6,7-ненасыщенное 7-карбамоилзамещенное производное морфинана

6,7-ненасыщенное 7-карбамоилзамещенное производное морфинана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к 6,7-ненасыщенным 7-карбамоилзамещенным производным морфинана, которые являются полезными в качестве агентов для лечения и/или профилактики тошноты, рвоты и/или констипации, особенно в качестве агента для ослабления и/или профилактики побочного действия (тошноты, рвоты и/или констипации и т.д.), вызванного соединением, имеющим агонистическую активность для опиоидного рецептора (например, опиоидного µ-рецептора).

Уровень техники

Агонист опиоидного рецептора, такой как морфин и тому подобное, который применяют в качестве аналгетика, является очень эффективным для пациента, имеющего раковую боль, но в качестве побочного действия вызывает тошноту, рвоту, констипацию, энурез и зуд. Клинически применяют различные противорвотные агенты и агенты против констипации, но нельзя сказать, что любой из них проявляет достаточное действие, и существует потребность в превосходном агенте, ослабляющем побочное действие для улучшения QOL пациента.

В патентных литературных ссылках 1 и 2 и непатентной литературной ссылке 1 описано, что производное морфинана является эффективным при лечении или профилактике тошноты и рвоты, индуцированных агонистом опиоидного µ-рецептора, и в непатентной литературной ссылке 2 описано, что 6,7-насыщенные 7-карбамоилзамещенные производные морфинана обладают антагонизмом для опиоидного δ-рецептора. Однако ни в одном из них не описано или не предложено настоящее соединение.

Патентная литературная ссылка 1 - публикация Международной патентной заявки WO 2004-007503.

Патентная литературная ссылка 2 - публикация Международной патентной заявки WO 95/13071.

Непатентная литературная ссылка 1 - Journal of Medicinal Chemistry 41, 4177-4180.

Непатентная литературная ссылка 2 - Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 52 (66) 747-750 (2004).

Описание изобретения

Проблемы, которые должны быть разрешены изобретением

Авторами изобретения обнаружено, что 6,7-ненасыщенные 7-карбамоилзамещенные производные морфинана являются полезными в качестве композиции для лечения и/или профилактики тошноты, рвоты и/или констипации.

Способ разрешения проблем

Настоящее изобретение предлагает:

(1) соединение, представленное формулой (I):

,

где R¹ и R², каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный низший алкилсульфонил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный арилсульфонил, или R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероцикл;

R³ представляет собой водород, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный низший алкокси, меркапто, необязательно замещенный низший алкилтио, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный ацилокси, необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

группа, представленная формулой:

может быть

,

где кольцо А или кольцо В, каждое независимо, представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце;

пунктирная линия означает присутствие или отсутствие связи;

когда пунктирная линия означает присутствие связи, р равно 0;

когда пунктирная линия означает отсутствие связи, р равно 1;

R^a представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил или необязательно замещенный низший алкинил;

и R^b представляет собой водород или оксо;

R⁴ представляет собой водород или низший алкил;

R⁵ представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил-низший алкил или низший алкенил,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;

(1') соединение, представленное формулой (I):

,

где R¹ и R², каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероциклическую группу, или R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероцикл;

R³ представляет собой водород, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный низший алкокси, меркапто, необязательно замещенный низший алкилтио, необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

R⁴ представляет собой водород или низший алкил;

R⁵ представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил-низший алкил или низший алкенил;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;

(2) соединение согласно (1) или (1'), где R³ представляет собой гидрокси,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

(3) соединение согласно (1) или (1'), где R³ представляет собой необязательно замещенный амино,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;

(4) соединение согласно (1) или (1'), где R³ представляет собой амино, замещенный необязательно замещенным арилсульфонилом,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;

(5) соединение согласно любому из (1)-(4) и (1'), где R¹ представляет собой водород или низший алкил, R² представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и R⁵ представляет собой циклопропилметил,

или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват;

(6) соединение согласно любому из (1)-(5) и (1'), где R¹ представляет собой водород, R² представляет собой низший алкил, необязательно замещенный гетероциклической группой, или низший алкокси, необязательно замещенный арилом, фенил, необязательно замещенный низшим алкилом или низшим алкокси, циклоалкил, замещенный низшим алкилкарбонилом, или гетероциклическую группу, замещенную низшим алкокси или арилом, R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой циклопропилметил,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;

(7) фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно любому из (1)-(6) и (1') или его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

(8) композицию, обладающую антагонистической активностью для опиоидного рецептора и содержащую соединение согласно (1)-(6) и (1') или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;

(9) композицию для лечения и/или профилактики тошноты, рвоты и/или констипации, содержащую соединение согласно любому из (1)-(6) и (1') или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;

(10) композицию для ослабления и/или профилактики побочного действия, вызванного соединением, обладающим агонистической активностью для опиоидного рецептора, содержащую соединение согласно любому из (1)-(6) и (1') или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;

(11) композицию для лечения и/или профилактики согласно (10), где побочным действием является тошнота, рвота и/или констипация;

(12) агент для лечения и/или профилактики согласно (10) или (11), где соединением, обладающим агонистической активностью для опиоидного рецептора, является морфин, оксикодон или его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

(13) применение соединения согласно любому из (1)-(6) и (1') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики тошноты, рвоты и/или констипации;

(14) применение соединения согласно любому из (1)-(6) и (1') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства для ослабления и/или профилактики побочного действия, вызванного соединением, обладающим агонистической активностью для опиоидного рецептора;

(15) способ лечения и/или профилактики тошноты, рвоты и/или констипации, включающий введение соединения согласно любому из (1)-(6) и (1') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата;

(16) способ ослабления и/или профилактики побочного действия, вызванного соединением, обладающим агонистической активностью для опиоидного рецептора, включающий введение соединения согласно любому из (1)-(6) и (1'), его фармацевтически приемлемой соли или ее сольвата;

(17) композицию для аналгезии, содержащую соединение, обладающее агонистической активностью для опиоидного рецептора, и эффективное количество соединения согласно любому из (1)-(6) и (1') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для ослабления и/или профилактики побочного действия, вызванного введением соединения, обладающего агонистической активностью для опиоидного рецептора;

(18) композицию для аналгезии, содержащую соединение, обладающее агонистической активностью для опиоидного рецептора, и эффективное количество соединения согласно любому из (1)-(6) и (1') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения и/или профилактики тошноты, рвоты и/или констипации, вызванной введением соединения, обладающего агонистической активностью для опиоидного рецептора;

(19) аналгетик согласно (17) или (18), где соединением, обладающим агонистической активностью для опиоидного рецептора, является морфин, оксикодон, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Эффект изобретения

Соединение (I) настоящего изобретения обладает активностью при лечении и/или профилактике тошноты, рвоты и/или констипации, особенно тошноты, рвоты и/или констипации, вызванной соединением, обладающим агонистической активностью для опиоидного рецептора (например, опиоидного µ-рецептора), и является полезным в качестве средства для ослабления побочного действия у пациента, которому вводят соединение, обладающее агонистической активностью опиоидного рецептора, или который находится в средней стадии его введения.

Лучший способ выполнения изобретения

Применяемый здесь термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод. Галогенная часть «низшего галогеналкила», «низшего галогеналкокси» и «низшего галогеналкилтио» имеет такое же значение.

«Низший алкил» включает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода 1-10, предпочтительно с числом атомов углерода 1-6, еще предпочтительнее 1-3, и примеры его включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил и н-децил. Предпочтительными являются метил, этил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и 1-этилпропил.

Примеры заместителя «необязательно замещенного низшего алкила» включают галоген, гидрокси, низший алкокси, низший галогеналкокси, низший гидроксиалкокси, низший алкилтио, низший алкиламино, ациламино, ацил, ацилокси, циано, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, цианокарбамоил, низший алкилсульфонилкарбамоил, арилсульфонилкарбамоил, сульфамоил, низший алкилсульфамоил, низший алкилсульфонил, циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α (где группой заместителей α являются галоген, гидрокси, низший алкил, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси-низший алкил, низший карбоксиалкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил, низший аминоалкил, низший алкиламино-низший алкил, ациламино-низший алкил, низший цианоалкил, низший алкокси, низший галогеналкокси, низший гидроксиалкокси, низший алкилтио, низший галогеналкилтио, ацил, ацилокси, амино, низший алкиламино, ациламино, циано, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, арилкарбамоил, цианокарбамоил, низший алкилсульфонилкарбамоил, сульфамоил, низший алкилсульфамоил, низший алкилсульфонил, арил, необязательно замещенный низшим алкилендиокси, и гетероциклическая группа), циклоалкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, арилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, арилтио, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, и гетероциклилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α.

Низшая алкильная часть «низшего галогеналкила», «низшего гидроксиалкила», «низшего аминоалкила», «ациламино-низшего алкила», «ацилокси-низшего алкила», «циклоалкил-низшего алкила», «низшего алкокси», «низшего галогеналкокси», «низшего гидроксиалкокси», «низшего алкокси-низшего алкила», «низшего алкоксикарбонила», «низшего карбоксиалкила», «низшего алкоксикарбонил-низшего алкила», «низшего алкилтио», «низшего галогеналкилтио», «низшего алкиламино», «низшего алкиламино-низшего алкила», «низшего алкилкарбамоила», «низшего алкилсульфамоила», «низшего алкилсульфонила», «арил-низшего алкила», «три-низшего алкилсилила», «низшего алкилдиарилсилила», «триарил-низшего алкилсилила», «низшего алкокси-низшего алкокси-низшего алкила», «низшего алкилтио-низшего алкила», «арил-низшего алкокси-низшего алкила», «низшего алкилсульфонила», «низшего алкилсульфонилкарбамоила», «низшего алкилкарбонила», «низшего цианоалкила», «низшего алкоксикарбониламино», «низшего алкилендиокси» и гетероциклил-низшего алкила» является такой же, как вышеуказанный «низший алкил».

Заместитель «необязательно замещенного низшего алкокси», «необязательно замещенного низшего алкилтио» и «необязательно замещенного низшего алкилсульфонила» является таким же, как указанный выше заместитель «необязательно замещенного низшего алкила».

«Низший алкенил» включает неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода 2-10, предпочтительно с числом атомов углерода 2-8, еще предпочтительнее с числом атомов углерода 3-6, имеющий одну или несколько двойных связей в произвольном положении. В частности, примеры его включают винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил и деценил. Низший алкенил в R⁵ предпочтительно представляет собой аллил.

Заместителем «необязательно замещенного низшего алкенила» является такой же заместитель, как заместитель «необязательно замещенного низшего алкила».

«Низший алкинил» включает неразветвленный или разветвленный алкинил с числом атомов углерода 2-10, предпочтительно с числом атомов углерода 2-8, еще предпочтительнее с числом атомов углерода 3-6, имеющий одну или несколько тройных связей в произвольном положении. В частности, примеры его включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил и децинил. Они могут дополнительно иметь двойную связь в произвольном положении.

Заместителем «необязательно замещенного низшего алкинила» является такой же заместитель, как заместитель «необязательно замещенного низшего алкила».

Примеры заместителя «необязательно замещенного амино» включают низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, ацил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, амино, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, сульфамоил, низший алкилсульфамоил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, арилсульфамоил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, низший алкилсульфонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, арилсульфонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, ариламино, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, и гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α.

Заместителем «необязательно замещенного карбамоила» является такой же заместитель, как заместитель «необязательно замещенного амина».

«Циклоалкил» представляет собой карбоциклическую группу с числом атомов углерода 3-10, предпочтительно с числом атомов углерода 3-8, более предпочтительно с числом атомов углерода 4-8 и, например, включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил. Он может быть дополнительно конденсирован с «арилом», описанным ниже, или «гетероциклической группой», описанной ниже, в производном положении.

В качестве «циклоалкила» в R¹ и R² предпочтительными являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Циклоалкильная часть «циклоалкил-низшего алкила» и «циклоалкилкарбонила» является такой же, как указанный выше «циклоалкил».

В качестве «циклоалкил-низшего алкила» в R⁵ предпочтительным является циклопропилметил.

Примеры заместителя «необязательно замещенного «циклоалкила» включают один или несколько заместителей, выбранных из группы заместителей α. Заместитель может быть расположен в произвольном положении и может быть у атома углерода, имеющего связь циклоалкила.

Термин «циклоалкенил» включает циклоалкенил, имеющий одну или несколько двойных связей в произвольном положении в кольце указанного выше циклоалкила, и примеры его включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и циклогексадиенил.

В качестве «циклоалкенила» в R¹ и R² предпочтительными являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.

Циклоалкенильная часть «циклоалкенилкарбонила» является такой же, как указанный выше «циклоалкенил».

Заместителем «необязательно замещенного циклоалкенила» является такой же заместитель, как заместитель указанного выше «необязательно замещенного циклоалкила».

«Арил» включает фенил, нафтил, антрил и фенантрил, особенно предпочтительным является фенил.

Арильная часть «арилокси», «арилтио», арил-низшего алкила», «низшего алкилдиарилсилила», триарил-низшего алкилсилила, «арил-низший алкилокси-низшего алкила», «арилсульфонила», «арилсульфамоила», «ариламино», «арилкарбамоила» и «арилсульфонилкарбамоила» является такой же, как указанный выше «арил».

Примеры заместителя «необязательно замещенного арила», «необязательно замещенного фенила» и «необязательно замещенного арилсульфонила» включают заместитель группы α, фенил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, фенокси, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, и низший алкилендиокси.

«Гетероциклическая группа» включает гетероциклическую группу, имеющую в кольце один или несколько гетероатомов, произвольно выбранных из О, S и N, и в частности включает 5-6-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, фурил и тиенил; бициклическую конденсированную гетероциклическую группу, такую как индолил, изоиндолил, индазолил, индолидинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил, дигидропиридил, тетрагидрохинолил и тетрагидробензотиенил; трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, такую как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил и дибензофурил; неароматическую гетероциклическую группу, такую как диоксанил, тииранил, тиоранил, тиетанил, оксиланил, оксетанил, оксатиоранил, азетидинил, тианил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолил и тетрагидроизотиазолил. Предпочтительной является 5-6-членная гетероарильная или неароматическая гетероциклическая группа.

В качестве «гетероциклической группы» в R¹ и R² предпочтительными являются пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, фурил, тиенил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, бензоксазолил, бензотиазолил, оксетанил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил. Более предпочтительными являются пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Особенно предпочтительными являются пиридил и пиримидинил.

В качестве гетероциклической группы «необязательно замещенного низшего алкила» в R¹ и R² предпочтительными являются изоксазолил, оксазолил и оксадиазолил. Особенно предпочтительным является оксадиазолил.

Гетероциклическая часть «гетероциклилокси» и «гетероциклил-низшего алкила» является такой же, как указанная выше «гетероциклическая группа».

Примеры заместителя «необязательно замещенной гетероциклической группы» включают одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из заместителей группы α, и оксо. Заместитель может быть расположен в произвольном положении или может быть у атома углерода или атома азота, имеющего связь гетероциклической группы.

«Ацил» включает подобный неразветвленной или разветвленной цепи алифатический ацил с числом атомов углерода 1-10, предпочтительно с числом атомов углерода 1-6, более предпочтительно с числом атомов углерода 1-4, циклоалифатический ацил с числом атомов углерода 4-9, предпочтительно с числом атомов углерода 4-7, ароил и гетероциклилкарбонил. Здесь термин «подобный цепи алифатический радикал» включает указанный выше «низший алкил», указанный выше «низший алкенил» и указанный выше «низший алкинил». Термин «циклоалифатический радикал» включает указанный выше «циклоалкил» и указанный выше «циклоалкенил». Гетероциклическая часть гетероциклилкарбонила является такой же, как указанная выше «гетероциклическая группа». Примеры ацила включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, пивалоил, гексаноил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклооктилкарбонил, бензоил, пиридинкарбонил, пиперидинкарбонил, пиперазинкарбонил, морфолинокарбонил и тому подобное.

Ацильная часть «ацилокси», «ациламино», «ациламино-низший алкил» и «ацилокси-низший алкил» является такой же, как указанный выше «ацил».

Заместитель «необязательно замещенного ацила» или «необязательно замещенного» является таким же, как заместитель указанного выше «необязательно замещенного низшего алкила», когда «ацил» является подобным цепи алифатическим ацилом, и включает одну или несколько групп, выбранных из группы заместителей α, когда «ацил» представляет собой циклоалифтический ацил, ароил или гетероциклилкарбонил.

«Необязательно замещенный гетероцикл», образованный, когда R¹ и R² взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, включает 5-членный или 6-членный гетероцикл, содержащий атом азота, к которому присоединены R¹ и R², и дополнительно необязательно содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, S и О. Например, включен случай, когда представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, такую как

,

или ненасыщенную гетероциклическую группу, такую как

,

где R⁶, R⁷ и R⁸, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, ацил, ацилокси, амино, низший алкиламино, ациламино, низший алкоксикарбониламино, карбокси или низший алкоксикарбонил, и предпочтительно насыщенную гетероциклическую группу, такую как кольцо морфолина, кольцо пирролидина, кольцо пиперидина, кольцо пиперазина и тому подобное, необязательно замещенное водородом, галогеном, гидрокси или низшим алкилом.

Заместителем «необязательно замещенного гетероцикла, который образован, когда R¹ и R² взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены», является такой же заместитель, как заместитель «необязательно замещенной гетероциклической группы».

Радикал формулы представляет собой радикал формулы , который включает, например, следующие радикалы:

,

где R^a имеет указанные выше значения, и R представляет собой водород или группу, выбранную из группы заместителей α.

Здесь «сольват» включает, например, сольват органического растворителя, гидрат и тому подобное. Когда образуется гидрат, может быть координировано любое число молекул воды.

Соединение (I) включает фармацевтически приемлемую соль. Примеры ее включают соли со щелочными металлами (литием, натрием или калием), с щелочноземельными металлами (магнием или кальцием), аммонием, органическими основаниями или аминокислотами и соли с неорганическими кислотами (хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой и йодистоводородной кислотой) или органическими кислотами (уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, глутаровой кислотой, яблочной кислотой, бензойной кислотой, фталевой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой или этансульфоновой кислотой). Особенно предпочтительной является хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, винная кислота или метансульфоновая кислота. Эти соли можно получить общепринятым способом.

Кроме того, соединение (I) не ограничивается определенным изомером, но включает все возможные изомеры и рацематы. Например, когда R³ соединения (I) является гидрокси, соединение (I) включает другой таутомер, то есть нижеследующее соединение (I').

Настоящее соединение (I) можно получить нижеследующим способом.

Способ А

,

где R^A представляет собой остаток сложного эфира, R^B представляет собой водород или гидроксизащитную группу, и другие символы имеют значения, указанные выше.

Здесь остаток сложного эфира включает низший алкил, такой как метил, этил и тому подобное, арил-низший алкил, такой как бензил, фенетил и тому подобное, ацилокси-низший алкил, такой как ацетилоксиметил и тому подобное и т.д.

Гидроксизащитная группа не ограничивается перечисленным, но включает низший алкил (метил, трет-бутил и т.д.), арил-низший алкил (трифенилметил, бензил и т.д.), три-низший алкилсилил (триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил и т.д.), низший алкилдиарилсилил (трет-бутилдифенилсилил и т.д.), триарил-низший алкилсилил (трибензилсилил и т.д.), низший алкокси-низший алкил (метоксиметил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиэтил и т.д.), низший алкокси-низший алкокси-низший алкил (метоксиэтоксиметил и т.д.) низший алкилтио-низший алкил (метилтиометил и т.д.), необязательно замещенный тетрагидропиранил (тетрагидропиранил-2-ил, 4-метокситетрагидропиран-4-ил и т.д.), тетрагидротиопиранил (тетрагидротиопиран-2-ил и т.д.), тетрагидрофуранил (тетрагидрофуран-2-ил и т.д.), тетрагидротиофуранил (тетрагидротиофуран-2-ил и т.д.), арил-низший алкилокси-низший алкил (бензилоксиметил и т.д.), низший алкилсульфонил (метансульфонил, этансульфонил и т.д.), ацил (ацетил и т.д.) и арилсульфонил (п-толуолсульфонил и т.д.).

Первая стадия

Сначала известное соединение или соединение (IV), полученное из него, освобождают от защитной группы общепринятым способом.

Например, когда защитной группой является бензил, соединение растворяют или суспендируют в подходящем растворителе (этилацетате, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде, уксусной кислоте, разбавленной хлористоводородной кислоте или их смеси), и реакцией гидрирования с применением палладиевого катализатора (гидроксида палладия, палладия на угле, палладия на сульфате бария, палладия на оксиде алюминия, палладиевой черни и т.д.) получают соединение (III). Реакцию можно проводить при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 100°С, предпочтительно от приблизительно 20°С до приблизительно 50°С в течение от приблизительно 15 минут до приблизительно 24 часов, предпочтительно от приблизительно 1 часа до приблизительно 5 часов.

Вторая стадия

Затем образовавшееся соединение (III) непосредственно амидируют, получая при этом соединение (Ia).

Например, соединение (III) и соединение (II) могут быть подвергнуты реакции нагреванием в подходящем растворителе (метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диметилформамиде, диэтиловом простом эфире, дихлорметане, дихлорэтане, толуоле, ксилоле, хлорбензоле, ортодихлорбензоле, 2-метоксиэтаноле и диметиловом эфире диэтиленгликоля или их смеси) или без растворителя при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 250°С, предпочтительно от приблизительно 80°С до приблизительно 200°С в течение от приблизительно 30 минут до приблизительно 24 часов, предпочтительно приблизительно 1-12 часов, в присутствии или в отсутствие аминового соединения (аммиака, диметиламина, триэтиламина, пиридина, диметиланилина, диметиламинопиридина, лутидина и т.д.).

Для эффективного проведения реакции ее можно проводить облучением микроволнами. Температуру реакции и время облучения конкретно не ограничивают, но ее проводят при температуре приблизительно от 100°С до приблизительно 200°С и в течение от приблизительно 5 минут до приблизительно 5 часов, предпочтительно от приблизительно 10 минут до приблизительно 1 часа. В качестве растворителя предпочтительно применяют полярный растворитель, такой как метанол, этанол, 1-пропанол, этиленгликоль, глицерин, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол, N,N-диметилформамид, диметиловый эфир диэтиленгликоля и тому подобное.

Когда R⁴ рассматриваемого соединения (I) представляет собой низший алкил, рассматриваемое соединение можно получить общепринятой реакцией получения простого эфира в произвольной стадии.

Способ В

,

где R^3a представляет собой гидрокси или необязательно замещенный низший алкокси, и другие символы имеют значения, указанные выше.

Первая стадия

Когда R³ рассматриваемого соединения (I) представляет собой необязательно замещенный низший алкокси, сначала известное соединение (IV) превращают в простой эфир общепринятым методом.

Например, соединение подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом или спиртом, имеющим группу R^3a, соответствующую такой группе рассматриваемого соединения, в присутствии основания (гидрида натрия, гидрида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксид бария, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната кальция, карбоната цезия, метоксида натрия, этоксида натрия, трет-бутоксида калия, бикарбоната натрия или металлического натрия) или в условиях Мицунобу в подходящем растворителе (N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, толуоле, бензоле, ксилоле, их смеси или тому подобном, циклогексане, гексане, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, тетрагидрофуране, диоксане, ацетоне, метилэтилкетоне, ацетонитриле, воде или их смеси), получая при этом соединение (VII). Реакцию можно проводить при температуре от -70 до 180°С, предпочтительно приблизительно 0-150°С в течение приблизительно от 15 минут до приблизительно 24 часов, предпочтительно от приблизительно 1 часа до приблизительно 5 часов.

Вторая стадия

Затем соединение (VII) гидролизуют для получения соединения (VI). Реакцию можно проводить при от температуры охлаждения льдом до температуры флегмы растворителя в течение от приблизительно 15 минут до приблизительно 24 часов, предпочтительно от 1 часа до приблизительно 5 часов с применением неорганического основания (гидроксида натрия, гидроксид лития или гидроксида калия) в подходящем растворителе (метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде или их смеси).

Третья стадия и четвертая стадия

Затем соединение (VI) амидируют и образовавшееся соединение (V) освобождают от защитной группы, получая при этом рассматриваемое соединение (Ib). Эти реакции можно проводить такими же методами, как методы второй стадии и первой стадии в способе А, соответственно. В стадии амидирования реакцию можно проводить, если необходимо, в присутствии конденсирующего агента (N,N'-дициклогексилкарбодиимида, N-диметиламинопропил-N'-этилкарбодиимида, диэтилфосфорилцианида, дифенилфосфорилазида и т.д.).

Помимо этого, когда R⁴ рассматриваемого соединения (I) представляет собой низший алкил, реакцию образования простого эфира можно проводить на произвольной стадии, как описано выше.

Способ С

,

где L представляет собой уходящую группу, R^3b представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный низший алкокси, меркапто, необязательно замещенный низший алкилтио, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и другие символы имеют значения, указанные выше.

Первая стадия

Когда R³ рассматриваемого соединения (I) представляет собой R^3b, уходящую группу L (например, трифторметансульфонил, метансульфонил, эфир фосфорной кислоты и т.д.) вводят в известное соединение (IV). Например, соединение подвергают взаимодействию с трифторметансульфоновым ангидридом, трифторметансульфонилхлоридом, метансульфонилхлоридом, метансульфоновым ангидридом, п-толуолсульфонилхлоридом, N-фенилтрифторметансульфонимидом или различными этерифицирующими реагентами фосфорной кислоты в присутствии основания (пиридина, триэтиламина, аммиака, диметиламина, дим