Ингибиторы сигма-рецептора

Ингибиторы сигма-рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим фармакологическую активность в отношении сигма-рецептора, и, более конкретно, к некоторым производным пиразола, к способам получения таких соединений, к включающим в себя их фармацевтическим композициям и к их применению в лечении и профилактике, в частности, для лечения психоза.

Предшествующий уровень техники

Поиск новых терапевтических средств в последние годы сильно облегчен лучшим пониманием структуры белков и других биомолекул, ассоциированных с заболеваниями-мишенями. Одним из важнейших классов данных белков является сигма-рецептор, рецептор клеточной поверхности центральной нервной системы (ЦНС), который может быть связан с дисфорическими, галлюциногенными и кардиостимулирующими эффектами опиоидов. Из исследований биологии и функции сигма-рецепторов были представлены доказательства того, что лиганды сигма-рецептора могут использоваться в лечении психоза и нарушений движения, таких как дистония и поздняя дискинезия, и моторные нарушения, ассоциированные с хореей Гентингтона или синдромом Турета, или с болезнью Паркинсона (Walker, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Имелись сообщения, что известный лиганд сигма-рецептора римказол в клинике характеризуется эффектами лечения психоза (Snyder, S.H., Largent, B. L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Участки связывания сигма имеют предпочтительное сродство к правовращающим изомерам некоторых опиатных бензоморфанов, таких как (+)SKF 10047, (+)циклазоцин, и (+)пентазоцин, и также к некоторым нарколептикам, таким как галоперидол. Сигма-рецептор имеет, по меньшей мере, два субтипа, которые могут различаться стереоселективными изомерами данных фармакологически активных лекарственных средств. SKF 10047 имеет наномолярное сродство к участку сигма 1 и имеет микромолярное сродство к участку сигма 2. Галоперидол имеет сходное сродство в отношении обоих субтипов. Эндогенные лиганды сигма неизвестны, хотя предполагается, что одним из них является прогестерон. Возможные опосредованные сигма-участком эффекты лекарственных средств включают в себя модулирование функции глутаматного рецептора, нейротрансмиттерную реакцию, поведение и распознавание (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). В большей части исследований предполагается, что участки связывания сигма (рецепторы) являются элементами каскада передачи сигнала, находящимися в плазмалемме. Лекарственные средства, о которых сообщается, что они являются селективными сигма-лигандами, оценивали в качестве антипсихотиков (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci, 1996, 93:8072-8077). Существование сигма-рецепторов в ЦНС, иммунной и эндокринной системах указывает на возможность, что они могут служить в качестве связки между данными тремя системами.

В свете потенциальных терапевтических применений агонистов или антагонистов сигма-рецептора большие усилия направлены на поиск избирательных лигандов. Таким образом, предшествующий уровень техники раскрывает различные лиганды сигма-рецептора.

В заявке на выдачу Международного патента WO 91/09594, в общем, описан большой класс лигандов сигма-рецепторов, некоторые из которых представляют собой соединения 4-фенилпиперидина, тетрагидропиридина или пиперазина, имеющие заместитель кольцевого атома N - необязательно замещенный арил или гетероарил, алкил, алкенил, алкинил, алкокси или алкоксиалкил. Термины арил и гетероарил определяются путем указания числа таких заместителей.

В заявке на выдачу Европейского патента EP 0414289A1, в общем, описан класс производных 1,2,3,4-тетрагидро-спиро[нафталин-1,4'-пиперидина] и 1,4-дигидро-спиро[нафталин-1,4'-пиперидина], замещенных у атома N пиперидина углеводородной группой, с предполагаемой избирательной антагонистической активностью в отношении сигма-рецептора. Термин «углеводород», определенный в указанном патенте, покрывает все возможные неразветвленные, циклические, гетероциклические и другие группы. Однако конкретно описаны только соединения, имеющие бензил, фенэтил, циклоалкилметил, фурил или тиенилметил или низший алкил или алкенил в качестве углеводородных заместителей атома азота пиперидина. Доказано, что данные соединения вытесняют меченный тритием дитолилгуанидин (DTG) с сигма-участков, с константой лучше 200 нМ. 1'-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-спиро[нафталин-1,4'-пиперидин] указан как особенно предпочтительное соединение.

В публикации Европейского патента EP 0445974A2, в общем, описаны соответствующие производные спиро[индан-1,4'-пиперидина] и спиро[бензоциклогептен-5,4'-пиперидина]. Опять доказано, что данные соединения лишь вытесняют меченный тритием дитолилгуанидин (DTG) из сигма-участков с константой больше 200 нМ.

Заявка на выдачу Европейского патента EP 0431943A2 относится к дальнейшему исключительно широкому классу соединений спиропиперидина, замещенных у атома N и заявленных как применимые в качестве противоаритмических средств и при ослабленной насосной функции сердца. В указанной заявке приводится пример нескольких соединений, большинство из которых содержат оксо- и/или сульфониламино-заместитель в спироциклической кольцевой системе. В остальных соединениях главный компонент имеет другой полярный заместитель, присоединенный к спиро-ядру, и/или они имеют некоторые полярные заместители в заместителе на атоме N пиперидина. Не дано каких-либо предположений или указаний на эффект данных соединений в отношении сигма-рецептора.

До сих пор сохраняется потребность в поиске соединений, которые имеют фармакологическую активность в отношении сигма-рецептора, эффективны и избирательны, имеют хорошие свойства «применимости в качестве лекарственных средств», т.е. хорошие фармацевтические свойства, связанные с введением, распределением, метаболизмом и экскрецией.

Сущность изобретения

В настоящее время авторами изобретения обнаружено семейство производных пиразола, которые являются особенно избирательными ингибиторами сигма-рецептора. Данные соединения содержат пиразольную группу, конденсированную с циклоалкильным кольцом, имеющим 5, 6 или 7 атомов углерода.

В одном из аспектов изобретение относится к соединению формулы I:

в котором

R₁ выбран из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом;

R₂ выбран из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкокси, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом;

R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом; или R₃ и R₄ вместе образуют 3-6-членное замещенное или незамещенное кольцо;

R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом; или R₅ и R₆ вместе образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую от 3 до 7 атомов в кольце;

n выбран из 0, 1 и 2;

m выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

пунктирная линия ---- представляет собой простую или двойную связь;

при условии, что когда R₁ является фенилом, R₂ является H, пунктирная линия ---- представляет собой двойную связь, m равен 1, а R₅ и R₆ образуют 2,5-диоксопирролидин или 5-этокси-2-оксопирролидин; тогда R3 и R4 не могут одновременно быть H или метилом;

или к его фармацевтически приемлемой соли, изомеру, пролекарству или сольвату.

В одном из вариантов осуществления R₂ предпочтительно представляет собой водород или алкил; более предпочтительно водород. Также предпочтительно, чтобы m представлял собой 1 или 2 и также чтобы n представлял собой 0 или 1. Более того, также предпочтительно, чтобы R₃ и R₄ оба представляли собой водород или алкил; более предпочтительно оба они представляли собой водород или метил; и наиболее предпочтительно оба они представляли собой водород. Далее, также предпочтительно, чтобы R₁ был выбран из группы, образованной замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом или замещенным или незамещенным арилом; более предпочтительно замещенным или незамещенным алкилом, незамещенным циклоалкилом, незамещенным арилом, и ароматическим гетероциклилом; и наиболее предпочтительно метилом, трет-бутилом, циклогексилом и фенилом. Более того, также предпочтительно, чтобы R₅ и R₆ вместе образовывали замещенный или незамещенный гетероциклил, имеющий от 3 до 7 атомов в кольце, в частности морфолин-4-ил, 2,6-диметилморфолин-4-ил, пиперидин-1-или, 4-фенилпиперидин-1-ил, 3-фенилпиперидин-1-ил, 4-бензилпиперазин-1-ил, 4-фенилпиперазин-1-ил, 2-[спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин]-1'-ил, азепан-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, пирролидин-1-ил, 3-фенилпирролидин-1-ил, изоиндолин-2-ил или имидазол-1-ил; особенно, когда R₂ представляет собой водород, m равен 1 и n равен 1; более особенно, когда R₃ и R₄ оба представляют собой водород; и даже более особенно, когда R₁ является замещенным или незамещенным фенилом. Хорошие результаты получают, когда R₅ представляет собой бензил и R₆ представляет собой метил.

Приведенные выше варианты осуществления и предпочтения для R₁-R₆, n, m и пунктирной линии могут комбинироваться с получением дальнейших предпочтительных соединений.

В другом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), или его соли, изомера или сольвата.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, пролекарство или сольват, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или средство переноса.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения, определенного выше, в производстве лекарственного средства для лечения диареи, нарушения баланса липопротеинов, гиперлипедемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, мигрени, избыточного веса, артрита, гипертензии, аритмии, глаукомы, язвенной болезни, дефицитов обучения, памяти и внимания, когнитивных расстройств, нейродегенеративных заболеваний, демиелинизирующих заболеваний, пристрастия к наркотикам и химическим веществам, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; поздней дискинезии, ишемического инсульта, эпилепсии, инсульта, стресса, рака или психотических заболеваний, в частности депрессии, тревожности или шизофрении; воспалительных, аутоиммунных заболеваний; или для применения в качестве фармакологического инструмента, в качестве анксиолитика или иммунодепрессанта.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показан протокол для всех тестов, проведенных с филаментами фон Фрея.

На фиг.2 показан протокол для всех тестов, в которых показано, что имеется отличие в применении каррагинана вместо капсаицина и измерений Харгрива вместо филаментов фон Фрея.

Подробное описание изобретения

Типичные соединения по изобретению эффективно и избирательно ингибируют сигма-рецептор.

В приведенном выше определении соединений формулы (I) следующие термины имеют указанное значение.

«Алкил» относится к радикалу с неразветвленной или разветвленной углеводородной цепью, состоящему из атомов углерода и водорода, не содержащего ненасыщенности, имеющему от 1 до 8 углеродных атомов, и он присоединен к остальной части молекулы простой связью, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, и т.д. Алкильные радикалы могут необязательно замещаться одним или несколькими заместителями, такими как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио, и т.д. При замещении арилом имеет место радикал «аралкил», такой как бензил и фенэтил.

«Алкенил» относится к алкильному радикалу, имеющему, по меньшей мере, 2 атома углерода и имеющему один или несколько ненасыщенных связей. «Циклоалкил» относится к стабильному 3-10-членному моноциклическому или бициклическому радикалу, насыщенному или частично насыщенному, и он состоит исключительно из атомов углерода и водорода, например циклогексила или адамантила. Кроме обозначенных иначе случаев в спецификации, термин «циклоалкил» означает включение циклоалкильных радикалов, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как алкил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, и т.д.

«Арил» относится к радикалам с одним или несколькими кольцами, включая радикалы с несколькими кольцами, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до 18 кольцевых углеродных атомов, например радикалы фенил, нафтил, инденил, фенантрил или антрил. Арильный радикал может необязательно замещаться одним или несколькими заместителями, такими как гидрокси, меркапто, галоген, алкил, фенил, алкокси, галогеналкил, нитро, циано, диалкиламино, аминоалкил, ацил, алкоксикарбонил, и т.д.

«Гетероциклил» относится к стабильному 3-15-членному кольцевому радикалу, но не ароматическому, который состоит из углеродных атомов и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно к 4-8-членному кольцу из одного или нескольких гетероатомов, более предпочтительно к 5- или 6-членному кольцу с одним или несколькими гетероатомами. Для целей изобретения гетероцикл может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные кольцевые системы; и атомы азотa, углерода или серы в гетероциклическом радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может необязательно быть четвертичным; и гетероциклический радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Неограничивающие примеры таких гетероциклов включают в себя азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тридиазол, тетрагидрофуран, кумарин, морфолин; пиррозол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, имидазол, и т.д. Кроме обозначенных иначе случаев в данной спецификации термин «гетероциклил», как подразумевается, включает гетероциклильные радикалы, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, такими как гидрокси, меркапто, галоген, алкил, фенил, алкокси, галогеналкил, нитро, циано, диалкиламино, аминоалкил, ацил, алкоксикарбонил, сульфонил, сульфониламино, алкил или арилсульфониламино, алкиларилсульфониламино, ациламино, ацетамидо, и т.д.

«Алкокси» относится к радикалу формулы -OR_a, в котором R_a представляет алкильный радикал, определенный выше, например метокси, этокси, пропокси, и т.д.

«Алкоксикарбонил» относится к радикалу формулы -C(O)OR_a, где R_a представляет собой алкильный радикал, определенный выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, и т.д.

«Алкилтио» относится к радикалу формулы -SR_a, где R_a представляет собой алкильный радикал, определенный выше, например метилтио, этилтио, пропилтио, и т.д.

«Амино» относится к радикалу формулы -NH₂, -NHR_a или -NR_aR_b, необязательно в виде четвертичного основания, в котором R_a и R_b независимо представляют собой алкильный радикал, определенный выше, например метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, пропиламино, и т.д.

«Галоген» или «гало» относится к брому, хлору, йоду, или фтору.

Приведенные здесь ссылки на замещенные группы соединений по настоящему изобретению относятся к конкретной группе, которая может замещаться в одном или нескольких доступных положениях одной или несколькими подходящими группами, например галогеном, таким как фтор, хлор, бром и йод; цианогруппой; гидроксилом; нитрогруппой; азидом; алканоилом, таким как C_1-6-алканоильная группа, например ацил и тому подобное; карбоксамидом; алкильными группами, включающими такие группы, имеющие от примерно 1 до 12 углеродных атомов или примерно от 1 до 6 углеродных атомов и, более предпочтительно, 1-3 углеродных атома; алкенильными и алкинильными группами, включающими в себя группы, имеющие одну или несколько ненасыщенных связей, и примерно от 2 до 12 углеродных атомов или примерно от 2 до 6 углеродных атомов; алкоксигруппами, имеющими одну или несколько связей с кислородом и от 1 примерно до 12 углеродных атомов или от 1 примерно до 6 углеродных атомов; арилоксигруппой, например фенокси; алкилтиогруппами, включающими радикалы, имеющие одну или несколько тиоэфирных связей и от 1 примерно до 12 углеродных атомов или от 1 примерно до 6 углеродных атомов; алкилсульфинильными группами, включающими радикалы, имеющие одну или несколько сульфинильных связей и от 1 примерно до 12 углеродных атомов или от 1 примерно до 6 углеродных атомов; алкилсульфонильными группами, включающими радикалы, имеющие одну или несколько сульфонильных связей и от 1 примерно до 12 углеродных атомов или от 1 примерно до 6 углеродных атомов; аминоалкильными группами, такими как группы, имеющие один или несколько атомов N и от 1 примерно до 12 углеродных атомов или от 1 примерно до 6 углеродных атомов; карбоциклическим арилом, имеющим 6 или более углеродов, в особенности, фенилом или нафтилом, и аралкилом, таким как бензил. Кроме указанных иначе случаев, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и каждая замена независима одна от другой.

Настоящее изобретение не относится к промежуточным продуктам синтеза, раскрытым в EP 276834A, соответствующим соединением общей формулы I, в которой R₁ представляет собой метил, R₃=R₄=R₂=H, R₅=R₆=метил, n=2, m=0, и пунктирная линия представляет собой двойную связь. Настоящее изобретение не относится к промежуточным продуктам синтеза, раскрытым Indian Journal of Chemistry, Section B, 1980, 19b, 243-45, соответствующим некоторым соединениям общей формулы I, в которой R₅ и R₆ вместе образуют группу 5-этокси-2-оксопирролидина или 5,2-диоксопирролидина.

Конкретные отдельные соединения по изобретению, соответствующие формуле (I), представляют собой перечисленные ниже соединения:

1. 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

2. 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

3. 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

4. 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

5. (E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазол,

6. 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазол,

7. 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

8. 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

9. 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

10. 4-(2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол,

11. 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]этил)-1H-индазол,

12. 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]этил)-1H-индазола оксалат,

13. 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

14. 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

15. (E)-4-(2-(азепан-1-ил)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол,

16. (E)-4-(2-(азепан-1-ил)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазола оксалат,

17. (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

18. (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]этилиден)-1H-индазол,

19. (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]этилиден)-1H-индазола оксалат,

20. (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

21. 1,2,3,4-тетрагидро-2-((E)-2-(6,7-дигидро-1-фенил-1H-индазол-4(5H)илиден)этил)изохинолин,

22. 1,2,3,4-тетрагидро-2-((E)-2-(6,7-дигидро-1-фенил-1H-индазол-4(5H)илиден)этил)изохинолина оксалат,

23. (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(3-фенилпиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

24. (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(3-фенилпирролидин-1-ил)этилиден)-1H-индазол

25. (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(3-фенилпирролидин-1-ил)этилиден)-1H-индазола оксалат,

26. (E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазол,

27. (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

28. 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)-1H-индазол,

29. 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

30. 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразол,

31. 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразола оксалат,

32. 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)-1H-индазол,

33. 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

34. 2-(2-(1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол-4-ил)этил)изоиндолин,

35. 2-(2-(1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол-4-ил)этил)изоиндолина оксалат,

36. 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразол,

37. 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразол,

38. 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразол,

39. 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразол,

40. 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразола оксалат,

41. 4-(2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил)-1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол,

42. 4-(2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил)-1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразола диоксалат,

43. 1,2,3,4-тетрагидро-2-(2-(1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол-4-ил)этил)изохинолин,

44. 1,2,3,4-тетрагидро-2-(2-(1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол-4-ил)этил)изохинолина оксалат,

45. 4-(2-(1H-имидазол-1-ил)этил)-1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол,

46. цис-1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразол,

47. цис-1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразола оксалат,

48. цис-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

49. цис-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

50. 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]этил)циклопента[c]пиразол,

51. 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]этил)циклопента[c]пиразола оксалат,

52. N-бензил-2-(1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол-4-ил)-N-метил-этанамин,

53. Смесь диастереомеров 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(3-фенилпиперидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразола,

54. N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

55. 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

56. 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

57. 4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

58. 4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

59. 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1-метил-1H-индазол,

60. 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1-метил-1H-индазола оксалат,

61. N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1H-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

62. N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1H-индазол-4-ил)-N-метилэтанамина оксалат,

63. 4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазол,

64. 4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

65. 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазол,

66. 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

67. цис-1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1H-индазол,

68. цис-1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

69. N-бензил-2-(1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-4-ил)-N-метил-этанамин,

70. 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1H-индазол,

71. 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

72. 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

73. (+)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

74. (+)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

75. (-)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

76. (-)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

77. (E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазола оксалат

78. (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазола оксалат,

79. (E)-N-бензил-2-(6,7-дигидро-1-фенил-1H-индазол-4(5H)-илиден)-N-метил-этанамин,

80. (E)-N-бензил-2-(6,7-дигидро-1-фенил-1H-индазол-4(5H)-илиден)-N-метил-этанамина оксалат,

81. (E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазол,

82. (E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

83. (E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(цис-2,6-диметилморфолино-4-ил)этилиден)-1H-индазол,

84. (E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(цис-2,6-диметилморфолино-4-ил)этилиден)-1H-индазола оксалат,

85. (E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолино-4-ил)этилиден)-1H-индазол,

86. (E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолино-4-ил)этилиден)-1H-индазола оксалат,

87. (E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(пиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

88. (E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(пиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазола оксалат,

89. (E)-4-(2-(N,N-диэтиламино)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол,

90. (E)-4-(2-(N,N-диэтиламино)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазола оксалат,

91. (E)-4-(2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол,

92. (E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазол,

93. 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

94. 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

95. 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразола оксалат,

96. 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-[2-(тиоморфолин-4-ил)этил]циклопента[c]пиразол,

97. 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-[2-(тиоморфолин-4-ил)этил]циклопента[c]пиразола оксалат,

98. 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразол,

99. 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразола оксалат,

100. 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразол,

101. 4-(2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)этил)-1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол,

102. 4-(2-азепан-1-ил)этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1Н-индазол,

103. N-бензил-2-(1-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

104. 1-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил-1Н-индазол,

105. 1-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил-1Н-индазола оксалат,

106. (-)-N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1Н-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

107. (+)-N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1Н-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

108. N-(2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1Н-индазол-4-ил)этил)-N-метилциклогексанамин,

109. 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1-метил-1Н-индазол,

110. 4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1Н-индазол,

111. N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1Н-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

112. 4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-1'-ил]этил)-1Н-индазол.

Хотя здесь перечислены оксалаты, другие фармацевтически приемлемые соли также образуют часть данной группы предпочтительных соединений.

Кроме указанных иначе случаев, соединения по изобретению также, как подразумевается, включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или несколько изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, кроме замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом или ¹⁵N-обогащенным азотом, входят в объем изобретения.

Термин «фармацевтически приемлемые соли, сольваты, пролекарства» относится к любой фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату или любому другому соединению, которое после введения реципиенту способно предоставлять (непосредственно или опосредованно) описанное здесь соединение. Однако следует понимать, что фармацевтически не приемлемые соли также входят в объем изобретения, поскольку последние могут использоваться при получении фармацевтически приемлемых солей. Получение солей, пролекарств и производных может проводиться способами, известными в данной области.

Например, фармацевтически приемлемые соли предоставленных здесь соединений синтезируют из исходного соединения, которое содержит основной или кислый радикал общепринятыми химическими методами. В общем, данные соли, например, получают взаимодействием свободных кислот или оснований данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси. В общем, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол, ацетон или ацетонитрил. Примеры кислотно-аддитивных солей включают аддитивные соли минеральных кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат, и аддитивные соли органических кислоты, такие как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Примеры щелочно-аддитивных солей включают в себя неорганические соли, такие как, например, соли натрия, калия, кальция, аммония, магния, алюминия и лития, и соли органических оснований, такие как, например, этилендиамин, этаноламин, N,N-диалкиленэтаноламин, триэтаноламин, глюкамин и соли основных аминокислот.

Особенно предпочтительные производные и пролекарство представляют собой те, которые повышают биологическую доступность соединений по изобретению при введении таких соединений пациенту (например, предоставляя перорально вводимому соединению легче всасываться в кровь) или которые усиливают доставку исходного соединения в биологический компартмент (например, головной мозг или лимфатическую систему) относительно исходного варианта.

Любое соединение, которое представляет собой пролекарство соединения формулы (I), входит в объем изобретения. Термин «пролекарство» применяется в его широчайшем смысле и охватывает те производные, которые преобразуются in vivo в соединения по изобретению. Такие производные хорошо известны специалистам в данной области и включают в себя в зависимости от функциональных групп, присутствующих в молекуле, и без ограничения следующие производные настоящих соединений: сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, сложные эфиры фосфатов, сложные эфиры сульфоната и солей металлов, карбаматы и амиды. Примеры хорошо известных способов получения пролекарства данного действующего соединения хорошо известны специалистам в данной области и могут быть найдены, например, в Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (april 2002).

Соединения по изобретению могут быть в кристаллической форме, в виде свободных соединений или сольватов и подразумевается, что все эти формы входят в объем настоящего изобретения. Способы сольватации, в общем, известны в данной области. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты. В конкретном варианте осуществления сольват представляет собой гидрат.

Соединения формулы (I) или их соли или сольваты предпочтительно находятся в фармацевтически приемлемой и, по существу, чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевается, среди прочего, наличие фармацевтически приемлемого уровня чистоты, без учета обычных фармацевтических добавок, таких как разбавители и носители, который исключает присутствие материалов, считающихся токсичными в нормальной дозировке. Уровни чистоты для лекарственного вещества предпочтительно составляют выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте осуществления чистота составляет выше 95% соединения формулы (I) или его солей, сольватов или пролекарств.

Соединения по настоящему изобретению, представленные описанной выше формулой (I), могут включать в себя энантиомеры в зависимости от присутствия хиральных центров или изомеры в зависимости от присутствия множественных связей (например, Z, E). Единичные изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (I), определенные выше, могут быть получены доступными синтетическими процедурами. Например, соединение формулы (I) может быть получено присоединением соединения формулы (II):

в котором R₁-R₄, m и n соответствуют определенным выше в формуле (I), и X является уходящей группой, предпочтительно хлором или пиридинием, с соединением формулы (III):

HNR₅R₆ (III),

в котором R₅ и R₆ соответствуют определенным выше в формуле (I). Взаимодействие соединений формул (II) и (III) предпочтительно проводится в апротонном растворителе, неограничивающим примером которого является диметилформамид (DMF), в присутствии неорганического основания, такого как K₂CO₃. Соединения формулы (III) коммерчески доступны или могут быть получены общепринятыми способами.

Следующие схемы от I до VI иллюстрируют некоторые способы получения соединений формулы (I):

Способ A

Соединения формулы (I), в частности соединения формулы (Ia), могут быть получены согласно синтетическому процессу описанному по схеме I:

Схема I

По способу A соединения формулы (VII) получают способами, известными из литературы. См., например, Schenone, P., Mosti, L. Menozzi, G., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1355-1361; Peet, N.P., Letourneau, E., Heterocycles, 1991, 32, 41-72; Mosti, L., et al. Il Farmaco, 1988, 43, 763-774; Trehan, I.R. et al. Indian Journal of Chemistry, Section B, 1980, 19b, 243-45.

По способу A соединения формулы (VIII) получают из предшественников формулы (VII) путем каталитического гидрирования в присутствии катализаторов, таких как Pd-C или PtO₂, в растворителе, таком как метанол, этанол, N,N-диметилформамид или уксусная кислота. Сходным образом, соединения формулы (VIII), в которых n=0 и R₁=H, могут быть получены способом, описанным в JP 5765369 A2.

По способу A соединения формулы (IX) получают из промежуточных соединений формулы (VIII) восстановлением сложноэфирной группы гидридом алюминия-лития или гидридом диизобутилалюминия в инертном растворителе, таком как этиловый эфир, тетрагидрофуран или толуол, при подходящей температуре, которая может составлять от -78°C до температуры флегмы растворителя.

Наконец, по способу A соединения формулы (IIa) получают из соединений формулы (IX) путем трансформации гидроксильной группы в уходящую группу, такой как хлорид, путем взаимодействия с тионилхлоридом в инертном растворителе, таком как толуол, при подходящей температуре, которая может составлять от комнатной температуры до температуры флегмы растворителя.

Способ B

Соединения формулы (I), в частности соединения формулы (Ib), могут быть получены согласно способу синтеза, описанному в схеме II:

Схема II

По способу B соединения формулы (X) получают в соответствии со способами, известными из литературы. См., например, Trehan, LR. et al. Indian Journal of Chemistry, Section B, 1980, 19b, 243-45.

По способу B соединения формулы (IIb) получают взаимодействием соединений формулы