Индазол-карбоксамидные соединения

Индазол-карбоксамидные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к индазол-карбоксамидным соединениям, которые могут быть использованы в качестве агонистов 5-НТ₄-рецептора. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам применения таких соединений для лечения или предупреждения патологических состояний, опосредуемых активностью 5-НТ₄-рецептора, и к способам и промежуточным соединениям, используемым для получения указанных соединений.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) представляет собой нейромедиатор, который широко распространен во всех тканях организма, а также в центральной нервной системе и в периферических системах. Было идентифицировано, по меньшей мере, семь подтипов рецепторов серотонина, и взаимодействие серотонина с указанными различными рецепторами связано с физиологическими функциями широкого ряда. Поэтому, разработка терапевтических средств, нацеленных на 5-НТ-рецепторы специфических подтипов, представляет особый интерес.

В частности, в последнее время центром повышенного внимания научных исследований является характеризация 5-НТ₄-рецепторов и поиск фармацевтических средств, взаимодействующих с этими рецепторами (см., например, обзор Langlois и Fischmeister, J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344). Агонисты 5-HT_{4 -} рецептора могут быть использованы для лечения расстройств, связанных с пониженной перистальтикой желудочно-кишечного тракта. Такими расстройствами являются синдром раздраженной толстой кишки (СРТК), хронический запор, функциональная диспепсия, замедленное опорожнение желудка, рефлюкс-эзофагит (GERD), парез желудка, послеоперационный илеит, псевдообструкция тонкого кишечника и индуцированное лекарственными средствами замедленное прохождение содержимого через желудок. Кроме того, было высказано предположение, что некоторые соединения-агонисты 5-HT₄-рецептора могут быть использованы для лечения расстройств центральной нервной системы, включая нарушение познавательной способности, поведенческие расстройства, расстройства настроения и нарушения регуляции функций вегетативной нервной системы.

Несмотря на широкое применение фармацевтических средств, модулирующих активность 5-HT₄-рецептора, в настоящее время клиническое применение находят лишь несколько соединений-агонистов 5-НТ₄-рецептора.

Поэтому необходимость в разработке новых агонистов 5-НТ₄-рецептора, которые позволяли бы достигать нужных эффектов при минимальных побочных эффектах, остается актуальной. Предпочтительные средства могут, помимо других свойств, обладать повышенной селективностью и эффективностью, улучшенными фармакокинетическими свойствами и/или увеличенной продолжительностью действия.

Описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим агонистической активностью по отношению к 5-НТ₄-рецептору. Было обнаружено, что соединения согласно изобретению, помимо других свойств, обладают эффективностью и селективностью агонистов 5-НТ₄-рецептора. Кроме того, было обнаружено, что соединения согласно изобретению обладают ценными фармакокинетическими свойствами, которые, как предполагается, могут обеспечивать хорошую биологическую доступность при пероральном введении.

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

где:

R¹ представляет собой водород, галоген, гидрокси, C_1-4алкил или C_1-4алкокси;

R² представляет собой C_3-4алкил или C_3-6циклоалкил;

R³ представляет собой гидрокси, C_1-3алкокси, гидрокси-замещенный C_1-4алкил или -OC(O)NR^aR^b;

R⁴ представляет собой водород или C_1-4алкил;

W выбран из:

(a) Y, где Y выбран из -N(R^8a)C(O)R⁹, -N(R^8a)S(O)₂R¹⁰, -N(R^8a)C(O)OR¹², -N(R^8a)C(O)NR¹³R¹⁴ и -N(R^8a)S(O)₂NR¹³R¹⁴; и

(b) группы формулы (b):

где:

X выбран из -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰, -S(R¹¹)O₂, -N(R⁸)C(O)OR¹², -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴, -N(R⁸)S(O)₂NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OC(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)OR¹², -OR¹⁵, -NR⁸R¹⁶, циано, -SR¹⁵, CF₃, пиридинила, пирролила, пиримидинила, тиоморфолинила, тиазолидинила, 1,1-диоксоизотиазолидинила, имидазолила, индолила, тетрагидрофуранила, пирролидинила и пиперидинила, где пирролидинил необязательно замещен оксо, а пиперидинил необязательно замещен 1-3 атомами галогена;

R⁵ представляет собой водород или C_1-4алкил, где C_1-4алкил необязательно замещен гидрокси, C_1-3алкокси или циано;

R⁶ и R⁷, в каждом случае, независимо выбраны из водорода, гидрокси, галогена, циано и C_1-4алкила, где C_1-4алкил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, C_1-3алкокси, галогена и циано;

R⁸ и R^8a представляют собой водород или C_1-4алкил;

или R⁵ и R⁸, R⁵ и R⁶ или R⁶ и R⁸, взятые вместе, образуют C_2-5алкиленил, где C_2-5алкиленил необязательно замещен гидрокси, галогеном, гидрокси-замещенным C_1-3алкилом или C_1-3алкокси;

или R³ и R⁵ или R³ и R^8a, взятые вместе, образуют -OCH₂CH₂-;

или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют -(CH₂)_q-Q-(CH₂)_q, где Q представляет собой кислород или серу, а q независимо равно 0, 1 или 2;

или R⁷ и X, взятые вместе, образуют -NHC(O)NHC(O)- или -C(O)NHC(O)NH-;

R⁹ выбран из водорода, фуранила, тетрагидрофуранила, пиридинила или C_1-4алкила, где C_1-4алкил необязательно замещен гидрокси или 1-3 атомами галогена;

R¹⁰ выбран из водорода, C_1-4алкила, пиридинила и имидазолила, где C_1-4алкил необязательно замещен -S(O)₂R^c, C_3-6циклоалкилом или 1-3 атомами галогена, а имидазолил необязательно замещен C_1-3алкилом;

или R⁸ и R¹⁰, взятые вместе, образуют С₃алкиленил;

R¹¹ представляет собой -NR^aR^b или C_1-4алкил, где C_1-4алкил необязательно замещен 1-3 атомами галогена;

или R⁵ и R¹¹ или R⁶ и R¹¹, взятые вместе, образуют C_2-5алкиленил;

R¹² представляет собой C_1-4алкил;

R¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой водород или C_1-4алкил;

R¹⁵ представляет собой водород или C_1-4алкил, где C_1-4алкил необязательно замещен гидрокси;

или, если X представляет собой -SR¹⁵, то R⁵ и R¹⁵, взятые вместе, образуют C_1-4алкиленил;

R¹⁶ представляет собой -(CH₂)_r-R¹⁷, где r равно 0, 1, 2 или 3; и R¹⁷ выбран из водорода, гидрокси, C_1-3алкила, C_1-3алкокси, -C(O)NR^aR^b, -C(O)-морфолинила, пиридинила, пирролила, пиримидинила, морфолинила и тетрагидрофуранила, где C_1-3алкокси необязательно замещен гидрокси; при условии, что если r равно 0, то R¹⁷ выбран из водорода, C_1-3алкила, пиридинила и пиримидинила; и если r равно 1, то R¹⁷ представляет собой водород или R¹⁷ образует углерод-углеродную связь с -(CH₂)_r-углеродным атомом;

R¹⁸ представляет собой -C(O)O-C_1-3алкил, -S(O)₂-C_1-3алкил или -C(O)-C_1-3алкил;

R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород или C_1-3алкил;

a равно 0 или 1; и

n равно целому числу 1, 2, 3, 4 или 5; при условии, что если n равно 1, то X представляет собой -SR¹⁵ или X образует углерод-углеродную связь с атомом углерода, несущим заместители R⁶ и R⁷;

или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или стереоизомеру.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью 5-HT₄-рецептора, например, лечения расстройства, связанного с пониженной перистальтикой желудочно-кишечного тракта, где указанный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью 5-HT₄-рецептора у млекопитающего, где указанный способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции согласно изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.

Соединения согласно изобретению могут быть также использованы в качестве экспериментальных средств, т.е., для исследования биологических систем или образцов, или для исследования активности других химических соединений. В соответствии с этим, в другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к способу применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера в качестве экспериментального средства для исследования биологической системы или образца, или для поиска новых агонистов 5-HT₄-рецептора, где указанный способ включает контактирование биологической системы или образца с соединением согласно изобретению и определение влияния указанного соединения на указанную биологическую систему или образец.

В своих отдельных и конкретных аспектах, настоящее изобретение также относится к способам синтеза соединений и к описанным здесь промежуточным соединениям, которые могут быть использованы для получения соединений согласно изобретению.

Настоящее изобретение также относится к описанному здесь соединению согласно изобретению, применяемому в терапии лекарственными средствами, а также к применению соединения согласно изобретению в целях получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью 5-HT₄-рецептора, например, расстройства, связанного с пониженной перистальтикой желудочно-кишечного тракта у млекопитающего.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым индазол-карбоксамидным соединениям-агонистам 5-HT₄-рецептора формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или стереоизомерам. Нижеследующие репрезентативные и предпочтительные значения для радикалов, заместителей и интервалов значений приводятся лишь в целях иллюстрации, но при этом, могут быть использованы и другие определенные значения или другие значения в определенных интервалах, указанных для радикалов и заместителей.

В конкретном аспекте изобретения, R¹ представляет собой водород, галоген или C_1-4алкил.

В других конкретных аспектах изобретения, R¹ представляет собой водород, фтор, хлор, бром или метил; R¹ представляет собой водород или галоген; или R¹ представляет собой водород.

В конкретном аспекте изобретения, R² представляет собой C_3-4-алкил. Репрезентативными группами R² являются н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил.

В другом конкретном аспекте изобретения, R² представляет собой изопропил или C_4-5циклоалкил.

В другом конкретном аспекте изобретения, R² представляет собой изопропил.

В конкретном аспекте изобретения, R³ представляет собой гидрокси, C_1-3алкокси или -OC(O)NR^aR^b.

В другом конкретном аспекте изобретения, R³ представляет собой гидрокси, метокси, гидроксиметил, -OC(O)NHCH₃ или -OC(O)N(CH₃)₂.

В конкретных аспектах изобретения, R⁴ представляет собой водород или метил; или R⁴ представляет собой водород.

В одном из аспектов изобретения, R¹ представляет собой водород или галоген, R² представляет собой изопропил или C_4-5циклоалкил, а R⁴ представляет собой водород.

В конкретных аспектах изобретения, R³ представляет собой гидрокси, C_1-3алкокси, C_1-3алкил, замещенный в концевом положении гидрокси, или -OC(O)NR^aR^b; R³ представляет собой гидрокси, C_1-3алкокси или -OC(O)NR^aR^b; или R³ представляет собой гидрокси.

В другом конкретном аспекте изобретения, R³ представляет собой гидрокси, метокси, гидроксиметил, -OC(O)NHCH₃ или -OC(O)N(CH₃)₂, или R³ и R⁵ или R³ и R^8a, взятые вместе, образуют -OCH₂CH₂-.

В конкретном аспекте изобретения, R⁵ представляет собой водород, C_1-3алкил или C_1-3алкил, замещенный в концевом положении гидрокси, C_1-3алкокси или циано. Репрезентативными группами R⁵ являются, но не ограничиваются ими, гидрокси, метил, этил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, цианометил и 2-цианоэтил.

В других конкретных аспектах изобретения, R⁵ представляет собой водород, C_1-3алкил или C_1-3алкил, замещенный в концевом положении гидрокси; R⁵ представляет собой водород или C_1-3алкил; или R⁵ представляет собой водород или метил.

В другом конкретном аспекте изобретения, R⁵ представляет собой водород или C_1-3алкил, или R⁵ и R⁸ образуют C_2-3алкиленил.

В конкретном аспекте изобретения, R³ и R⁵, взятые вместе, образуют -OCH₂CH₂-.

В конкретном аспекте изобретения, n равно 1, 2 или 3, и R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют -CH₂CH₂O- или -CH₂CH₂OCH₂-.

Альтернативно, в другом конкретном аспекте изобретения, n равно 2, а R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют C_2-3алкиленил.

В конкретном аспекте изобретения, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, C_1-3алкил или гидрокси-замещенный C_1-3алкил. Репрезентативными группами R⁶ и R⁷ являются, но не ограничиваются ими, водород, гидрокси, фтор, хлор, гидроксиэтил и гидроксиметил.

В других конкретных аспектах изобретения, R⁶ и R⁷ в каждом случае независимо представляют водород, гидрокси, галоген или циано; или каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой водород.

В конкретных аспектах изобретения, R⁸ представляет собой водород или C_1-3алкил или R⁸ представляет собой водород или метил.

В другом конкретном аспекте изобретения, R⁸ представляет собой водород или C_1-3алкил, либо R⁵ и R⁸, взятые вместе, образуют C_2-3алкиленил.

Альтернативно, в другом конкретном аспекте изобретения, R⁵ и R⁸, взятые вместе, образуют C_2-3алкиленил.

В конкретном аспекте изобретения, n равно 2, а R⁵ и R⁸, взятые вместе, образуют С₂алкиленил.

В конкретном аспекте изобретения, n равно 2, а R⁵ и R⁸, взятые вместе, образуют С₃алкиленил.

Альтернативно, в другом конкретном аспекте изобретения, R⁶ и R⁸, взятые вместе, образуют C_2-3алкиленил.

В конкретных аспектах изобретения, R^8a представляет собой водород или C_1-3алкил, или R³ и R^8a, взятые вместе, образуют -OCH₂CH₂-; R^8a представляет собой водород или C_1-3алкил; или R^8a представляет собой водород или метил.

В конкретном аспекте изобретения, R⁹ представляет собой водород, тетрагидрофуранил, пиридинил или C_1-3алкил, где C_1-3алкил необязательно замещен гидрокси. Репрезентативными группами R⁹ являются, но не ограничиваются ими, водород, тетрагидрофуран-2-ил, метил, этил, пропил, изопропил и 1-гидроксиэтил.

В других конкретных аспектах изобретения, R⁹ представляет собой водород, тетрагидрофуранил, пиридинил или C_1-3алкил, такой как метил; или R⁹ представляет собой водород или метил.

В конкретном аспекте изобретения, R¹⁰ представляет собой водород или C_1-3алкил, где C_1-3алкил необязательно замещен -SO₂R^c, C_3-6циклоалкилом или 1-3 атомами галогена, где R^c представляет собой C_1-3алкил. Репрезентативными группами R¹⁰ являются, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил и метансульфонилметил.

В другом конкретном аспекте изобретения, R¹⁰ представляет собой C_1-3алкил, где C_1-3алкил необязательно замещен -S(O)₂C_1-3алкилом или 1-3 атомами галогена.

В других конкретных аспектах изобретения, R¹⁰ представляет собой C_1-3алкил; R¹⁰ представляет собой метил или этил; или R¹⁰ представляет собой метил.

В конкретном аспекте изобретения, R¹¹ представляет собой -NR^aR^b или C_1-3алкил, где C_1-3алкил необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В других конкретных аспектах изобретения, R¹¹ представляет собой -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, метил, этил или -CF₃; или R¹¹ представляет собой метил.

В другом конкретном аспекте изобретения, n равно 2, а R⁵ и R¹¹, взятые вместе, образуют С₂алкиленил.

В еще одном конкретном аспекте изобретения, n равно 2 или 3, а R⁶ и R¹¹, взятые вместе, образуют С₂алкиленил.

В конкретных аспектах изобретения, R¹² представляет собой C_1-3алкил; или R¹² представляет собой метил или этил.

В конкретных аспектах изобретения, R¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой водород или C_1-3алкил; или R¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой водород, метил или этил.

В конкретном аспекте изобретения, R¹⁵ представляет собой водород, C_1-3алкил или C_1-3алкил, замещенный в концевом положении гидрокси. Репрезентативными группами R¹⁵ являются, но не ограничиваются ими, водород, метил, этил и 2-гидроксиэтил, а именно, водород, метил и этил.

В других конкретных аспектах изобретения, R¹⁵ представляет собой водород или C_1-3алкил; либо R¹⁵ представляет собой водород, метил или этил; либо R¹⁵ представляет собой водород или метил.

В конкретном аспекте изобретения, R¹⁶ представляет собой -(CH₂)_r-R¹⁷, где r равно 0, 1 или 2. В другом конкретном аспекте изобретения, R¹⁶ представляет собой -(CH₂)_r-R¹⁷, где r равно 1 или 2. Репрезентативными группами R¹⁶ являются, но не ограничиваются ими, -CH₂-C(O)NR^aR^b, -CH₂-C(O)-морфолинил, -CH₂-пиридинил, -CH₂-пиримидинил и -CH₂-тетрагидрофуранил.

В конкретном аспекте изобретения, R¹⁷ выбран из гидрокси, C_1-3алкокси, -C(O)NR^aR^b, -C(O)-морфолинила, пиридинила, пиримидинила, морфолинила и тетрагидрофуранила.

В конкретных аспектах изобретения, R¹⁸ представляет собой -C(O)OCH₃, -S(O)₂CH₃ или -C(O)CH₃; либо R¹⁸ представляет собой -C(O)OCH₃.

В конкретном аспекте изобретения, R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, метил или этил; или R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород или метил.

В конкретном аспекте изобретения, a равно 0. В другом конкретном аспекте изобретения, a равно 1.

В конкретном аспекте изобретения, n равно целому числу 1, 2, 3 или 4, включая 1, 2 или 3, а именно, 2 или 3. В другом конкретном аспекте изобретения, n равно 2.

В конкретном аспекте изобретения, W выбран из:

(a) Y, где Y выбран из -N(R^8a)C(O)R⁹, -N(R^8a)S(O)₂R¹⁰ и -N(R^8a)C(O)NR¹³R¹⁴; и

(b) группы формулы (b), где X выбран из -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰, -N(R⁸)C(O)OR¹², -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴, -N(R⁸)S(O)₂NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OR¹⁵ и циано.

В еще одном конкретном аспекте изобретения, W представляет собой Y.

В конкретных аспектах изобретения, W выбран из Y, где Y выбран из -N(R^8a)C(O)R⁹, -N(R^8a)S(O)₂R¹⁰, -N(R^8a)C(O)OR¹² и -N(R^8a)C(O)NR¹³R¹⁴; либо Y выбран из -N(R^8a)C(O)R⁹, -N(R^8a)S(O)₂R¹⁰ и -N(R^8a)C(O)NR¹³R¹⁴. В других конкретных аспектах изобретения, W выбран из Y, где Y представляет собой -N(R^8a)S(O)₂R¹⁰; Y представляет собой -N(R^8a)C(O)R⁹; либо Y представляет собой -N(R^8a)S(O)₂R¹⁰.

В другом аспекте изобретения, W выбран из Y, где Y имеет значение, определенное выше; R^8a представляет собой водород или метил; R⁹ представляет собой водород, тетрагидрофуранил, пиридинил или метил; R¹⁰ и R¹² представляют собой метил или этил; и R¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой водород или метил.

Альтернативно, W представляет собой группу формулы (b). В конкретном аспекте изобретения, W представляет собой группу формулы (b), где (i) X представляет собой циано; или (ii) a равно 0, n равно 2, R⁶ и R⁷ представляют собой водород, R⁵ и R⁸, взятые вместе, образуют С₂алкиленил и X выбран из -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰ и -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴.

В другом конкретном аспекте изобретения, W представляет собой группу формулы (b), где a равно 0, n равно 2, R⁶ и R⁷ представляют собой водород, и R⁵ и R⁸, взятые вместе, образуют С₂алкиленил. В этом аспекте изобретения, репрезентативными значениями X являются, но не ограничиваются ими, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰ и -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴.

В еще одном аспекте изобретения, W представляет собой группу формулы (b); a равно 0 или 1; n равно 1, 2 или 3; R⁵ представляет собой водород или метил; либо R⁵ и R⁸, взятые вместе, образуют C_2-5алкилен; или R³ и R⁵, взятые вместе, образуют -OCH₂CH₂-; каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой водород; либо R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют C_2-5алкилен; а X имеет значения, определенные выше.

В еще одном конкретном аспекте изобретения, W выбран из -NHC(O)H, -N(CH₃)C(O)H, -NHC(O)CH₃, -N(CH₃)C(O)CH₃, -N(CH₃)S(O)₂CH₃, -N(CH₃)C(O)NHCH₃, -N(CH₃)CH₂CH₂CN, 1-метансульфонилпиперазин-4-ила, 1-диметиламинокарбонил-пиперазин-4-ила, 1-(тетрагидрофуран-2-ил)карбонилпиперазин-4-ила, 3-(метоксикарбонил-амино)пирролидин-1-ила и 2-(метоксиметилен)пирролидин-1-ила.

В конкретном аспекте изобретения, W представляет собой группу формулы (b), где X выбран из -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰, -S(R¹¹)O₂, -N(R⁸)C(O)OR¹², -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴, -N(R⁸)S(O)₂NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OC(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)OR¹², -OR¹⁵, -NR⁸R¹⁶, циано, -SR¹⁵, -CF₃, пиридинила, пирролила, 1,1-диоксоизотиазолидинила, имидазолила и пирролидинила, где указанный пирролидинил необязательно замещен оксо.

В другом конкретном аспекте изобретения, W представляет собой группу формулы (b), где X выбран из -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰, -S(R¹¹)O₂, -N(R⁸)C(O)OR¹², -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴, -N(R⁸)SO₂NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OC(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)OR¹², -OR¹⁵ и циано.

В других конкретных аспектах изобретения, W представляет собой группу формулы (b), где X выбран из -N(R⁸)C(O)R⁹; -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰, -S(R¹¹)O₂, -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OC(O)NR¹³R¹⁴, -OR¹⁵ и циано; либо X выбран из -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰, -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴ и циано.

В других конкретных аспектах изобретения, W представляет собой группу формулы (b), где X выбран из -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰ и -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴; либо X представляет собой -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰.

В одном из аспектов изобретения, R¹, R², R³, R⁴ и a определены выше;

W выбран из Y и группы формулы (b), и

R⁵ представляет собой водород, C_1-3алкил или C_1-3алкил, замещенный в концевом положении гидрокси;

R⁶ и R⁷, в каждом случае, независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген или циано;

R⁸ и R^8a представляют собой водород или C_1-3алкил;

или R³ и R⁵ или R³ и R^8a , взятые вместе, образуют -OCH₂CH₂-;

или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют a C_2-5алкилен;

или R⁵ и R⁸, взятые вместе, образуют a C_2-5алкилен;

R⁹ представляет собой водород, тетрагидрофуранил, пиридинил или C_1-3алкил;

R¹⁰ представляет собой C_1-3алкил, где C_1-3алкил необязательно замещен -S(O)₂C_1-3алкилом или 1-3 атомами галогена;

R¹¹ представляет собой -NR^aR^b или C_1-4алкил, где C_1-4алкил необязательно замещен 1-3 атомами галогена;

либо R⁵ и R¹¹ или R⁶ и R¹¹, взятые вместе, образуют C_2-5алкиленил;

R¹² представляет собой C_1-3алкил;

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляют собой водород

или C_1-3алкил;

R¹⁶ представляет собой -CH₂-C(O)NR^aR^b, -CH₂-C(O)-морфолинил, -CH₂-пиридинил, -CH₂-пиримидинил или -CH₂-тетрагидрофуран;

R¹⁸ представляет собой -C(O)OCH₃, -S(O)₂CH₃ или -C(O)CH₃; и

n равно целому числу 1, 2 или 3.

В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), которое представляет собой соединение формулы (I-a):

где:

R¹ представляет собой водород, галоген или C_1-4алкил;

R² представляет собой изопропил или C_4-5циклоалкил;

R³ представляет собой гидрокси, C_1-3алкокси или OC(O)NR^aR^b;

W выбран из

(a) Y, где Y выбран из -N(R^8a)C(O)R⁹, -N(R^8a)S(O)₂R¹⁰, -N(R^8a)C(O)OR¹², -N(R^8a)C(O)NR¹³R¹⁴ и -N(R^8a)S(O)₂NR¹³R¹⁴; и

(b) группу формулы (b):

где

X выбран из -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰, -S(R¹¹)O₂, -N(R⁸)C(O)OR¹², -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴, -N(R⁸)S(O)₂NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OC(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)OR¹², -OR¹⁵, -NR⁸R¹⁶, циано, -SR¹⁵, CF₃, пиридинила, пирролила, 1,1-диоксо-изотиазолидинила, имидазолила и пирролидинила, где указанный пирролидинил необязательно замещен оксо;

R⁵ представляет собой водород, C_1-3алкил или C_1-3алкил, замещенный в концевом положении гидрокси;

R⁶ и R⁷, в каждом случае, независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген или циано;

R⁸ и R^8a представляют собой водород или C_1-3алкил;

либо R⁵ и R⁸ или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют C_2-5алкилен;

либо R³ и R⁵ или R³ и R^8a, взятые вместе, образуют -OCH₂CH₂-;

R⁹ представляет собой водород, тетрагидрофуранил, пиридинил или метил;

R¹⁰ представляет собой C_1-3алкил, где C_1-3алкил необязательно замещен -S(O)₂C_1-3алкилом или 1-3 атомами галогена;

R¹¹ представляет собой -NR^aR^b или C_1-3алкил, где C_1-3алкил необязательно замещен 1-3 атомами галогена;

либо R⁵ и R¹¹ или R⁶ и R¹¹, взятые вместе, образуют C_2-5алкиленил;

R¹² представляет собой C_1-3алкил;

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляют собой водород или C_1-3алкил;

R¹⁶ представляет собой -CH₂-C(O)NR^aR^b, -CH₂-C(O)-морфолинил, -CH₂-пиридинил, -CH₂-пиримидинил или -CH₂-тетрагидрофуранил;

R¹⁸ представляет собой -C(O)OCH₃, -S(O)₂CH₃ или -C(O)CH₃;

R^a и R^b независимо представляют собой водород или C_1-3алкил;

a равно 0 или 1; и

n равно целому числу 1, 2 или 3; при условии, что, если n равно 1, то X представляет собой -SR¹⁵, либо X образует углерод-углеродную связь с атомом углерода, несущим заместители R⁶ и R⁷;

или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или стереоизомеру.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I-b):

где R¹, R², R³, R⁴, n и X имеют любые значения, определенные выше.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I-c):

где W' выбран из -C(O)R⁹, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)OR¹², -C(O)NR¹³R¹⁴, -S(O)₂NR¹³R¹⁴ и -(CR⁶R⁷)_n-X; и R¹, R², R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³ и R¹⁴ имеют любые значения, определенные выше.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I-d):

где n' равно целому числу 0, 1 или 2, и R¹, R², R³, R⁴ и X имеют любые значения, определенные выше.

В еще одном своем аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, перечисленным в нижеприведенных таблицах I-X.

Используемая здесь общепринятая химическая номенклатура проиллюстрирована на соединении примера 1:

которое имеет название: {(1S,3R,5R)-8-[2-гидрокси-3-((S)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты, данное в соответствии с программным обеспечением AutoNom, поставляемым MDL Information Systems, GmbH (Frankfurt, Germany). Обозначение (1S,3R,5R) указывает на относительную ориентацию связей, ассоциированных с бициклической системой, которые показаны сплошными и пунктирными клинообразными линиями. Альтернативно, указанное соединение имеет название N-[(3-эндо)-8-(3-((S)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-гидроксипропил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-(1-метилэтил)-1H-индазол-3-карбоксамид.

В этой связи могут быть упомянуты нижеследующие конкретные соединения:

{(1S,3R,5R)-8-[2-гидрокси-3-((S)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

((1S,3R,5R)-8-{3-[(2-циано-этил)метиламино]-2-гидроксипропил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

((1S,3R,5R)-8-{2-гидрокси-3-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]пропил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[2-гидрокси-3-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

[(1S,3R,5R)-8-(4-карбамоилметилморфолин-2-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-диметилкарбамоилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-2-метоксипропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-гидрокси-3-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

метиловый эфир [1-(2-гидрокси-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-изопропил-1H-индазол-3-карбонил)амино]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}пропил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-гидрокси-3-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[2-гидрокси-3-(метансульфонилметиламино)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(ацетил-метиламино)-2-гидроксипропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(формил-метиламино)-2-гидроксипропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(1,3-диметилуреидо)-2-гидроксипропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

((1S,3R,5R)-8-{2-гидрокси-3-[(пиридин-4-карбонил)амино]пропил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

[(1S,3R,5R)-8-(3-формиламино-2-гидроксипропил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты и

{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-гидрокси-3-(метансульфонилметиламино)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амид 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты.

Как проиллюстрировано выше, соединения согласно изобретению могут содержать один или несколько хиральных центров. В соответствии с этим, настоящее изобретение включает рацемические смеси, чистые стереоизомеры и обогащенные стереоизомерами смеси таких изомеров, если это не оговорено особо. Если указан конкретный стереоизомер, то для специалиста в данной области очевидно, что в композициях согласно изобретению могут присутствовать небольшие количества других стереоизомеров, если это не оговорено особо, при условии, что присутствие таких других изомеров, в целом, не оказывает негативного влияния на эффективность данной композиции.

Определения

При описании соединений, композиций и способов согласно изобретению используются термины, определение которых приводится ниже, если это не оговорено особо.

Термин “алкил” означает одновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть прямой группой или разветвленной группой, или может представлять собой их комбинацию. Если это не оговорено особо, то такие алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода. Репрезентативными алкильными группами являются, например, метил, этил, н-пропил (n-Pr), изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п.

Термин "алкиленил" или "алкилен" означает двухвалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть прямой группой или разветвленной группой, или может представлять собой их комбинацию. Репрезентативными "алкиленильными" группами являются, например, метиленил, этиленил, н-пропиленил, изопропиленил, н-бутиленил, втор-бутиленил, трет-бутиленил и т.п.

Термин "алкокси" означает одновалентную группу -O-алкил, где алкил определен выше. Репрезентативными алкоксигруппами являются, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.

Термин “соединение" означает соединение, которое было получено путем синтеза или любым другим методом, например, в результате метаболизма.

Термин “циклоалкил” означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группу, которая может быть моноциклической или полициклической. Если это не оговорено особо, то такие циклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 10 атомов углерода. Репрезентативными циклоалкильными группами являются, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Термин “галоген” означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин “терапевтически активное количество” означает количество, достаточное для эффективного лечения при его введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Используемый здесь термин “лечение” означает лечение заболевания, расстройства или патологического состояния у пациента, такого как млекопитающее (а в частности, человек), где такое лечение предусматривает:

(a) предупреждение развития заболевания, расстройства или патологического состояния, то есть, профилактическое лечение пациента;

(b) снижение тяжести заболевания, расстройства или патологического состояния, то есть, устранение указанного заболевания, расстройства или патологического состояния у пациента или стимуляцию наступления их ремиссии;

(c) подавление симптомов заболевания, расстройства или патологического состояния, то есть, замедление или прекращение развития указанного заболевания, расстройства или патологического состояния у пациента; или

(d) ослабление симптомов указанного заболевания, расстройства или патологического состояния у пациента.

Термин “фармацевтически приемлемая соль” означает соль, полученную из кислоты или основания, которые являются пригодными для введения пациенту, такому как млекопитающее. Такие соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот и из фармацевтически приемлемых оснований. Обычно, фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению получают из кислот.

Солями, полученными из фармацевтически приемлемых кислот, являются, но не ограничиваются ими, соли уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, слизевой, азотной, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, п-толуолсульфоновой, ксинафойной (1-гидрокси-2-нафтойной) и нафталин-1,5-дисульфоновой кислот и т.п.

Термин “сольват” означает комплекс или агрегат, образованный одной или несколькими молекулами растворенного вещества, то есть, соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и одной или несколькими молекулами р