Соединения, которые усиливают рецептор глутамата, и их применение в медицине

Соединения, которые усиливают рецептор глутамата, и их применение в медицине

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые усиливают рецептор глутамата. Изобретение также относится к применению производных при лечении болезней и состояний, опосредуемых потенцированием рецептора глутамата, к композициям, содержащим производные, и способам их получения.

Рецепторы глутамата, которые опосредуют большую часть нейротрансмиссии быстрого возбуждения в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих, активируются возбуждающей аминокислотой, а именно L-глутаматом (см. обзор Watkins JC, Krogsgaard-Larsen P., Honore T. (1990) Trends Pharmacol. Sci. 11: 25-33).

Рецепторы глутамата могут быть разделены на два различных семейства. Семейство G-белковых или связанных вторым мессенджером "метаботропических" рецепторов глутамата, которое может быть подразделено на три группы (группу I, mGlu1 и mGlu5; группу II, mGlu2 и mGlu3; группу III, mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8) на основе гомологии последовательности и механизмов внутриклеточной трансдукции (обзор см. в Conn PJ and Pinn JP (1997) Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37: 205-237). Семейство "ионотропических" рецепторов глутамата, которые непосредственно связываются с управляемыми лигандами катионными каналами, может быть подразделено, по меньшей мере, на три подтипа на основе деполяризующей активации селективными агонистами, N-метил-D-аспартатом (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислотой (AMPA) и каиновой кислотой (обзор см. в Dingledine R., Borges K., Bowie, Traynelis S. (1999) 51: 7-61).

Нативные рецепторы AMPA (AMPAR) существуют как гетеротетрамеры, состоящие из сочетаний четырех различных белковых субъединиц (GluR1-4) (обзор см. в Bettler B. and Muller C. (1995) 34: 123-139.). Разнообразие субъединиц рецептора увеличивается дополнительно, так как каждая субъединица может подвергаться альтернативному сплайсингу последовательности из 38 аминокислот во внеклеточном регионе как раз перед четвертым мембранным связующим доменом М4. Такая сборка имеет результатом так называемые "флип" и "флор" (сальто-мортале) рецепторные изоформы, которые отличаются по кинетическим и фармакологическим свойствам (Sommer B., Keinanen K., Verdoon TA, Wisden W., Burnashev N., Herb A., Kohler M., Takagi T., Sakmann B., Seeburg PH (1990) Science 249: 1580-1585).

К тому же, посттранскрипционное монтирование GluR2 мРНК превращает нейтральный глутамин в положительно заряженный аргинин с М2. У нормальных людей >99% GluR2 монтируется этим путем. AMPAR, содержащий такой вариант субъединицы GluR2, обнаруживает низкую проницаемость для кальция (Burnachev N., Monyer H., Seeburg PH, Sakmann B. (1992) Neuron 8: 189-198). Предполагается, однако, что число AMPAR с высокой проницаемостью для кальция увеличивается при некоторых связанных с болезнью состояниях (Weiss JH and Sensi SL (2000) Trends in Neurosci. 23: 365-371.

Деполяризация AMPAR устраняет зависимый от напряжения блок Mg2+ рецепторов NMDA, что, в свою очередь, ведет к активации рецептора NMDA, существенной стадии в индукции долговременного потенцирования (Bliss TVP, Collingridge GL (1993) Nature 361: 31-9). Долговременное потенцирование является физиологической мерой повышенной синаптической активности после повторного стимула или воздействия так, как это происходит во время познавания.

Непосредственная активация рецепторов глутамата агонистами в условиях, когда функция рецептора глутамата снижена, увеличивает риск экситотоксичности и дополнительного повреждения нейронов. Положительные аллостерические модуляторы AMPAR, одни, не активируют рецептор непосредственно. Однако, когда лиганд (L-глутамат или AMPA) присутствует, модуляторы AMPAR усиливают активность рецептора. Так, модуляторы рецептора AMPA только усиливают синаптическую функцию, когда глутамат высвобождается и способен к связыванию на постсинаптических рецепторных сайтах.

Соединения, которые действуют как положительные аллостерические модуляторы AMPAR, как было показано, увеличивают сродство лиганда к рецептору (Arai A., Guidotti A., Costa E., Lynch G. (1996) Neuroreport. 7: 2211-5); уменьшают десенсибилизацию рецептора и уменьшают дезактивацию рецептора (Arai AC, Kessler M., Rogers G., Lynch G. (2000) 58: 802-813) и облегчают индукцию LTP как in vitro (Arai A., Guidotti A., Costa E., Lynch G. (1996) 7: 2211-5.), так и in vivo (Staubli U., Perez Y., Xu F., Rogers G., Ingvar M., Stone-Elander S., Lynch G. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 11158-11162). Такие соединения также улучшают обучаемость и способность решения различных познавательных задач у грызунов (Zivkovic I., Thompson DM, Bertolino M., Uzunov D., DiBella M., Costa E., Guidotti A. (1995) JPET 272: 300-309, Lebrun C., Pilliere E., Lestage P. (2000) Eu. J. Pharmacol. 401: 205-212), человекообразных приматов (Thompson DM, Guidotti A., DiBella M., Costa E. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. 92: 7667-7671) и людей (Ingvar M., Ambros-Ingerson J., Davis M., Granger R., Kessler M., Rogers GA, Schehr RS, Lynch G. (1997) Exp. Neurol. 146: 553-559).

Предполагается, что соединения, которые модулируют функцию рецептора глутамата, могут быть полезны при лечении следующих состояний и болезней: психоз и психотические расстройства (включая шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофренформные заболевания, краткий реактивный психоз, начинающуюся в детстве шизофрению, расстройства "шизофренического спектра", такие как шизоидные или шизотипические аномалии характера, острый психоз, алкогольный психоз, вызванный лекарственным средством психоз, аутизм, делирий, мания (включая острое маниакальное состояние), маниакальный депрессивный психоз, галлюцинации, эндогенный психоз, органический психосиндром, параноидальные и бредовые расстройства, родильный психоз и психоз, связанный с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера); ухудшение познавательной способности (например, для лечения ухудшения познавательных функций, включая внимание, ориентацию, память (т.е. нарушения памяти, амнезия, расстройства с потерей памяти и возрастное ухудшение памяти) и разговорную функцию, и включая ухудшение познавательной способности как результат удара, болезни Альцгеймера, связанной со СПИД деменции или другие состояния слабоумия, а также другие острые или подострые состояния, которые могут вызывать снижение познавательной способности, такие как делирий или депрессия (состояния псевдодеменции), травма, старение, удар, нейродегенерация, вызванные лекарствами состояния, нейротоксичные агенты), легкое ухудшение познавательной способности, связанное с возрастом ухудшение познавательной способности, связанное с аутизмом ухудшение познавательной способности, синдром Дауна, недостаточная познавательная способность, относящаяся к психозу, нарушения познавательной способности после лечения электрошоком; тревожные состояния (включая генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, возбуждение, напряжение, социальная или эмоциональная отстраненность у психотических пациентов, тревожное расстройство и навязчивое состояние); нейродегенеративные болезни (такие как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь двигательных нейронов и другие нарушения моторики, такие как болезнь Паркинсона (включая освобождение от локомоторной недостаточности и/или неспособности к движению, включая медленно возрастающую неспособность к целенаправленному движению, тремор, брадикинезию, гиперкинезию (умеренную или тяжелую), акинезию, ригидность, нарушение равновесия и координации и нарушение позы), деменция при болезни Паркинсона, деменция при болезни Хантингтона, вызванный нейролептиками паркинсонизм и поздние дискинезии, нейродегенерация, сопровождающая удар, остановку сердечной деятельности, легочную буллу, травматическое повреждение головного мозга, повреждение спинного мозга или тому подобное, и демиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз); депрессия (этот термин включает биполярную (маниакальную) депрессию (включая тип I и тип II), униполярную депрессию, отдельные или повторяющиеся глубокие депрессивные эпизоды с психотическими признаками, кататоническими признаками, меланхолическими признаками, атипическими признаками (например, летаргия, обжорство/ожирение, повышенная сонливость) или без них или эпизоды, начинающиеся после родов, сезонное аффективное расстройство и дистимию, связанное с депрессией тревожное состояние, психотическую депрессию и депрессивные расстройства, являющиеся результатом основного медицинского состояния, включая, но без ограничения перечисленным, инфаркт миокарда, диабет, выкидыш или аборт); посттравматический стресс-синдром; недостаточность внимания; гиперактивность при недостаточности внимания, вызываемые лекарственными средствами (такими как фенциклидин, кетамин или другие диссоативные анастетики, амфетамин и другие психостимуляторы и кокаин) расстройства; Хорея Хантингтона; поздняя дискинезия; дистония; миоклонус; спастичность; тучность; удар; сексуальная дисфункция и нарушения сна. В дополнение предполагается, что соединения, которые модулируют функцию рецептора глутамата, могут быть применимыми при лечении и не имеющих дефекты субъектов для усовершенствования выполнения сенсорно-моторных и познавательных задач и кодирования запоминания.

Открыт класс новых соединений, которые усиливают рецептор глутамата.

Согласно первому аспекту, изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству:

где

- R¹ означает С_1-6алкил, галогенС_1-6алкил, С_2-6алкенил, амино, моноС_1-4алкиламино или диС_1-4алкиламино;

- R² и R³, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют водород, галоген, С_1-6алкил, галогенС_1-6алкил, С_1-4алкокси, галогенС_1-4алкокси, циано, амино, моноС_1-4алкиламино или диС_1-4алкиламино;

- каждый R⁴, которые могут быть одинаковыми или разными, означает С_1-6алкил, галоген, С_1-6алкил, галогенС_1-6алкил, С_1-4алкокси, галогенС_1-4алкокси, циано, нитро, амино, моноС_1-4алкиламино или диС_1-4алкиламино;

- p означает 0, 1 или 2;

- n означает 1 или 2;

- R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют водород, галоген, С_1-6алкил, галогенС_1-6алкил, С_1-4алкокси, галогенС_1-4алкокси, циано, амино, моноС_1-4алкиламино или диС_1-4алкиламино; и

- Het означает тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, пирролил, хинолил, тиазолил или фурил, каждый из которых может быть замещенным одной или несколькими группами, независимо выбранными из списка, содержащего С_1-6алкил, С_1-6алкокси, ацетил, галоген, галогенС_1-6алкил, циано, нитро, амино, моноС_1-4алкиламино и диС_1-4алкиламино.

Термин "С_1-4алкил" относится к алкильной группе, имеющей от одного до четырех атомов углерода, во всех изомерных формах, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин "С_1-6алкил" относится к алкильной группе, имеющей от одного до шести атомов углерода, во всех изомерных формах, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, неопентил, втор-пентил, н-пентил, изопентил, трет-пентил и гексил. Если не указано иначе, какая-либо алкильная группа может быть прямой или разветвленной и имеющей от 1 до 6 атомов углерода, например от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин "галогенС_1-6алкил" относится к С_1-6алкильной группе, в которой, по меньшей мере, один атом водорода замещен галогеном. Примеры таких групп включают фторэтил, трифторметил или трифторэтил и тому подобное.

Термин "С_2-6алкенил" относится к прямой или разветвленной углеводородной группе, содержащей одну или несколько углерод-углеродных двойных связей и имеющей от 2 до 6 атомов углерода. Если не указано иначе, С_2-6алкенильная группа может содержать не более 3 двойных связей, которые могут быть конъюгированными. Примеры таких групп включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, винил, аллил и бутадиенил.

Термин "моноС_1-4алкиламино" относится к аминогруппе, замещенной С_1-4алкильной группой, такой как метиламино, этиламино, пропиламино или бутиламино. Термин "диС_1-4алкиламино" относится к аминогруппе, замещенной двумя С_1-4алкильными группами, такой как диметиламино или метилэтиламино.

Термин "С_1-4алкокси" относится к -OC_1-4алкильной группе, в которой С_1-4алкил имеет указанные здесь значения. Используемый в описании термин "С_1-6алкокси" относится к -OC_1-6алкильной группе, в которой С_1-6алкил имеет указанные здесь значения. Примеры С_1-4алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси и бутокси. Примеры С_1-6алкоксигрупп включают дополнительно пентокси и гексокси и тому подобное.

Используемый в описании термин "галогенС_1-6алкокси" относится к С_1-6алкоксигруппе, определение которой дано в описании, в которой, по меньшей мере, один атом водорода заменен галогеном. Примеры таких групп включают дифторметокси или трифторметокси и тому подобное.

В одном варианте воплощения R¹ означает С_1-6алкил, такой как изопропил.

В одном варианте воплощения R² и R³, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют водород, галоген или С_1-6алкил, например водород, фтор или метил.

В одном варианте воплощения p означает 0.

В одном варианте воплощения каждый R⁴, которые могут быть одинаковыми или разными, означает С_1-6алкил или галоген, например метил или фтор.

В одном варианте воплощения R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют водород, галоген или С_1-6алкил. Например, R⁵ и R⁶ представляют независимо водород, фтор или метил.

В одном варианте воплощения n означает 1.

В одном варианте воплощения Het означает пиридил (например, 3-пиридил), пиримидинил (например, 5-пиримидинил, 2-пиримидинил), тиенил (например, 3-тиенил, 2-тиенил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил), имидазолил (например, 1H-4-имидазолил) или пиразолил (например, 1H-4-пиразолил), каждый из которых является необязательно замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила (такого как метил), ацетила, циано, галогена (такого как фтор или хлор), галогенС_1-6алкила (такого как CF₃) и С_1-6алкокси (такой как метокси).

В одном варианте воплощения данное изобретение относится к соединению формулы (Ia), его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству:

где Het и R¹ имеют значения, указанные для формулы (I).

Для исключения неопределенности, если не указано иначе, термин "замещенный" означает замещенный одной или несколькими определенными группами. В случае, когда группы могут быть выбраны из числа альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или разными. Для исключения неопределенности термин "независимо" означает, что когда выбрано более одного заместителя из числа возможных заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или разными.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают соли кислот, например, натрия, калия, кальция, магния и тетраалкиламмония и тому подобное, или моно- или двухосновные соли с подходящей кислотой, например с органическими карбоновыми кислотами, такими как муравьиная, уксусная, молочная, винная, яблочная, изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; с органическими сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты, и с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты и тому подобное. Некоторые соединения по изобретению могут быть подвергнуты кристаллизации или перекристаллизации из растворителей, таких как водные и органические растворители. В таких случаях могут образовываться сольваты. В объем данного изобретения включены стехиометрические сольваты, включая гидраты, а также соединения, содержащие переменные количества воды, которые могут быть получены в таких процессах, как лиофилизация.

Специалистам в этой области понятно, что некоторые защищенные производные соединений формулы I, которые могут быть получены перед конечной стадией удаления защиты, могут не обладать фармакологической активностью как таковые, но могут, в конкретных случаях, быть введены перорально или парентерально и после этого метаболизированы в организме с образованием соединений по изобретению, которые являются фармакологически активными. Такие производные могут быть поэтому описаны как "пролекарства". Далее, некоторые соединения по изобретению могут действовать как пролекарства других соединений по изобретению. Все защищенные производные и пролекарства соединений по изобретению включены в объем изобретения.

Примеры подходящих защитных групп для соединений по данному изобретению описаны в Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp.499-538 и в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp.306-316 и в "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (содержание документов включено в описание в качестве ссылки). Кроме того, специалистам в этой области должно быть понятно, что конкретные компоненты, известные специалистам в этой области как "прокомпоненты", например, которые описаны H.Bundgaard в "Design of Prodrugs" (содержание документа включено в описание в качестве ссылки), могут быть помещены на соответствующие функциональные группы, когда такие функциональные группы присутствуют в соединениях по изобретению. Подходящие пролекарства для соединений по изобретению включают сложные эфиры, сложные эфиры карбонатов, сложные полуэфиры, сложные эфиры фосфатов, сложные эфиры нитро, сложные эфиры сульфатов, сульфоксиды, амиды, карбаматы, азосоединения, фосфамиды, гликозиды, простые эфиры, ацетали и кетали.

В дальнейшем соединения, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства, определенные в каком-либо аспекте изобретения (за исключением промежуточных соединений в химических процессах), упоминаются как "соединения по изобретению".

Соединения по изобретению могут существовать в одной или нескольких таутомерных формах. Все таутомеры и их смеси включены в объем данного изобретения.

Благодаря наличию, по меньшей мере, одного хирального центра, соединения по изобретению могут существовать в форме оптических изомеров, например, диастереоизомеров, и смесей изомеров во всех возможных отношениях, например, рацемические смеси:

Изобретение включает все такие формы, в особенности чистые изомерные формы. Различные изомерные формы могут быть разделены или отделены одна от другой традиционными методами, или какой-нибудь данный изомер может быть получен традиционными методами синтеза или стереоспецифическими или асимметричными синтезами. Следует также учитывать, что вообще для большинства биологически активных молекул уровень их биологической активности может изменяться между отдельными стереоизомерами данной молекулы. Подразумевается, что объем изобретения включает все отдельные стереоизомеры (диастереоизомеры и энантиомеры) и все их смеси, включая, но без ограничения, рацемические смеси, которые демонстрируют соответствующую биологическую активность со ссылкой на процедуры, описанные в описании.

Для соединений по данному изобретению хиральное промежуточное соединение, (2S)-5-бром-2-аминоиндан

получают, используя (1R)-(-)-10-камфорсульфоновую кислоту в качестве агента для оптического расщепления, как раскрыто в Prashad et al., Adv. Synth. Catal. 2001, 343, №5, pp.461-472. Абсолютная конфигурация полученной таким образом соли (2S)-5-бром-2-аминоиндана (1R)-(-)-10-камфорсульфоновой кислоты подтверждена рентгеноструктурным анализом монокристалла. Это соединение используют для получения N-[(2S)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамида (промежуточное соединение 6).

В дополнительном варианте воплощения данного изобретения представлены соединения формулы (Ib) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, которые соответствуют стереохимическому изомеру соединений формулы (I), обогащенному конфигурацией S:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n, p и Het имеют значения, указанные для формулы (I).

В другом варианте воплощения данное изобретение относится к соединению формулы (Ic) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству, которые соответствуют стереохимическому изомеру соединений формулы (Ia), обогащенному конфигурацией S:

где Het и R¹ имеют значения, указанные для формулы (I).

Подразумевается в контексте соединений по данному изобретению, что стереохимические изомеры, обогащенные в конфигурации S, соответствуют в одном варианте воплощения, по меньшей мере, 90% энантиомерному избытку. В другом варианте воплощения изомеры соответствуют, по меньшей мере, 95% энантиомерному избытку. В другом варианте воплощения изомеры соответствуют, по меньшей мере, 99% энантиомерному избытку.

Так как соединения по изобретению предназначаются для применения в фармацевтических композициях, легко понять, что каждое из них предпочтительно предоставляется в по существу чистой форме, например, по меньшей мере, 60% чистоты, более подходяще, по меньшей мере, 75% чистоты и предпочтительно, по меньшей мере, 85%, особенно, по меньшей мере, 98% чистоты (% даны по массе). Загрязненные препараты соединений могут быть использованы для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях; такие менее чистые препараты соединений должны содержать, по меньшей мере, 1%, более подходяще, по меньшей мере, 5% и предпочтительно от 10 до 59% соединения по изобретению.

Следует принимать во внимание, что данное изобретение подразумевает включение соединений, имеющих любое сочетание характерных особенностей, упомянутых выше.

Примеры соединений формулы (I) включают

N-[5-(2-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(6-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(5-пиримидинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(3-тиенил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(2-тиенил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(4-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(2,6-диметил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(6-циано-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(5-ацетил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(5-циано-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(5-фтор-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(4-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(6-фтор-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(2-метил-4-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(6-метил-3-пиридазинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(2-пиримидинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(3-фтор-4-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(6-фтор-2-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(1H-имидазол-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(6-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(3-метил-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(5-метил-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(6-хлор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-{5-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил}-2-пропансульфонамид

N-[5-(5-хлор-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(2-хлор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-{(2S)-5-[6-(трифторметил)-3-пиридинил]-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил}-2-пропансульфонамид

N-[(2S)-5-(5-хлор-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-{(2S)-5-[6-(трифторметил)-2-пиридинил]-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[(2S)-5-(5-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[(2S)-5-(5-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[(2S)-5-(2-фтор-6-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[(2S)-5-(2,6-дифтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.

Соединения по изобретению могут быть получены известным образом различными путями. В следующих схемах реакции и в дальнейшем, если не установлено иначе, R¹-R⁴, n, p и Het имеют значения, указанные для формулы (I). Эти процессы образуют дополнительные аспекты изобретения.

Во всем описании общие формулы обозначены римскими цифрами (I), (II), (III), (IV) и т.д. Подразделения указанных общих формул определены как (Ia), (Ib), (Ic) и т.д. … (IVa), (IVb), (IVc) и т.д.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (II), где X представляет уходящую группу, такую как йод, с производными бороновой кислоты или сложного эфира бороната формулы (III), где R означает водород, алкил или две группы R образуют кольцо, согласно схеме реакции 1. Типичные условия взаимодействия содержат взаимодействие соединения (II) с (III) в присутствии основания (такого как водный карбонат цезия), катализатора палладия (II) и трифенилфосфина при повышенной температуре (такой как 80°С). Производные бороновой кислоты или сложного эфира бороната формулы (III) могут быть легко получены из соответствующего галогенида (обычно иодида или бромида). Типичные условия реакции содержат взаимодействие галогенида с подходящим боронатом в присутствии основания (такого как ацетат калия) и катализатора палладия (II), такого как хлорид (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II), при повышенной температуре (такой как 80°С).

Схема 1

В качестве варианта соединения формулы (I) могут быть получены при взаимодействии производных бороновой кислоты или сложного эфира бороната формулы (IV), где R означает водород, алкил или две группы R образуют кольцо, с соединениями формулы (V) (где X представляет уходящую группу, обычно йод или бром), согласно схеме реакции 2. Типичные условия взаимодействия являются такими же, как описанные для схемы реакции 1.

Схема 2

Соединения формулы (IIa), т.е. соединения формулы (II), где X означает йод, могут быть получены из соединения формулы (VI) согласно схеме реакции 3. Типичные условия реакции требуют обработки соединения (VI) сильной кислотой, такой как серная кислота и ледяная уксусная кислота, с последующей обработкой периодной кислотой и иодом.

Схема 3

Соединения формулы (VI) могут быть получены из соединения формулы (VII) согласно схеме реакции 4. Типичные условия реакции предусматривают добавление сульфонилхлорида (VIII) к охлаждаемой льдом смеси соединения (VII) и основания (такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) в подходящем растворителе (таком как дихлорметан) и затем постепенное нагревание смеси до комнатной температуры.

Схема 4

Соединения формулы (VII) могут быть получены из соединения формулы (IX) (см. схему реакции 5) стандартными процедурами (см. Sukanta Bhattacharyya et al., Synlett 1999, 1781).

Схема 5

Соединения формулы (VII), где R², R³, R⁵ и R⁶ представляют водород и p означает 0, коммерчески доступны; например, 2-гидрохлорид аминоиндана может быть получен от Sigma-Aldrich Company Ltd.

Соединения формулы (IX), где, по меньшей мере, один из R², R³, R⁵ или R⁶ является иным, чем водород, могут быть получены согласно схеме реакции 6 из соединений формулы (X) известными в технике процедурами синтеза с последующей подходящей очисткой, обычно хроматографией. Например, когда R², R³, R⁵ или R⁶ означает алкил, типичные условия реакции содержат перемешивание охлаждаемого льдом раствора соединения (X) в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран) с последующей обработкой основанием, таким как гидрид натрия, и алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид. В качестве варианта, когда R², R³, R⁵ или R⁶ означает фтор, типичные условия реакции содержат взаимодействие соединения (X) со стандартным фторирующим агентом, таким как Accuflour™ в растворителе, таком как ацетонитрил (см. Tetrahedron Letters 1996, 3591). Когда R², R³, R⁵ или R⁶ означает бром, типичные условия реакции содержат перемешивание охлаждаемого льдом раствора соединения (X) в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран) с последующей последовательной обработкой основанием, таким как гидрид натрия, и бромирующим агентом, таким как N-бромсукцинимид. Специалисту-химику понятно, что такие промежуточные бромсоединения могут быть далее превращены в соответствующие гидрокси/алкокси соединения обработкой гидроксидом натрия/алкоксидом натрия, соответственно, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Схема 6

Альтернативные приготовления соединений формулы (X) описаны в Organic Letters 2002, Vol.4, 2465.

Дополнительные подробности приготовления соединений формулы (I) находятся в разделе примеров в описании далее.

Таким образом, в другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения, которое определено в п.1, содержащему:

(a) взаимодействие соединения формулы (II):

где R¹-R⁶, n и p имеют значения, указанные для формулы (I) и X представляет уходящую группу; с производным бороновой кислоты или сложного эфира бороната соединения формулы (III):

Het-B(OR)₂

(III)

где Het имеет значения, указанные для формулы (I), и R представляет водород, алкил (такой как С_1-6алкил) или две группы R образуют кольцо (такое как 5- или 6-членное кольцо);

или

(b) взаимодействие соединения бороновой кислоты или сложного эфира бороната формулы (IV)

где R¹-R⁶, n и p имеют значения, указанные для формулы (I), и R представляет водород, алкил (такой как С_1-6алкил) или две группы R образуют кольцо (такое как 5- или 6-членное кольцо), с соединением формулы (V):

Het-X

(V)

где Het имеет значения, указанные для формулы (I), и X представляет уходящую группу;

и необязательно после процесса (a) или процесса (b):

- удаление какой-либо защитной группы(групп); и/или

- образование соли; и/или

- превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).

В процессе (a) X в формуле (II) может представлять, например, галоген, такой как бром или йод. R может представлять водород, алкил (такой как С_1-6алкил) или две группы R могут образовывать кольцо (такое как 5- или 6-членное кольцо). Например, соединение формулы (III) может быть Het-B(OH)₂.

В процессе (b), например, группой -B(OR)₂ в формуле (IV) может быть 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил. X в формуле (V) может быть галогеном, таким как Br или I.

Соединения по изобретению могут быть получены раздельно или в виде библиотек соединений, содержащих, по меньшей мере, 2, например, от 5 до 1000 соединений, и более предпочтительно от 10 до 100 соединений. Библиотеки соединений по изобретению могут быть получены путем комбинирования разделения и смешивания или множественным параллельным синтезом с использованием или жидкофазного или твердофазного метода, известных специалистам в этой области. Так, согласно другому аспекту предложена библиотека соединений, содержащая, по меньшей мере, 2 соединения по изобретению.

Соединения по изобретению могут быть введены в традиционных дозированных формах, приготовленных объединением соединения по изобретению со стандартными фармацевтическими носителями или разбавителями согласно традиционным процедурам, хорошо известным в области техники. Эти процедуры могут предусматривать смешивание, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов, как свойственно для желательного препарата.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены для введения любым путем и включают композиции в форме, приспособленной для перорального, местного или парентерального введения млекопитающим, включая людей.

Композиции могут быть приготовлены для введения любым путем. Композиции могут быть в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, кремов или жидких препаратов, таких как растворы или суспензии для перорального или стерильного парентерального введения.

Композиции по данному изобретению для местного введения могут быть представлены, например, как мази, кремы или лосьоны, глазные мази и глазные или ушные капли, пропитанные повязки и аэрозоли и могут содержать подходящие традиционные добавки, такие как консерванты, растворители для улучшения проницаемости лекарства и средства для смягчения в мазях и кремах.

Композиции могут также содержать совместимые традиционные носители, такие как основы кремов и мазей и этанол или олеиловый спирт для лосьонов. Такие носители могут быть представлены в количестве от около 1% до не более 98% состава композиции. Более обычно они будут составлять не более 80% состава.

Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и могут содержать традиционные наполнители, такие как связующие агенты, например, сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазки для таблетирования, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; дезинтегрирующие агенты, например картофельный крахмал, или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты согласно методам, хорошо известным в обычной фармацевтической практике. Жидкие препараты для перорального введения могут быть, например, в виде водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, метилцеллюлозу, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбитана или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, если желательно, традиционные ароматизирующие или окрашивающие агенты.

Суппозитории будут содержать обычные основы суппозитория, например какао-масло или другой глицерид.

Для парентерального введения готовят жидкие стандартные лекарственные формы, используя соединение и стерильный носитель, предпочтительно воду. Соединение в зависимости от носителя и используемой концентрации может быть или суспендировано, или растворено в носителе. При приготовлении растворов соединение может быть растворено в воде для инъекций и стерилизовано фильтрованием перед помещением в подходящую склянку или ампулу и герметизировано.

Предпочтительно, агенты, такие как средства для местной анестезии, консерванты и буферные агенты могут быть растворены в носителе. Для улучшения стабильности композиция может быть заморожена после помещения ее в пузырек и вода может быть удалена в вакууме. Сухой лиофилизованный порошок затем герметизируют в пузырьке, и он может быть снабжен соответствующим пузырьком с водой для инъекций для восстановления жидкости перед применением. Суспензии для парентерального введения готовят по существу таким же образом за исключением того, что соединени