Аналоги циклопамина и способы их применения

Аналоги циклопамина и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственная заявка

Данная заявка связана со следующими заявками США: серийный номер 60/605020, поданная 27 августа 2004 года, серийный номер 60/617170, поданная 8 октября 2004 года, серийный номер 60/625676, поданная 5 ноября 2004 года, и серийный номер 60/683169, поданная 19 мая 2005 года, каждая из которых включена сюда в качестве ссылки в их полноте.

Уровень техники

Hedgehog сигнальный путь является существенной частью многочисленных процессов в составе эмбрионального развития. Члены секретируемых белков семейства Hedgehog управляют пролиферацией клетки, дифференциацией и образованием ткани. Путь был вначале расшифрован в организме плодовой мухи Drosophila, но с тех пор показано, что он в большой степени сохраняется в беспозвоночных и позвоночных, включая людей. Полная активность сигнального пути Hedgehog снижается после эмбриогенеза в большинстве клеток, но путь остается активным в некоторых видах взрослых клеток. Недавно показано, что нерегулируемая активация сигнального пути Hedgehog приводит к определенным видам рака, как детально описано ниже.

Hedgehog полипептид представляет собой секретируемый белок, который функционирует как сигнальный лиганд в Hedgehog пути. Типичные гены и белки Hedgehog описаны в публикациях РСТ WO 95/18856 и WO 96/17924. Три различные формы белка Hedgehog найдены у людей; Sonic Hedgehog (Shh), Desert Hedgehog (Dhh) и Indian Hedgehog (Ihh). Sonic Hedgehog является самым распространенным представителем Hedgehog у млекопитающих и также наиболее хорошо описанным лигандом семейства Hedgehog. Перед секрецией Shh подвергается внутримолекулярному расщеплению и реакции модификации липида. Липид-модифицированный пептид отвечает за всю активность передачи сигналов.

Два трансмембранных белка участвуют в трансдукции сигнала по Hedgehog пути; двенадцать-трансмембранный Patched рецептор (Ptc) и семь-трансмембранный Smoothened белок (Smo).

Исследования в технике предполагают, что Hedgehog действует посредством связывания Ptc, таким образом деблокируя ингибирующее действие Ptc на Smo. Так как Ptc и Smo, оба, представляют собой трансмембранные белки, предложенным сценарием является то, что они физически связываются, формируя рецепторный комплекс, хотя непрямые механизмы действия также вероятны. Депрессия Smo от ингибирования Ptc наиболее вероятно включает конформационное изменение в Smo. Ptc, однако не является необходимым для активности Smo, так как Smo становится конститутивно активированным при полном отсутствии Pathed белка (Alcedo et al., выше; Quirk et al. (1997) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 62: 217-226). Как только Smo инициируется, он быстро и высоко фосфорилируется и преобразовывает сигнал, который активизирует транскрипцию через факторы транскрипции Gli (гомолог белка Ci Drosophila) (Alexandre et al. (1996) Genes Dev. 10: 2003-13 ). Фактор транскрипции Gli1 повышающе регулирует многие гены, включаемые в рост и развитие (Alexandre et al., выше). Hedgehog передача сигналов является необходимой частью многих стадий развития, особенно в формировании лево-правосторонней симметрии. Потеря или сокращение Hedgehog передачи сигналов приводит к развитию множества дефицитов и уродств, из которых наиболее серьезным является циклопия (Belloni et al. (1996) Nature Genetics, 14: 353-6).

Недавно сообщалось, что активация мутаций формирования Hedgehog пути происходит при спорадической базально-клеточной карциноме (Xie et al. (1998) Nature 391: 90-2) и первичных нейроэктодермальных опухолях центральной нервной системы (Reifenberger et al. (1998) Cancer Res. 58: 1798-803). Нерегулируемая активация Hedgehog пути также выявлена при многочисленных типах рака, таких как рак желудочно-кишечного тракта, включая рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак желудка (Berman et al. (2003) Nature 425: 846-51, Thayer et al. (2003) Nature 425: 851-56), рак легкого (Watkins et al. (2003) Nature 422: 313-317, рак простаты (Karhadkar et al. (2004) Nature 431: 707-12, Sheng et al. (2004) Molecular Cancer 3: 29-42, Fan et al. (2004) Endocrinology 145: 3961-70), рак молочной железы (Kubo et al. (2004) Cancer Research 64: 6071-74, Lewis et al. (2004) Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 2: 165-181) и гепатоцеллюлярный рак (Sicklick et al. (2005) ASCO conference, Mohini et al. (2005) AACR conference).

Показано, что ингибирование низкомолекулярными соединениями активности Hedgehog пути приводит к смерти клеток в ряду различных типов рака, имеющих нерегулируемую активацию Hedgehog пути (см. например, Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51).

Антагонисты Hedgehog пути в настоящее время исследуются в большом количестве клинических условий, где терапевтический эффект для состояния или расстройства может быть получен посредством ингибирования одного или более аспектов активности Hedgehog пути. Хотя основное внимание сосредоточено на раке, исследователи нашли, что ингибирование низкомолекулярными соединениями Hedgehog пути показало улучшение симптомов псориаза (Tas, et al., 2004 Dermatology 209: 126-131, published US patent application 20040072913 (включенный здесь посредством ссылки)). Псориаз представляет собой очень распространенное хроническое расстройство кожи, обычно характеризующееся поражением кожи, включающим эритематозные папулы и пятна с серебристой чешуйкой, хотя имеются изменения и на коже, и в других частях тела. Псориаз, как в настоящее время полагают, является аутоиммунным заболеванием, но его этиология все еще плохо понята.

Ингибитором Hedgehog пути, который привлек значительный интерес, является природный продукт циклопамин. Циклопамин был вначале выделен из лилии Veratrum californicum в 1966 году после того, как было найдено, что потомство овец, которых содержали на подножном корму, родилось с тяжелыми врожденными деформациями. Чтобы идентифицировать средство(а), вызывающее данные врожденные деформации, FDA исследовал возможные источники тератогенов и идентифицировал иервиновое семейство стероидных алкалоидов, включающее соединение циклопамин, как тератогены, ответственные за врожденные деформации.

Намного позже найдено, что механизмом действия циклопамина было прямое ингибирование активности Hedgehog пути (Cooper et al. (1998) Science 280: 1603-7, Chen et al. (2002) Genes and Development 16: 2743-8). Показано, что циклопамин и родственные соединения имеют противораковую активность через действие на Hedgehog путь. Несмотря на первоначальную перспективу, никакие члены данного семейства соединений или их аналогов не привели к успешной разработке антиракового средства. Настоящее изобретение выполняет данную потребность и имеет другие соответствующие преимущества.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предоставляет аналоги стероидных алкалоидов семейства циклопамина, которые являются полезными для ингибирования пролиферации клеток и/или поддержания апоптоза в клетке, в том числе для лечения пролиферативных расстройств, таких как рак. Антагонисты Hedgehog пути настоящего изобретения могут использоваться для подавления пролиферации (или других биологических последствий) клеток или тканей, таких как у пациентов, характеризующихся как имеющие фенотип сниженной функции Ptc, фенотип повышенной функции Smo или фенотип повышенной функции Hedgehog.

В определенных областях настоящие способы используются, чтобы противодействовать фенотипическим эффектам нежелательной активации Hedgehog пути, таким как происходящее в результате мутаций увеличение функции Hedgehog, снижение функции Ptc или увеличение функции Smo. Например, настоящие способы могут включать приведение клетки в контакт (in vitro или in vivo) с антагонистом Hedgehog пути настоящего изобретения (как определено ниже) в количестве, достаточном, чтобы оказывать антагонистическое воздействие на Smo-зависимую активацию пути. Такой антагонизм остановит или замедлит нежелательную пролиферацию клетки и может привести к смерти клетки.

В некоторых вариантах осуществления способы и соединения настоящего изобретения могут использоваться для регуляции пролиферации клеток и/или гибели клетки in vitro и/или in vivo, таких как лечение онкологических заболеваний головы, шеи, полости носа, параназальных пазух, носоглотки, полости рта, ротоглотки, гортани, гортаноглотки, слюнных желез, параганглиом, поджелудочной железы, желудка, кожи, пищевода, печени и желчного дерева, кости, тонкой кишки, толстой кишки, прямой кишки, яичников, простаты, легкого, молочной железы, лимфатической системы, крови, центральной нервной системы, костного мозга или головного мозга.

В некоторых вариантах осуществления способы и соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения симптомов псориаза у пациента. Соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения псориаза как единственное средство или в комбинации с одним или более средствами для лечения псориаза. В предпочтительных воплощениях соединения настоящего изобретения применяются местно у пациента, нуждающегося в этом.

Соединения настоящего изобретения могут быть далее включены в состав как фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, для введения пациенту как средство лечения рака. Антагонисты Hedgehog пути настоящего изобретения и/или композиции, включающие их, могут вводиться пациенту для лечения состояний, включающих нежелательную пролиферацию клетки, например, рак и/или опухоли головы, шеи, полости носа, параназальных пазух, носоглотки, полости рта, ротоглотки, гортани, гортаноглотки, слюнных желез, параганглиом, поджелудочной железы, желудка, кожи, пищевода, печени и желчного дерева, кости, тонкой кишки, толстой кишки, прямой кишки, яичников, простаты, легкого, груди, лимфатической системы, крови, центральной нервной системы, костного мозга или головного мозга. В некоторых вариантах осуществления такие соединения или композиции применяются системно, например парентерально и/или локально, например местно.

Подробное описание изобретения

Определения

Определения терминов, используемых здесь, предназначаются, чтобы включить настоящие современные определения, признанные для каждого термина в химических и фармацевтических областях. Где необходимо, приводятся примеры. Определения применяются к терминам, поскольку они используются везде по этой спецификации, если не ограничено иначе в специфических случаях или индивидуально, или как часть большей группы.

Термин "гетероатом" известен в данной области техники и относится к атому любого элемента, кроме атомов углерода или водорода. Иллюстративные гетероатомы включают бор, азот, кислород, фосфор, серу и селен.

Термин "алкил" известен в данной области техники и включает насыщенные алифатические группы, включая алкильные группы с неразветвленной цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные (полициклические) группы, алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы. В некоторых вариантах осуществления алкил с неразветвленной цепью или разветвленной цепью имеет приблизительно 30 или меньше атомов углерода в основной цепи (например, C₁-С₃₀ для неразветвленной цепи, C₃-C₃₀ для разветвленной цепи), и альтернативно, приблизительно 20 или меньше. Аналогично, циклоалкилы имеют от приблизительно 3 до приблизительно 10 атомов углерода в их кольцевой структуре, и альтернативно приблизительно 5, 6 или 7 атомов углерода в кольцевой структуре. Алкильные группы, если не определено иначе, могут необязательно замещаться подходящими заместителями. Количество заместителей обычно ограничено количеством доступных валентностей на алкильной группе; таким образом, алкильная группа может быть замещена одним или большим количеством атомов водорода, которые могли бы присутствовать на незамещенной группе. Подходящие заместители для алкильных групп включают галоген, =О, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' и NO₂, где каждый R' является независимым Н, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ гетероалкилом, C₁-C₆, ацилом, C₂-C₆ гетероацилом, C₆-C₁₀ арилом, С₆-C₁₀ гетероарилом, C₇-C₁₂ арилалкилом или C₆-C₁₂ гетероарилалкилом, каждый из которых необязательно замещен одной или более группой, выбранных из галогена, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ гетероалкила, C₁-C₆ арила, C₁-C₆ гетероацила, гидрокси, амино и =О; и где два R' в составе одного заместителя или на смежных атомах, могут быть связаны в форме 3-7-членных колец, необязательно содержащих до трех гетероатомов, выбранных из N, O и S.

Если количество атомов углерода не определено иначе, низший алкил относится к алкильной группе, как определено выше, но имеющей от одного до приблизительно десяти атомов углерода, альтернативно от одного до приблизительно шести атомов углерода в структуре основной цепи. Аналогично, низший алкенил и низший алкинил имеют подобные длины цепи.

Термин "аралкил" известен в данной области техники и относится к алкильной группе, замещенной группой арила (например, ароматической или гетероароматической группой).

Термины "алкенил" и "алкинил" известны в данной области техники и относятся к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но они содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь соответственно и могут содержать смесь и двойных, и тройных связей. Алкенильные и алкинильные группы также необязательно замещены, если не определено иначе, теми же самыми заместителями, описанными выше для алкильных групп.

Гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил и подобные определяются аналогично соответственным гидрокарбильным (алкильным, алкенильным и алкинильным) группам, но термины «гетеро» относятся к группам, которые содержат 1-3 О, S или N гетероатомы или их комбинации в пределах остатка основной цепи; таким образом, по меньшей мере, один атом углерода соответственно алкильной, алкенильной или алкинильной групп заменен одним из указанных гетероатомов, формируя гетероалкильную, гетероалкенильную или гетероалкинильную группу. Типичные и предпочтительные размеры для гетероформ алкильных, алкенильных и алкинильных групп являются обычно теми же самыми, что и для соответственных гидрокарбильных групп, и заместители, которые могут присутствовать на гетерогруппах, являются теми же, что и описанные выше для гидрокарбильных групп. Также понимается, что если не определено иначе, по причинам химической стабильности такие группы не включают больше, чем два смежных гетероатома, исключая те, где оксогруппа присутствует на N или S, как в сульфонильной группе.

Термин "арил" известен в данной области техники и относится к 5-, 6- и 7-членным моноциклическим ароматическим радикалам, которые могут включать от нуля до четырех гетероатомов, например бензол, нафталин, антрацен, пирен, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и подобные. Арильные группы, имеющие гетероатомы в кольцевой структуре, могут также упоминаться как арильные гетероциклы или гетероароматические. Ароматическое кольцо может замещаться в одном или более положениях кольца с такими заместителями, как описано выше, например, галогеном, азидом, алкилом, аралкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гидроксилом, алкоксильной группой, амино, нитро, сульфгидрильной, имино, амидо, фосфонатом, фосфинатом, карбонилом, карбоксильной группой, силилом, простым эфиром, алкилтио, сульфонилом, сульфонамидо, кетоном, альдегидом, сложным эфиром, гетероциклилом, ароматическими или гетероароматическими остатками, -CF₃, -CN или подобными. Термин "арил" также включает полициклические системы, имеющие два или больше циклических кольца, в которых два или больше атомов углерода являются общими для двух смежных колец (кольца представляют собой "конденсированные кольца"), где, по меньшей мере, одно из колец является ароматическим, например, другие циклические кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, циклоалкинилами, арилами и/или гетероциклами.

Термины орто, мета и пара известны в данной области техники и относятся к 1,2-, 1,3- и 1,4- дважды замещенным бензолам соответственно. Например, названия "1,2-диметилбензол" и "орто-диметилбензол" синонимичны.

Термины "гетероциклил", "гетероарил" или "гетероциклическая группа" являются известными в данной области техники и относятся к от 3- до приблизительно 10-членным кольцевым структурам, альтернативно от 3- до приблизительно 7-членным кольцам, кольцевые структуры которых включают 1-4 гетероатома. Гетероциклы могут также быть полициклами. Гетероциклические группы включают, например, тиофен, тиантрен, фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксантен, пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, пиримидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, фентиазин, фуразан, феноксазин, пирролидин, оксолан, тиолан, оксазол, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и т.п. Гетероциклическое ядро может быть замещено в одном или более положениях такими заместителями, как описано выше, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксильная группа, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматический или гетероароматический остатки, -CF₃, -CN или подобные.

Термины "полициклил" или "полициклическая группа" являются известными в данной области техники и относятся к двум или более кольцам (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы), в которых два или более атомов углерода являются общими для двух присоединенных колец, например кольца представляют собой конденсированные кольца. Кольца, соединенные через несмежные атомы, называются мостиковыми кольцами. Каждое из колец полицикла может быть замещено такими заместителями, как описано выше, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксильная группа, силил, эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматический или гетероароматический остаток, -CF₃, -CN или подобными.

Термин "карбоцикл" известен в данной области техники и относится к ароматическому или неароматическому кольцу, в котором каждый атом кольца является углеродом.

Термин "нитро" известен в данной области техники и относится к -NO₂, термин "галоген" известен в данной области техники и относится к -F, -Cl, -Br или -I; термин "сульфгидрильный" известен в данной области техники и относится к -SH, термин "гидроксил" означает -ОН; и термин "сульфонил" известен в данной области техники и относится к -SO₂. Галогенид определяет соответствующий анион галогенов, и "псевдогалоидному соединению" сформулировали определение на стр.560 из "Advanced Inorganic Chemistry" by Cotton and Wilkinson.

Термины "амин", "амино" и "аммоний" известны в данной области техники и относятся к незамещенным и к замещенным аминам, например остатку, который может быть представлен общими формулами:

где R50, R51 и R52, каждый, независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, -(CH₂)_m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре; R61 представляет арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или полицикл; и m представляет собой нуль или целое число в диапазоне 1-8. В других воплощениях R50 и R51 (и, необязательно, R52), каждый, независимо представляют водород, алкил, алкенил, или -(CH₂)_m-R61. Таким образом, термин "алкиламин" включает группу амина, как определено выше, имеющую присоединенный замещенный или незамещенный алкил, т.е., по меньшей мере, один из R50 и R51 представляет собой алкильную группу.

Термин "ациламино" известен в данной области техники и относится к остатку, который может быть представлен общей формулой:

где R50, как определено выше, и R54 представляют водород, алкил, алкенил или (CH₂)_m-R61, где m и R61 определены выше.

Термин "амидо" известен в данной области техники как аминозамещенный карбонил и включает остаток, который может быть представлен общей формулой:

где R50 и R51, как определены выше. Определенные воплощения амида в существующем изобретении не будут включать имиды, которые могут быть нестабильными.

Термин "алкилтио" относится к алкильной группе, как определено выше, присоединенной через радикал серы. В некоторых вариантах осуществления остаток алкилтио представлен одним из -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил и -S-(CH₂)_m-R61, где m и R61 определены выше. Типичные алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио и подобные.

Термин "карбоксильная группа" известен в данной области техники и включает такие остатки, которые могут быть представлены общими формулами:

где X50 представляет собой связь или кислород, или серу, и R55 и R56 представляют собой водород, алкил, алкенил, -(CH₂)_m-R61 или фармацевтически приемлемую соль, R56 представляет собой водород, алкил, алкенил или -(CH₂)_m-R61, где m и R61 определены выше. В тех случаях, когда X50 представляет собой кислород и R55 или R56 не являются водородом, формула представляет собой сложный эфир. В тех случаях, когда X50 представляет собой кислород и R55, как определено выше, остаток упоминается здесь как карбоксильная группа, и, предпочтительно, когда R55 представляет собой водород, формула представляет собой карбоновую кислоту. В тех случаях, когда X50 представляет собой кислород и R56 представляет собой водород, формула представляет собой формиат. Обычно в тех случаях, когда атом кислорода вышеупомянутой формулы замещен серой, формула представляет собой тиокарбонильную группу. В тех случаях, когда X50 представляет собой серу и R55 или R56 не представляет собой водород, формула представляет собой сложный тиоэфир. В тех случаях, когда X50 представляет собой серу и R55 представляет собой водород, формула представляет собой тиокарбоновую кислоту. В тех случаях, когда X50 представляет собой серу и R56 представляет собой водород, формула представляет собой тиоформиат. С другой стороны, в тех случаях, когда X50 представляет собой связь и R55 не является водородом, вышеупомянутая формула представляет собой кетоновую группу. В тех случаях, когда X50 представляет собой связь и R55 представляет собой водород, вышеупомянутая формула представляет собой альдегидную группу.

Термин "карбамоил" относится к -O(C=O)NRR', где R и R' представляют собой независимо Н, алифатические группы, арильные группы или гетероарильные группы.

Термин "оксо" относится к кислороду карбонила (=О).

Термины "алкоксил" или "алкокси" являются известными в данной области техники и относятся к алкильной группе, как определено выше, присоединенной через радикал кислорода. Типичные алкоксильные группы включают метокси, этокси, пропилокси, трет-бутокси и подобные. Простой эфир представляет собой два углеводорода, соединенные ковалентной связью посредством кислорода. Соответственно, заместитель алкила, который образует алкиловый эфир или входит в состав алкоксильной группы, которая может быть представлена одним из -О-алкил, -O-алкенил, -О-алкинил, -О-(CH₂)_m-R61, где m и R61 описаны выше.

Термин "сульфонат" известен в данной области техники и относится к остатку, который может быть представлен общей формулой:

в которой R57 является электронной парой, водородом, алкилом, циклоалкилом или арилом.

Термин "сульфат" является известным в данной области техники и включает остаток, который может быть представлен общей формулой:

в которой R57, как определено выше.

Термин "сульфонамидо" известен в данной области техники и

включает остаток, который может быть представлен общей формулой:

в которой R50 и R56, как определено выше.

Термин "сульфамоил" известен в данной области техники и относится к остатку, который может быть представлен общей формулой:

в которой R50 и R51, как определено выше.

Термин "сульфонил" известен в данной области техники и относится к остатку, который может быть представлен общей формулой:

в которой R58 является одним из следующих: водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил.

Термин "сульфоксидо" известен в данной области техники и относится к остатку, который может быть представлен общей формулой:

в котором R58 определен выше.

Термин "фосфорил" известен в данной области техники и может быть представлен общей формулой:

где Q50 представляет собой S или O, и R59 представляет собой водород, низший алкил или арил. Когда имеет место замещение, например, алкила, фосфорильная группа фосфорилалкила может быть представлена общими формулами:

где Q50 и R59, каждый независимо, определены выше, и Q51 представляет собой О, S или N. Когда Q50 представляет собой S, фосфорильный остаток представляет собой "фосфортиоат".

Термин "фосфорамидит" известен в данной области техники и может быть представлен общими формулами:

где Q51, R50, R51 и R59, как определено выше.

Термин "фосфонамидит" известен в данной области техники и может быть представлен общими формулами:

где Q51, R50, R51 и R59, как определено выше, и R60 представляет собой низший алкил или арил.

Может производиться замещение алкенильных и алкинильных групп аналогичными заместителями с получением, например, аминоалкенилов, аминоалкинилов, амидоалкенилов, амидоалкинилов, иминоалкенилов, иминоалкинилов, тиоалкенилов, тиоалкинилов, карбонилзамещенных алкенилов или алкинилов.

Определение каждого выражения, например, "алкил", "m", "n" и подобных предназначено для того, чтобы быть независимым от определения в другом месте той же самой структуры, когда она неоднократно встречается в этой структуре.

Термин "селеноалкил" известен в данной области техники и относится к алкильной группе, присоединенной через селеногруппу. Типичный "селеноэфир" может быть заместителем алкила, который выбирают из -Se-алкила, -Se-алкенила, -Se-алкинила и -Se-(CH₂)_m-R61, m и R61, определенных выше.

Термины "трифлил", "тозил", "метилсульфонил" и "нонафлил" известны в данной области техники и относятся к трифторметансульфонильным, p-толуолсульфонильным, метансульфонильным и нонафторбутансульфонильным группам соответственно. Термины "трифлат", "тозилат", "мезилат" и "нонафлат" известны в данной области техники и относятся к трифторметансульфонату, p-толуолсульфонату, метансульфонату и нонафторбутансульфонату, функциональные группы и молекулы которых содержат названные группы.

Сокращения Ме, Et, Ph, Tf, Nf, Ts и Ms означают метил, этил, фенил, трифторметансульфонил, нонафторбутансульфонил, p-толуолсульфонил и метансульфонил соответственно. Более полный список сокращений, используемых в данной области техники химиками-органиками обычной квалификации, появляется в первом выпуске каждого тома Journal of Organic Chemistry; данный список обычно представлен в таблице, озаглавленной Standard List of Abbreviations.

Некоторые соединения, включенные в композиции настоящего изобретения, могут существовать в предпочтительных геометрических или стереоизомерных формах. Настоящее изобретение рассматривает все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, попадающие в диапазон изобретения. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Все такие изомеры, так же как их смеси, предназначены для включения в данное изобретение.

Если, например, желателен предпочтительный энантиомер соединений настоящего изобретения, он может быть получен посредством асимметричного синтеза или посредством модификации с хиральным вспомогательным соединением, где получающаяся диастереомерная смесь разделяется и вспомогательная группа отщепляется, чтобы обеспечить химически чистые желательные энантиомеры. Альтернативно, в случаях, когда молекула содержит основную функциональную группу, такую как амино, или кислую функциональную группу, такую как карбоксильная группа, диастереомерные соли формируются с подходящей оптически активной кислотой или основанием, с последующим разделением диастереомеров, которое осуществляют фракционной кристаллизацией или хроматографическим способом, известным в технике, и последующим выделением чистых энантиомеров. Точно так же предпочтительный энантиомер может быть выделен из рацемической смеси его энантиомеров с помощью хиральных хроматографических методов, известных в данной области техники.

Подразумевается, что заместитель или замещенный подразумевает, что такое замещение находится в соответствии с допустимой валентностью замещенного атома и заместителя и что замещение приводит к стабильному соединению, например, которое не подвергается спонтанной трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, элиминирование или другая реакция.

Термин "замещенный" также рассматривается как включающий все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Иллюстративные заместители включают, например, описанные здесь выше. Допустимые заместители могут быть одним или более и теми же самыми или отличными для подходящих органических соединений. В целях данного изобретения, гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанных здесь, которые удовлетворяют валентности гетероатомов. Не подразумевают, что данное изобретение ограничивается любыми допустимыми заместителями органических соединений.

Как используется здесь, фраза "защитная группа" означает временные заместители, которые защищают потенциально реактивную функциональную группу от нежелательных химических превращений. Примеры таких защитных групп включают сложные эфиры карбоновых кислот, силиловые эфиры спиртов и ацетали и кетали альдегидов и кетонов соответственно. Область химии защитных групп была рассмотрена (Green, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed.; Wiley: New York, 1991). Защищенные формы соединений изобретения включены в рамки этого изобретения.

В целях данного изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, на обложке.

Фраза "аберрантная модификация или мутация" гена относится к таким генетическим поражениям, как, например, делеция, замена или вставка нуклеотидов в гене, так же как к существенным хромосомным перегруппировкам гена и/или патологическому метилированию гена. Аналогично, неправильная экспрессия гена относится к аберрантным уровням транскрипции гена относительно таких уровней в нормальной клетке в подобных условиях, а также сплайсингу нестабильного типа мРНК, транскрибированной с гена.

Базально-клеточные карциномы существуют в различных клинических и гистологических формах, таких как узловато-язвенная, поверхностная, пигментированная, кольцевидная, фиброэпителиома и невоидный синдром. Базально-клеточные виды рака представляют собой самые распространенные кожные опухоли, найденные у людей. Большинство новых случаев рака кожи, не относящихся к меланоме, относятся к этой категории.

Термин "карцинома" относится к злокачественному новообразованию, составленному из эпителиальных клеток, имеющих тенденцию инфильтрироваться в окружающие ткани и давать начало метастазам. Типичные карциномы включают базально-клеточный рак, который является эпителиальной опухолью кожи, которая, редко метастазируя, имеет потенциал для местной инвазии и деструкции; плоскоклеточную карциному, которая относится к карциномам, исходящим из сквамозного эпителия и имеющим кубические клетки; карциносаркому, которая включает злокачественные опухоли, составленные из карциноматозных и саркоматозных тканей; аденокистозную карциному, карциному, характеризующуюся цилиндрами или полосами или муцинозной стромой, отделенными или окруженными гнездами или шнурами малых эпителиальных клеток, встречающихся в грудных и слюнных железах и слизистых железах дыхательных путей; эпидермоидную карциному, которая относится к злокачественным клеткам, которые имеют тенденцию дифференцироваться таким же образом, как им подобные из эпидермиса; т.е. они имеют тенденцию к формированию шиповидных клеток и переносят ороговение; назофарингеальную карциному, которая относится к злокачественной опухоли, возникающей в эпителиальном покрове пространства, находящегося позади носа; и почечно-клеточный рак, который относится к раку почечной паренхимы, составленной из канальцевых клеток в изменившемся местоположении.

Другими карциноматозными эпителиальными разрастаниями являются папилломы, которые относятся к доброкачественным опухолям, исходящим из эпителия, и имеют возбудитель - вирус папилломы; и эпидермоидомы, которые относятся к опухоли мозга или мозговой оболочки, формирующей включение эктодермальных элементов во время закладки желобка нервной трубки.

Термин "ED50" означает дозу лекарственного средства, которое производит 50% его максимальной реакции или эффекта.

Эффективное количество рассматриваемого соединения, относительно существующих методов лечения, относится к количеству антагониста в составе композиции, которое, будучи примененным как часть желательного режима дозировки, вызывает, например, изменение уровня пролиферации клетки и/или уровня выживания клетки согласно клинически приемлемым стандартам для заболеваний, к которым будет применено лечение.

Термины "эпителиальные" и "эпителий" относятся к клеточному покрытию внутренних и внешних поверхностей тела (кожа, слизистые и серозные оболочки), включая железы и другие структуры, исходящие из них, например роговичному, пищеводному, эпидермальному и волосяным эпителиальным клеткам фолликула. Другая типичная эпителиальная ткань включает обонятельный эпителий, который представляет собой псевдомногослойный эпителий, выстилающий обонятельную область полости носа и содержащий обонятельные рецепторы; железистый эпителий, который относится к эпителию, состоящему из секретирующих клеток; сквамозный эпителий, который относится к эпителию, составленному из сглаженных пластинчатых клеток. Термин "эпителий" может также относиться к переходному эпителию, который типично находится в выстилке полых органов, которые подвергаются большому механическому изменению, такому как сокращение и растяжение, например, ткань, которая представляет собой переход между многослойным сквамозным и столбчатым эпителием.

Состояние роста клетки относится к скорости пролиферации клетки и/или состоянию дифференциации клетки. Измененное состояние роста является состоянием роста, характеризующимся патологическим уровнем пролиферации, например клетка, показывающая увеличенный или уменьшенный уровень пролиферации относительно нормальной клетки.

Термин "антагонист Hedgehog пути" относится к средству, которое замедляет функцию Hedgehog пути, например, подавляет транскрипцию генов-мишеней (Gli1 и гены Ptc), которая в нормальных клетках индуцируется посредством контакта клетки с Hedgehog. В дополнение к изменению Smoothened-зависимого пути в не