Ингибирующие вич производные 2-(4-цианофениламино)пиримидина

Ингибирующие вич производные 2-(4-цианофениламино)пиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным пиримидина, обладающим ингибирующими репликацию ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) свойствами, их получению и фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Данное изобретение также относится к применению указанных производных пиримидина для предотвращения или лечения инфекции ВИЧ.

Резистентность вируса ВИЧ к доступным в настоящее время лекарственным средствам против ВИЧ продолжает оставаться основной причиной неблагоприятного исхода терапии. Это привело к введению комбинированной терапии из двух или более анти-ВИЧ-агентов, как правило, имеющих различный профиль активности. Значительный прогресс достигнут путем проведения «HAART» (высокоактивная антиретровирусная терапия), которая приводит к существенному снижению заболеваемости и смертности в случае подвергаемых с ее помощью лечению ВИЧ-пациентов. HAART-терапия включает различные комбинации ВИЧ-ингибиторов, выбираемых из различных классов, таких как ингибиторы нуклеозидной обратной транскриптазы (NRTI), ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы (NNRTI) и ингибиторы протеазы (PI). HAART-терапию успешно применяют несмотря на остающиеся проблемы. В частности, половина пациентов, подвергаемых комбинированной анти-ВИЧ-терапии, совершенно не поддается лечению, главным образом, вследствие резистентности вируса к одному или более используемым лекарственным средствам. Кроме того, показано, что резистентный вирус переносится на вновь инфицируемых индивидуумов, что приводит к вариантам строго ограниченной терапии для этих, не поддающихся воздействию лекарственных средств, пациентов. Поэтому согласно современным директивам в отношении антиретровирусной терапии рекомендуется схема тройной комбинированной терапии для первоначального лечения. Наконец, ни одна из указанных мультилекарственных терапий не уничтожает ВИЧ, а длительное лечение обычно приводит к резистентности ко многим лекарственным средствам.

Следовательно, существует непрерывная потребность в новых комбинациях активных ингредиентов, которые эффективны против ВИЧ. Новые типы эффективных против ВИЧ активных ингредиентов, различающихся по химической структуре и профилю активности, необходимы для получения таких новых лекарственных комбинаций. Обнаружение таких активных ингредиентов, следовательно, является весьма желательной для достижения целью.

Настоящее изобретение относится к специфическим новым бисарилзамещенным аминопиримидинам. Класс бисарилзамещенных пиримидинов в качестве ВИЧ-ингибиторов описан в международной заявке WO-00/27825. Бисарилзамещенные аминопиримидины согласно данному изобретению, однако, отличаются по структуре от подобных аминопиримидинов, известных в данной области, и не только благоприятно воздействуют с точки зрения их способности ингибировать репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), но также их улучшенной способности ингибировать репликацию мутантных штаммов, в частности штаммов, которые стали резистентными к одному или более известным NNRTI-лекарственным средствам (лекарственные средства, ингибирующие ненуклеозидную обратную транскриптазу) и которые относят к резистентным к лекарственному средству или мультилекарственным средствам штаммам ВИЧ.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где

Х означает NH, S, SO или SO₂.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как указано в данном описании, для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции.

В данном описании и формуле изобретения сульфоксид и сульфон могут быть представлены посредством SO и SO₂ соответственно, или S=O и O=S=O соответственно, или S→О или О←S→О соответственно.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в случае получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, входят в объем настоящего изобретения.

Подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как указано выше, включают терапевтически активные, нетоксичные, аддитивные солевые формы кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние соответствующим образом могут быть получены обработкой основной формы такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогенводородные кислоты, как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и тому подобное; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и тому подобное; или органические кислоты, как, например, уксусная кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, 2-гидроксипропановая кислота, 2-оксопропановая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-метилбензолсульфоновая кислота, циклогексансульфаминовая кислота, 2-гидроксибензойная кислота, 4-амино-2-гидроксибензойная кислота и подобные кислоты. И, наоборот, солевая форма может быть превращена в форму свободного основания обработкой щелочью.

Особый интерес представляют формы оснований соединений формулы (I). Как используется в данном описании, термин «форма оснований» относится к соединению формулы (I), встречающемуся в форме свободного основания. Термин «аддитивная соль» также включает гидраты и аддитивные формы растворителя, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Подразумевается, что термин «соединения формулы (I)» или любые подобные термины, такие как «соединения согласно данному изобретению» и т.п., также включает любые четвертичные амины соединений формулы (I). Термин «четвертичный амин» относится к четвертичным аммониевым солям, которые способны образовывать соединения формулы (I) путем взаимодействия между основным азотом соединения формулы (I) и подходящим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилиодид или бензилиодид. Можно также использовать другие реагенты с легко удаляемыми группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают анионы хлора, брома, йода, трифторацетата и ацетата. Выбранный противоион можно вводить, используя ионообменные смолы.

Подразумевается, что термин «соединения формулы (I)» или любые подобные термины, такие как «соединения согласно данному изобретению» и т.п., также включает любые N-оксидные формы соединений формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (I), где один или несколько третичных атомов азота окислены до N-оксидной формы.

Термин «стереохимически изомерные формы» или «стереоизомерные формы», как используется в данном описании выше, включает все возможные стереоизомерные формы, в которых могут встречаться соединения формулы (I), и подразумевается, что они входят в объем данного изобретения. Стереоизомеры могут существовать в случае, где Х означает SO.

Предпочтительными подгруппами соединений являются группы соединений формулы (I), как указано выше, или любая подгруппа соединений формулы (I), указанная в данном описании, где Х означает NH или S; или где Х означает NH; или где Х означает S.

Соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного продукта формулы (II) или формулы (IV) с промежуточным продуктом формулы (III) или формулы (V), как показано на следующей реакционной схеме, где W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор, бром и т.п.

Реакцию производного пиримидина (II), соответственно (IV), с цианоанилином (III), соответственно цианофенильным производным (V), предпочтительно проводят в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, например этанол, 2-пропанол; полярный апротонный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон и ацетонитрил; простой эфир, такой как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, монометиловый эфир пропиленгликоля. Указанные реакции можно проводить в кислых условиях, которые могут быть достигнуты добавлением количества подходящей кислоты, например камфорсульфокислоты, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например этанол, 1- или 2-пропанол, или использованием кислотных растворителей, как, например, хлористоводородная кислота, растворенная в алканоле, таком как этанол, 1- или 2-пропанол.

Соединения формулы (I-a), которые являются соединениями формулы (I), где Х означает NR⁴ или S, также можно получать путем взаимодействия цианофенильного производного (VI) с производным пиримидина (VII) или путем взаимодействия цианофенильного производного (VIII) с производным пиримидина (IX), как показано на следующих реакционных схемах.

На указанных реакционных схемах Х¹ означает NR⁴ или S, и W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и бром. Указанные взаимодействия предпочтительно осуществляют в подходящем растворителе, в частности в любом из растворителей, указанных выше в связи с взаимодействием соединения (II) с соединением (III).

Еще другим путем получения соединений формулы (I) является бромирование исходного соединения (Х) с помощью свободного брома или соединения, являющегося донором брома, такого как N-бромсукцинимид. Данную реакцию бромирования предпочтительно проводят в подходящем инертном в реакционных условиях растворителе, таком как простой эфир, в частности в ТГФ. N-бромсукцинимид можно использовать в присутствии уксусной кислоты.

Соединения формулы (I) далее можно получать путем превращения соединений формулы (I) друг в друга, в соответствии с известными в данной области реакциями превращения функциональных групп. Соединения формулы (I), где Х означает S, можно превращать в соответствующие соединения формулы (I), где Х означает SO или SO₂, реакцией окисления, в частности путем использования подходящего пероксида. Подходящие пероксиды включают пероксид водорода или его производные и надкислоты. Путем выбора окислителя и контролирования условий реакции данная реакция может приводить к образованию сульфоксида или сульфона. При необходимости их можно отделять друг от друга путем кристаллизации или колоночной хроматографией. Подходящими пероксидами для получения сульфоксидов являются надбензойные кислоты, такие как м-хлорнадбензойная кислота (МСРВА).

Сульфоксидные или сульфоновые группы могут быть введены на ранней стадии синтеза, т.е. в один из промежуточных продуктов, используемых для получения конечных продуктов формулы (I). В частности, промежуточные продукты формулы (II), формулы (IV) или формулы (X), где Х означает S, можно превращать в соответствующие промежуточные продукты формулы (II), формулы (IV) или формулы (X), где Х означает SO, контролируемой реакцией окисления исходных промежуточных продуктов с помощью надкислоты, такой как м-хлорнадбензойная кислота. Полученные таким образом промежуточные продукты (II), (IV) или (X), где Х означает SO, затем превращают в соответствующие конечные продукты (I), где Х означает SO. Путем использования жестких условий окисления, например используя избыточное количество подходящего пероксида, такого как пероксиды, описанные ниже для получения N-оксидов, получают промежуточные продукты, где Х означает SO₂, которые можно превращать в соответствующие конечные продукты (I), где Х означает SO₂.

Соединения формулы (I) можно превращать в соответствующие N-оксидные формы, следуя известным в данной области способам превращения третичного атома азота в его N-оксидную форму. Вышеуказанную реакцию N-окисления обычно можно осуществлять взаимодействием исходного соединения формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочноземельных металлов, как, например, пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать надкислоты, такие как, например, бензолпероксокарбоновая кислота или галогензамещенная бензолпероксокарбоновая кислота, например 3-хлорбензолпероксокарбоновая кислота; пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота; алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т.п.; углеводороды, например толуол; кетоны, например 2-бутанон; галогенированные углеводороды, например дихлорметан; и смеси таких растворителей.

Соединения формулы (I), где Х означает SO, и некоторые из предшествующих им промежуточных продуктов могут содержать асимметрический атом. Стереохимически чистые изомерные формы вышеуказанных соединений и вышеуказанных промежуточных продуктов можно получать, используя известные в данной области способы. Энантиомеры можно получать из рацемических смесей путем превращения сначала вышеуказанных рацемических смесей с помощью подходящих расщепляющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем путем физического разделения вышеуказанных смесей диастереомерных солей или соединений, например с помощью селективной кристаллизации или хроматографических методов, например жидкостной хроматографией и подобными методами; и, наконец, путем превращения вышеуказанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Стереохимически чистые изомерные формы также можно получать из стереохимически чистых изомерных форм соответствующих промежуточных продуктов и исходных веществ, при условии, что осуществляемые реакции протекают стереоспецифически.

Некоторые из промежуточных продуктов и исходных веществ, используемых для получения соединений формулы (I), являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступны или их можно получать в соответствии с известными в данной области способами. Синтез некоторых из промежуточных продуктов описан ниже более подробно, причем на реакционных схемах, как указано для соединений формулы (I) или их любой подгруппы, Х¹ означает NR⁴ или S, и W представляет собой подходящую удаляемую группу, в частности хлор или бром. Группа брома в указанных промежуточных продуктах может быть заменена предшественником брома, таким как гидрокси или защищенная гидроксигруппа (например, бензилоксигруппа), которая может быть конвертирована в группу бром с помощью галогенирующего агента, такого как POBr₃. Это может помочь избежать нежелательных побочных реакций.

Промежуточные продукты формулы (II-a), которые являются промежуточными продуктами формулы (I), где Х означает Х¹, можно получать, как показано на следующей реакционной схеме. Другие промежуточные продукты формулы (II) могут быть получены из промежуточных продуктов формулы (II-a), где Х¹ означает S, реакцией окисления до соответствующих сульфоксидов или сульфонов.

Подобным образом, промежуточные продукты (IV-a), которые являются промежуточными продуктами формулы (IV), где Х означает Х¹, можно получать, исходя из пиримидина (XIV), как показано на следующей схеме:

В вышеуказанной реакции аминогруппа может быть защищена или нет подходящей защитной группой. Последняя включает бензил, бензилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и т.п.

Промежуточные продукты (IX) можно получать реакцией конденсации производного пиримидина (XV) с 4-аминобензонитрилом, как показано на следующей схеме. Если желательно избежать побочных реакций, группа -Х¹Н и/или аминогруппа могут быть защищены, и группа брома может быть заменена предшественником брома, как указано выше, причем получаемые промежуточные продукты (IX') включают промежуточные продукты (IX) или предшественники промежуточных продуктов (IX).

Промежуточные продукты формулы (Х) можно получать, как показано на следующей реакционной схеме.

Сначала 4-аминобензонитрил подвергают взаимодействию с цианамидом, получая 4-цианофенилгуанидин (XVI). Данную реакцию можно проводить в воде в присутствии сильной кислоты, как, например, хлористоводородная кислота, при повышенной температуре, например при температуре от примерно 50°С до 70°С, например при температуре примерно 60°С. Последний подвергают взаимодействию с ди-С_1-6алкиловым эфиром малоновой кислоты формулы (XVII), причем каждый R независимо означает С_1-6алкил, предпочтительно каждый R означает метил. Данную реакцию можно проводить в подходящем растворителе, например спирте, таком как метанол, в присутствии сильного основания, такого как алкоксид щелочного металла, например метоксид натрия, при повышенной температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником.

Полученный таким образом 4,6-дигидроксипиримидин (XVIII) превращают в производное пиримидина (XIX), где каждый W означает удаляемую группу и, в частности, означает галоген, предпочтительно хлор или бром. Это превращение можно проводить с использованием подходящего галогенирующего агента, такого как POCl₃ или POBr₃. Данную реакцию можно осуществлять в подходящем растворителе, в частности в полярном апротонном растворителе, например в ДМФА, DMA, НМРТ, N-метилпирролидоне, ДМСО и т.п., предпочтительно в ацетонитриле. Данную реакцию можно проводить при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником. Другие удаляемые группы можно вводить, следуя известным в данной области реакциям превращения спиртовой группы в удаляемую группу.

Производное пиримидина (XIX) подвергают взаимодействию с 4-замещенным бензонитрилом (ХХ), где Х¹ имеет значение, как описано выше, получая желаемые промежуточные продукты (XXI). Взаимодействие соединения (XIX) с соединением (ХХ) можно проводить в подходящем растворителе, таком как простой эфир, например ТГФ, галогенированный углеводород, например CH₂Cl₂, CHCl₃, и, в частности, полярный апротонный растворитель, как, например, ДМФА, DMA, НМРТ, ацетонитрил, ДМСО и т.п., и предпочтительно в N-метилпирролидоне. Для улавливания кислоты, выделяющейся во время протекания реакции, может быть добавлено основание, например карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия. Взаимодействие соединения (XIX) с соединением (ХХ) можно проводить при слегка повышенной температуре, например при температуре от примерно 30°С до 50°С, например при температуре примерно 40°С.

Промежуточные продукты формулы (Х) или их аддитивные соли кислот можно получать путем взаимодействия промежуточного продукта (XXI), как указано выше, с вводящим аминогруппу агентом. Данную реакцию предпочтительно проводят в подходящем растворителе, таком как спирт, например метанол или этанол; простой эфир, например ТГФ или простой эфир этиленгликоля или пропиленгликоля, такой как монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля (PGMME); полярный апротонный растворитель, например ДМФА, DMA, НМРТ, ацетонитрил, ДМСО и т.п., и, в частности, в N-метилпирролидоне. Подходящие агенты, вводящие аминогруппу, включают аммиак в жидкой или газообразной форме; аммиак, растворенный в воде или растворенный в органическом растворителе, таком как спирт, например метанол или этанол, или в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, DMA, НМРТ, ацетонитрил, ДМСО и т.п. Альтернативно, вводящим аминогруппу агентом может быть бензиламин, взаимодействием с которым получают бензиламиногруппу. Последнюю можно превращать в аминогруппу с помощью подходящей реакции дебензилирования, например реакцией каталитического гидрирования бензиламиносоединения, например с помощью водорода в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как Pd.

Предпочтительным вводящим аминогруппу агентом является аммиак. Его добавляют к смеси исходного вещества и растворителя предпочтительно при повышенной температуре, например при температуре от 100°С до температуры кипения реакционной смеси, в частности при температуре 120-160°С, например при температуре от примерно 140°С до 150°С, и при высоком давлении, например при повышенном давлении, таком как давление от примерно 2 бар до 10 бар, в частности от примерно 3 бар до 8 бар, например при давлении примерно 4-5 бар. Реакционную смесь можно выдерживать при данной температуре в течение нескольких часов, например в течение примерно 5-24 часов или примерно 8-10 часов. В некоторых случаях, где реакционная способность W-группы является низкой, реакционную смесь выдерживают при данной температуре в течение одного или нескольких дней, например 1-10 дней, в частности 2-8 дней.

Реакцию можно завершать, выливая реакционную смесь в горячую воду, например с температурой примерно 100°С. Желаемому продукту дают возможность кристаллизоваться, например, добавляя дополнительное количество воды и оставляя смесь охлаждаться. Если это приемлемо, в смесь можно вносить затравку в виде незначительного количества конечного продукта, который может быть получен при предыдущем проведении реакции, для облегчения процесса кристаллизации.

Промежуточные продукты формулы (Х), где Х означает SO или SO₂, можно получать из соответствующих промежуточных продуктов (Х), где Х означает S, с помощью подходящей реакции окисления, как описано выше.

Промежуточные продукты формулы (ХХ-а), которые являются промежуточными продуктами формулы (ХХ), где -Х¹Н означает -SH, можно получать из соответствующих 4-гидроксибензонитрилов (XXV), как показано на следующей реакционной схеме.

Промежуточные продукты (XXIV) сначала подвергают взаимодействию с диметилтиокарбамоилхлоридом, получая промежуточные продукты (XXIII), которые превращают в промежуточные продукты (XXII) путем термической конверсии, нагревая промежуточные продукты (XXIII). Промежуточные продукты (XXII) подвергают взаимодействию с основанием, в частности с NaOH или КОН, получая меркаптопроизводные (ХХ-а).

Соединения формулы (I) проявляют антиретровирусные свойства (ингибирующие обратную транскриптазу свойства), в частности, против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у людей. Вирус ВИЧ предпочтительно инфицирует человеческие Т-4-клетки и разрушает их или изменяет их нормальную функцию, в особенности координацию иммунной системы. В результате инфицированный пациент имеет всегда уменьшающееся число Т-4-клеток, которые, кроме того, ведут себя анормально. Следовательно, иммунологическая защитная система не способна бороться с инфекциями и новообразованиями, и ВИЧ-инфицированный субъект обычно умирает от вызываемых условно-патогенными микроорганизмами инфекций, таких как пневмония, или от раковых заболеваний. Другие состояния, связанные с ВИЧ-инфекцией, включают тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы, характеризующуюся прогрессирующей демиелинизацией, которая приводит в результате к деменции и симптомам, таким как прогрессирующая дизартрия, атаксия и дезориентация. ВИЧ-инфекция, далее, также ассоциируется с периферической невропатией, прогрессирующей генерализированной лимфаденопатией (PGL) и связанным со СПИДом комплексом (ARC).

Соединения согласно настоящему изобретению также проявляют активность против резистентных к (мульти)лекарственным средствам штаммов ВИЧ, в частности против резистентных к (мульти)лекарственным средствам штаммов ВИЧ-1; в особенности соединения согласно настоящему изобретению проявляют активность против штаммов ВИЧ, главным образом, штаммов ВИЧ-1, которые обладают приобретенной резистентностью к одному или более известным в данной области ингибиторам ненуклеозидной обратной транскриптазы. Известные в данной области ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы представляют собой ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы, отличные от соединений согласно настоящему изобретению, и известны специалисту в данной области, в частности, как коммерчески доступные ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы. Соединения согласно настоящему изобретению также обладают незначительной или отсутствием аффинности связывания в отношении человеческого α-1-кислого гликопротеина; человеческий α-1-кислый гликопротеин не подвергается или только слабо подвергается воздействию анти-ВИЧ-активности соединений согласно настоящему изобретению.

Вследствие их антиретровирусных свойств, особенно их анти-ВИЧ-свойств, главным образом, их анти-ВИЧ-1-активности, соединения формулы (I) полезны для лечения индивидуумов, инфицированных ВИЧ, и для предотвращения ВИЧ-инфекции. Вообще, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезны для лечения теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредуется или зависит от фермента обратной транскриптазы. Состояния, которые можно предотвращать или лечить с помощью соединений согласно настоящему изобретению, главным образом, состояния, ассоциированные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД, связанный со СПИДом комплекс (ARC), прогрессирующую генерализованную лимфаденопатию (PGL), а также хронические заболевания центральной нервной системы, вызываемые ретровирусами, такие как, например, опосредуемая ВИЧ деменция и рассеянный склероз.

Соединения согласно настоящему изобретению или любую подгруппу указанных соединений, следовательно, можно применять в качестве лекарственного средства против вышеуказанных состояний. Вышеуказанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает введение ВИЧ-инфицированным субъектам эффективного количества соединения для борьбы с состояниями, связанными с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, главным образом, с ВИЧ-1. В частности, соединения формулы (I) можно использовать для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения ВИЧ-инфекций.

Принимая во внимание полезность соединений формулы (I), предусматривается способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от вирусных инфекций, или способ предотвращения у теплокровных животных, включая людей, страдания от вирусных инфекций, главным образом, от ВИЧ-инфекций. Вышеуказанный способ включает введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его N-оксидной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или возможной стереоизомерной формы, теплокровным животным, включая людей.

Настоящее изобретение также относится к композициям для лечения вирусных инфекций, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Соединения согласно настоящему изобретению или любая подгруппа указанных соединений могут быть использованы для получения различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций можно назвать все композиции, обычно применяемые для систематически вводимых лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций согласно данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента, комбинируют путем тщательного смешения с фармацевтически приемлемым носителем, который может быть представлен большим разнообразием форм, в зависимости от готового препарата, желаемого для введения. Указанные фармацевтические композиции желательны в подходящей единичной дозированной форме, в частности, для перорального введения, ректального введения, чрескожного введения или введения путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде пероральной дозированной формы можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких готовых дозированных форм, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазки, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные пероральные единичные дозированные формы, в случае которых обычно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, несмотря на то что могут быть включены другие ингредиенты, например, чтобы способствовать растворимости. Могут быть получены инъецируемые растворы, в случае которых носитель включает насыщенный солевой раствор, раствор глюкозы или смесь насыщенного солевого раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены инъецируемые суспензии, в случае которых могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также включены твердые готовые препараты, которые предназначены для превращения, незадолго до применения, в жидкие формы готовых препаратов. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает улучшающий пенетрацию агент и/или подходящий смачиватель, необязательно комбинированный с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, причем добавки не должны оказывать значительного пагубного воздействия на кожу. Вышеуказанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезны для получения желаемых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, в виде протирания, в виде мази. Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить путем ингаляции или инсуффляции способами и в виде готовых препаратов, применяемых в данной области для введения указанным путем. Таким образом, обычно соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной или назальной ингаляции или инсуффляции, пригодна для введения соединений согласно настоящему изобретению.

Чтобы способствовать растворимости соединений формулы (I), в композиции можно включать подходящие ингредиенты, например циклодекстрины. Соответствующими циклодекстринами являются α-, β-, γ-циклодекстрины или их простые эфиры и смешанные простые эфиры, где одна или более гидроксигрупп в звеньях ангидроглюкозы циклодекстрина замещены С_1-6алкилом, в частности метилом, этилом или изопропилом, как, например, произвольно метилированный β-CD; гидрокси-С_1-6алкилом, особенно гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбокси-С_1-6алкилом, в частности карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С_1-6алкилкарбонилом, в частности ацетилом. В особенности заслуживающими внимания в качестве комплексообразователей и/или солюбилизаторов являются β-CD, произвольно метилированный β-CD, 2,6-диметил-β-CD, 2-гидроксиэтил-β-CD, 2-гидроксипропил-β-CD и (2-карбоксиметокси)пропил-β-CD, и, в частности, 2-гидроксипропил-β-CD (2-НР-β-CD).

Термин «смешанный простой эфир» означает производные циклодекстрина, где, по меньшей мере, две гидроксигруппы циклодекстрина превращены в простые эфиры с различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.

Среднее молярное замещение (MS) используют в качестве меры среднего числа молей алкоксиединиц на моль ангидроглюкозы. Средняя степень замещения (DS) относится к среднему числу замещенных гидроксигрупп на звено ангидроглюкозы. Значения МS и DS могут быть определены различными аналитическими методами, такими как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (МС) и инфракрасная спектроскопия (ИК). В зависимости от используемого метода, могут быть получены незначительно различающиеся значения для одного данного производного циклодекстрина. Предпочтительно, как, например, при измерениях путем масс-спектрометрии, МS колеблется в пределах от 0,125 до 10, и DS колеблется в пределах от 0,125 до 3.

Другие пригодные композиции для перорального или ректального введения включают частицы, состоящие из твердой дисперсии, включающей соединение формулы (I) и один или более подходящих, фармацевтически приемлемых, водорастворимых полимеров.

Термин «твердая дисперсия», используемый в дальнейшем, означает систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), включающую, по меньшей мере, два компонента, в случае соединения формулы (I) и водорастворимого полимера, где один компонент более или менее равномерно диспергирован в другом компоненте или компонентах (в случае включения дополнительных фармацевтически приемлемых для получения готового препарата агентов, как правило, известных в данной области, таких как пластификаторы, консерванты и т.п.). Когда вышеуказанная дисперсия компонентов является такой, что система химически и физически совершенно однородна или гомогенна, или состоит из одной фазы, как определено в термодинамике, такую твердую дисперсию можно назвать «твердым раствором». Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, так как компоненты в них обычно без труда биодоступны для организмов, в которые они введены. Это преимущество можно, вероятно, объяснить легкостью, с которой вышеуказанные твердые растворы могут образовывать жидкие растворы, когда происходит контакт с жидкой средой, такой как желудочно-кишечный сок. Легкость растворения можно приписать, по меньшей мере, отчасти тому факту, что энергия, необходимая для растворения компонентов из твердого раствора, меньше, чем энергия, необходимая для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.

Термин «твердая дисперсия» также включает дисперсии, которые являются во всех отношениях менее гомогенными, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически полностью однородными или включают более чем одну фазу. Например, термин «твердая дисперсия» также относится к системе, имеющей области или небольшие зоны, где аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I), или аморфный, микрокристаллический или кристаллический водорастворимый полимер, или они оба более или менее равномерно диспергированы в другой фазе, включающей водорастворимый полимер, или соединение формулы (I), или твердый раствор, содержащий соединение формулы (I) и растворимый в воде полимер. Вышеуказанные области являются зонами в твердой дисперсии, отчетливо заметными за счет некоторой физической особенности: малые по размеру и равномерно и произвольно распределенные по всей твердой дисперсии.

Существуют различные способы получения твердых дисперсий, включающие экструзию из расплава, сушку распылением и растворение-выпаривание. После получения т