Бензимидазольные производные и их применение для модуляции рецепторного комплекса гамма-аминомасляной кислоты (gabaa)

Бензимидазольные производные и их применение для модуляции рецепторного комплекса гамма-аминомасляной кислоты (gabaa)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к новым бензимидазольным производным, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам лечения с их применением.

Соединения по изобретению полезны в лечении заболеваний и расстройств центральной нервной системы, которые чувствительны к модуляции GABA_A-рецепторного комплекса, и в частности для борьбы с тревогой и родственными заболеваниями.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Модуляторные сайты на GABA_A-рецепторном комплексе, такие как, например, сайт связывания бензодиазепина, являются мишенью для анксиолитических средств, таких как классические анксиолитические бензодиазепины. Однако они ассоциированы с рядом нежелательных свойств.

Существует множество изоформ рецептора GABA_A; каждый рецептор представляет собой пентамерный комплекс, включающий субъединицы, получаемые из субъединичных изоформ α_1-6, β_1-3, γ_1-3, δ, ε и θ. Классические анксиолитические бензодиазепины не проявляют селективности по подтипам. Предполагалось, что один из основных элементов в недостатках классических бензодиазепанов (таких как седативное действие, зависимость и когнитивные нарушения) связан с α1-субъединицей рецепторов GABA_A. Соответственно ожидается, что соединения, обладающие селективностью в отношении субъединиц α2 и/или α3 по сравнению с субъединицей α1, обладают улучшенным профилем побочных эффектов.

Таким образом, сохраняется значительная потребность в соединениях с оптимизированным фармакологическим профилем. Кроме того, существует значительная потребность в обнаружении эффективных соединений, не обладающих нежелательными побочными эффектами, ассоциированными с прежними соединениями.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте изобретения предложено соединение Формулы I

или его N-оксид, любой из его изомеров или любая смесь его изомеров, или его фармацевтически приемлемая соль,

где R^a, R^b, R^c и R^d являются такими, как определено ниже.

Во втором аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его N-оксида, любого из его изомеров или любой смеси его изомеров, или их фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения по изобретению или его N-оксида, любого из его изомеров или любой смеси его изомеров, или их фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для лечения, предупреждения или облегчения симптомов заболевания, или расстройства, или состояния млекопитающего, включая человека, где заболевание, расстройство или состояние чувствительно к модуляции рецепторного комплекса GABA_A в центральной нервной системе.

В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения, предупреждения или ослабления симптомов заболевания, или расстройства, или состояния организма животного, включая человека, где расстройство, заболевание или состояние чувствительно к модуляции GABA_A-рецепторного комплекса в центральной нервной системе, включающему стадию введения в такой организм животного, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его N-оксида, любого из его изомеров, или любой смеси его изомеров, или их фармацевтически приемлемой соли.

Другие объекты изобретения понятны специалисту в данной области техники из следующего ниже подробного описания и примеров.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Замещенные бензимидазольные производные

В первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение общей формулы (I)

или его N-оксид, любой из его изомеров или любая смесь его изомеров,

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

R^a, R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, гидрокси, алкокси, алкоксиалкил, арилалкил, формил, алкилкарбонил или алкоксиалкилкарбонил;

R^d представляет собой гетероарильную группу;

где гетероарильная группа возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:

галогено, гидрокси, R'R"N-, группы R'R"N-алкил, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, гидразино, алкокси, циклоалкокси, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила,алкенила и алкинила;

где R' и R" независимо друг от друга представляют собой водород или алкил.

В одном воплощении R^a представляет собой водород, алкил или арилалкил. В еще одном воплощении R^a представляет собой водород или алкил. В конкретном воплощении R^a представляет собой водород. В еще одном воплощении R^a представляет собой алкил, такой как метил или этил. В еще одном воплощении R^a означает арилалкил, такой как фенилалкил, такой как бензил.

В еще одном воплощении R^b представляет собой водород, алкил, алкокси, арилалкил, формил или алкилкарбонил. В еще одном воплощении R^b представляет собой водород, алкил, формил или алкилкарбонил. В конкретном воплощении R^b представляет собой водород. В еще одном воплощении R^b представляет собой алкил, такой как метил или этил. В еще одном воплощении R^b представляет собой арилалкил, такой как фенилалкил, такой как бензил. В еще одном воплощении R^b представляет собой формил или алкилкарбонил, такой как ацетил. В еще одном воплощении R^b представляет собой алкокси, такой как метокси.

В еще одном воплощении R^c представляет собой водород или алкил. В конкретном воплощении R^c представляет собой водород. В еще одном воплощении R^c представляет собой алкил, такой как метил.

В еще одном воплощении R^d представляет собой гетероарильную группу, выбранную из тиазолила, пиридила, пиримидила и пиразинила; где гетероарильная группа возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидразино и алкокси.

В еще одном воплощении R^d представляет собой возможно замещенный тиазолил. В еще одном воплощении R^d представляет собой тиазолил, такой как тиазол-2-ил. В еще одном воплощении R^d представляет собой галогенотиазолил, такой как хлортиазолил, такой как 5-хлортиазол-2-ил.

В еще одном воплощении R^d представляет собой возможно замещенный пиридил. В еще одном воплощении R^d представляет собой пиридил, такой как пиридин-2-ил или пиридин-3-ил. В еще одном воплощении R^d представляет собой галогенопиридил, такой как фторпиридил, такой как 6-фторпиридин-3-ил или 2-фторпиридин-3-ил. В еще одном воплощении R^d представляет собой гидразинопиридил, такой как 6-гидразинопиридин-3-ил. В еще одном воплощении R^d представляет собой алкоксипиридил, такой как метоксипиридил, такой как 2-метоксипиридин-3-ил.

В еще одном воплощении R^d представляет собой возможно замещенный пиримидил. В еще одном воплощении R^d представляет собой пиримидил, такой как пиримидин-5-ил. В еще одном воплощении R^d представляет собой диалкоксипиримидил, такой как диметоксипиримидил, такой как 2,4-диметоксипиримидин-5-ил

В еще одном воплощении R^d представляет собой возможно замещенный пиразинил. В еще одном воплощении R^d представляет собой пиразинил, такой как пиразин-2-ил.

В еще одном воплощении R^a, R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, гидрокси, алкокси, алкоксиалкил, формил, алкилкарбонил или алкоксиалкилкарбонил.

В еще одном воплощении R^d представляет собой гетероарильную группу;

где эта гетероарильная группа возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогено, гидрокси, R'R"N-, группы R'R"N-алкил, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкокси, циклоалкокси, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила и алкинила; где R' и R" независимо друг от друга представляют собой водород или алкил.

В конкретном воплощении химическое соединение по изобретению представляет собой

С-[1-(3-Тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин;

С-[1-(3-Пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин;

С-[1-(3-[6-Фторпиридин-3-ил]фенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин;

С-[1-(3-[Пиридин-2-ил]фенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин;

С-[1-(3-Пиразин-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метиламин;

1-[1-(3-Пиразин-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин;

1-[1-(3-Пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин;

1-{1-[3-(6-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;

1-{1-[3-(6-Гидразинопиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;

1-[1-(3-Пиримидин-5-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этиламин;

N-[1-(3-Тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]ацетамид;

N-[1-(3-Пиридин-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]ацетамид;

N-(1-{1-[3-(2-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид;

N-(1-{1-[3-(2-Метоксипиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид;

N-(1-{1-[3-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этил)формамид;

1-{1-[3-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;

1-{1-[3-(2-Метоксипиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;

1-{1-[3-(2-Фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;

Метил-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

Диметил-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

Бензил-{1-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1H-бензимидазол-5-ил]этил}амин;

Дибензил-{1-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}амин;

Метил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

Диметил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

Этил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

Диэтил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

Бензил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

Дибензил-[1-(3-тиазол-2-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-илметил]амин;

O-Метил-N-{1-[1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-бензимидазол-5-ил]этил}гидроксиламин;

N-{1-[3-Тиазол-2-илфенил]-1Н-бензимидазол-5-илметил}формамид;

1-{1-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этиламин;

или его N-оксид, любой из его изомеров или любую смесь его изомеров,

или их фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном конкретном воплощении химическое соединение по

изобретению представляет собой

1-{1-[3-(5-Хлортиазол-2-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этанол;

или его N-оксид, любой из его изомеров или любую смесь его изомеров,

или их фармацевтически приемлемую соль.

Предполагается, что любая комбинация двух или более описанных выше воплощений входит в объем настоящего изобретения.

Определение заместителей

В контексте изобретения галогено представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В контексте изобретения алкильная группа означает одновалентную насыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь. Углеводородная цепь предпочтительно содержит от одного до шести атомов углерода (С_1-6-алкил), включая пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил и изогексил. В предпочтительном воплощении алкил представляет собой C_1-4-алкильную группу, включающую бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения алкил представляет собой C_1-3-алкильную группу, которая, в частности, может представлять собой метил, этил, пропил или изопропил.

В контексте данного изобретения алкенильная группа означает углеродную цепь, содержащую одну или более чем одну двойную связь, включая диены, триены и полиены. В предпочтительном воплощении алкенильная группа по изобретению содержит от двух до шести атомов углерода (С_2-6-алкенил), включая по меньшей мере одну двойную связь. В наиболее предпочтительном воплощении алкенильная группа по изобретению представляет собой этенил; 1- или 2-пропенил; 1-, 2- или 3-бутенил или 1,3-бутадиенил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенил, или 1,3-гексадиенил, или 1,3,5-гексатриенил.

В контексте изобретения алкинильная группа означает углеродную цепь, содержащую одну или более чем одну тройную связь, включая диины, триины и полиины. В предпочтительном воплощении алкинильная группа по изобретению содержит от двух до шести атомов углерода (С_2-6-алкинил), включая по меньшей мере одну тройную связь. В наиболее предпочтительном воплощении алкинильная группа по изобретению представляет собой этинил; 1- или 2-пропинил; 1-, 2- или 3-бутинил или 1,3-бутадиинил; 1-, 2-, 3-, 4-пентинил или 1,3-пентадиинил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенил, или 1,3-гексадиинил, или 1,3,5-гексатриинил.

В контексте изобретения циклоалкильная группа представляет собой циклическую алкильную группу, предпочтительно содержащую от трех до семи атомов углерода (С_3-7-циклоалкил), включающую циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Алкокси означает O-алкил, где алкил является таким, как определено выше.

Алкоксиалкил означает алкокси, как он определен выше, и алкил, как он определен выше, означая, например, метоксиметил.

Циклоалкокси означает O-циклоалкил, где циклоалкил является таким, как определено выше.

Циклоалкилалкил означает циклоалкил, как он определен выше, и алкил, как он определен выше, означая, например, циклопропилметил.

В контексте данного изобретения гетероарильная группа означает ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатом в кольцевой структуре. Предпочтительные гетероатомы включают азот (N), кислород (О) и серу (S).

Предпочтительные моноциклические гетероарильные группы по изобретению включают ароматические 5- и 6-членные гетероциклические моноциклические группы, включая, например, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, имидазолил, пирролил, пиразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил или пиразинил, но не ограничиваясь ими.

Предпочтительные бициклические гетероарильные группы по изобретению включают, например, индолизинил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, бензо[b]тиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензо[d]изотиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил и инденил, но не ограничиваются ими.

Фармацевтически приемлемые соли

Химическое соединение по изобретению может быть предложено в любой форме, подходящей для предполагаемого введения. Подходящие формы включают фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемые соли и пре- или пролекарственные формы химического соединения по изобретению.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают, без ограничения, нетоксичные неорганические и органические соли присоединения кислоты, такие как гидрохлорид, гидробромид, нитрат, перхлорат, фосфат, сульфат, формиат, ацетат, аконитат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, циннамат, цитрат, эмбонат, энантат, фумарат, глутамат, гликолят, лактат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, производное нафталин-2-сульфоната, фталат, салицилат, сорбат, стеарат, сукцинат, тартрат, толуол-пара-сульфонат и подобные. Такие соли могут быть получены способами, хорошо известными и описанными в данной области техники.

Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые можно расценивать как фармацевтически неприемлемые, могут быть полезны в получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений в получении химического соединения по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Примеры фармацевтически приемлемых катионных солей химического соединения по изобретению включают, без ограничения, соли натрия, калия, кальция, магния, цинка, алюминия, лития, холина, лизина и аммония и подобные для химического соединения по изобретению, содержащего анионную группу. Такие катионные соли могут быть получены способами, хорошо известными и описанными в данной области техники.

В контексте данного изобретения "ониевые соли" N-содержащего соединения также рассматриваются как фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные "ониевые соли" включают алкил-ониевые соли, циклоалкил-ониевые соли и циклоалкилалкил-ониевые соли.

Примеры пре- или пролекарственных форм химического соединения по изобретению включают примеры подходящих пролекарств веществ по изобретению, включая соединения, модифицированные по одной или более реакционно-способным или дериватизируемым группам родительского соединения. Особенный интерес представляют соединения, модифицированные по карбоксильной группе, гидроксильной группе или аминогруппе. Примерами подходящих производных являются сложные эфиры или амиды.

Химическое соединение по изобретению может быть представлено в растворимой или нерастворимой формах вместе с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и подобное. Растворимые формы также могут включать гидратированные формы, такие как моногидрат, дигидрат, полугидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п. В общем случае растворимые формы расцениваются как эквивалентные нерастворимым формам для целей данного изобретения.

Стерические изомеры

Специалисту в данной области техники понятно, что соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более чем один хиральный центр и что такие соединения могут существовать в разных стереоизомерных формах - включающих энантиомеры, диастереоизомеры и цис-транс-изомеры.

Изобретение включает все такие изомеры и любые их смеси, включая рацемические смеси.

Могут быть использованы способы разделения оптических изомеров, известные специалистам в данной области техники и понятные среднему специалисту в данной области техники. Такие способы включают способы, обсуждаемые в J.Jaques, A.Collet, and S.Wilen "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).

Оптически активные соединения также могут быть получены из оптически активных исходных веществ.

N-оксиды

В контексте данного изобретения N-оксид означает оксидное производное азотсодержащего соединения, например N-содержащие гетероциклические соединения, способные образовывать такие N-оксиды, и соединения, содержащие одну или более чем одну аминогруппу. Например, N-оксид соединения, содержащего пиридил, может представлять собой 1-оксипиридин-2, -3 или -4-ильное производное.

N-Оксиды соединений по изобретению могут быть получены путем окисления соответствующего азотного основания с использованием обычного окислителя, такого как перекись водорода, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при повышенной температуре, или путем взаимодействия с перкислотой, такой как перуксусная кислота, в подходящем растворителе, например дихлорметане, этилацетате или метилацетате, или в хлорформе или дихлорметане с 3-хлорпероксибензойной кислотой.

Меченые соединения

Соединения по изобретению могут быть использованы в меченой или немеченой форме. В контексте изобретения в меченом соединении один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Введение метки обеспечивает возможность легкого количественного обнаружения указанного соединения.

Меченые соединения по изобретению могут быть полезны в качестве диагностических инструментов, радиоактивных индикаторов или агентов, используемых для мониторинга в различных диагностических способах, а также для визуализации рецептора in vivo.

Меченый изомер по изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере один радионуклид в качестве метки. Все позитрон-излучающие радионуклиды являются кандидатами для применения. В контексте данного изобретения радионуклид предпочтительно выбран из ²H (дейтерия), ³H (трития), ¹³C, ¹⁴C, ¹³¹I, ¹²⁵I, ¹²³I, и ¹⁸F.

Физический способ обнаружения меченого изомера по настоящему изобретению может быть выбран из позитрон-эмиссионной томографии (PET), однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), магнитно-резонансной спектроскопии (MRS), магниторезонансной визуализации (MRI) и компьютерной аксиальной рентгеновской томографии (CAT) или их комбинаций.

Способы получения

Химические соединения по изобретению могут быть получены обычными способами химического синтеза, например, описанными в рабочих примерах. Исходные вещества для способов, описанных в настоящей заявке, хорошо известны или могут быть легко получены обычными способами из имеющихся в продаже химических реагентов.

Кроме того, одно из соединений по изобретению можно превратить в другое соединение по изобретению, используя обычные способы.

Конечные продукты описанных здесь реакций могут быть выделены обычными способами, например посредством экстракции, кристаллизации, перегонки, хроматографии и т.д.

Соединения по данному изобретению могут существовать в несольватированной, а также сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. В общем случае для задач изобретения сольватированные формы рассматриваются как эквивалентные несольватированным формам.

Биологическая активность

Соединения по изобретению способны модулировать GABA_A-рецепторный комплекс. Их можно тестировать в отношении их способности связываться с GABA_A-рецепторным комплексом, включая его конкретные субъединицы.

Соединения по настоящему изобретению, представляющие собой лиганды бензодиазепинового сайта связывания на рецепторах GABA_A, таким образом полезны в лечении и/или профилактике ряда расстройств центральной нервной системы. Таким образом, в еще одном аспекте соединения по изобретению считают полезными для лечения, предупреждения или облегчения симптомов заболевания, расстройства или состояния, чувствительного к модуляции GABA_A-рецепторного комплекса в центральной нервной системе.

В конкретном воплощении соединения по изобретению считают полезными для лечения, предупреждения или облегчения симптомов

- тревожных расстройств, таких как паническое расстройство с агорафобией или без нее, агорафобии без панического расстройства, животных и других фобий, включая социофобии, обсессивно-компульсивного расстройства и генерализованного или вызванного приемом психоактивных веществ тревожного расстройства;

- стрессовых расстройств, включая посттравматическое и острое стрессовое расстройство;

- расстройств сна;

- расстройства памяти;

- неврозов;

- конвульсивных расстройств, например эпилепсии, припадков, судорог или фебрильных судорог у детей;

- мигрени;

- расстройств настроения;

- депрессивных или биполярных расстройств, например депрессии, единственного эпизода или рекуррентного большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, биполярного расстройства, биполярных маниакальных расстройств I и II типа и циклотимического расстройства,

- психотических расстройств, включая шизофрению;

- нейродегенерации, возникающей в результате ишемии головного мозга;

- синдрома дефицита внимания и гиперактивности;

- боли и ноцицепции, например невропатической боли;

- тошноты, включая острую, отложенную и преждевременную тошноту, в частности тошноту, вызванную химиотерапией или облучением;

- укачивания в транспорте, послеоперационной тошноты и рвоты;

- расстройств пищевого поведения, включая нервную анорексию и нервную булимию;

- предменструального синдрома;

- невралгии, например невралгии тройничного нерва;

- мышечного спазма или спастичности, например у пациентов, страдающих параличом нижних конечностей;

- эффектов злоупотребления психоактивными веществами или зависимости от них, включая абстинентный алкогольный синдром;

- когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера; и

- ишемии головного мозга, инсульта, травмы головного мозга;

- шума в ушах;

- расстройств циркадного ритма, например у субъектов, страдающих от эффектов десинхроноза после трансмеридианного перелета или посменной работы.

Предпочтительно соединения по изобретению считают полезными для лечения, предупреждения или облегчения симптомов тревожных расстройств, таких как паническое расстройство с агорафобией или без нее, агорафобии без панического расстройства, животных и других фобий, включая социофобии, обсессивно-компульсивного расстройства и генерализованного или вызванного приемом психоактивных веществ тревожного расстройства.

Кроме того, соединения по изобретению могут быть полезны в качестве радиолигандов в анализах с целью обнаружения соединений, способных связываться с человеческим рецептором GABA_A.

В настоящее время обнаружено, что подходящая доза активного фармацевтического ингредиента (API) находится в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг API в сутки, более предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 500 мг API в сутки, наиболее предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 100 мг API в сутки, однако в зависимости от конкретного способа введения, формы, в которой его вводят, рассматриваемого показания, субъекта и особенно массы тела рассматриваемого субъекта, а также предпочтений и опыта лечащего или ветеринарного врача.

Предпочтительные соединения по изобретению демонстрируют биологическую активность в субмикромолярном и микромолярном диапазоне, т.е. от менее 1 до приблизительно 100 мкМ.

Фармацевтические композиции

В еще одном аспекте изобретения предложены новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество химического соединения по изобретению.

Хотя химическое соединение по изобретению для применения в терапии может быть введено в форме необработанного химического соединения, предпочтительно вводить активный ингредиент, возможно в форме физиологически приемлемой соли, в фармацевтической композиции вместе с одним или более адъювантами, эксципиентами, носителями, буферами, разбавителями и/или другими общепринятыми фармацевтическими вспомогательными веществами.

В предпочтительном воплощении в изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие химическое соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или его производное вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами, известными и используемыми в области техники. Носитель(и) должны быть "приемлемыми" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не вредны для их реципиента.

Фармацевтические композиции по изобретению могут представлять собой композиции, подходящие для перорального, ректального, бронхиального, назального, легочного, местного (включая трансбуккальное и подъязычное), трансдермального, вагинального или парентерального введения (включая кожное, подкожное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутривенное, внутриартериальное, внутримозговое введение, внутриглазную инъекцию или инфузию), или композиции в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции, включающей введение порошка и жидкого аэрозоля, или при помощи систем с длительным высвобождением. Подходящие примеры систем с длительным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих соединение по изобретению, причем матрицы могут находиться в форме формованных изделий, например пленок или микрокапсул.

Таким образом, химическое соединение по изобретению вместе с обычным адъювантом, носителем или разбавителем может быть помещено в форме его фармацевтических композиций и стандартных лекарственных форм. Такие формы включают твердые вещества, в частности таблетки, заполненные капсулы, порошкообразные и гранулированные формы, и жидкости, в конкретных водных или неводных растворах, суспензиях, эмульсиях, эликсирах и капсулах, заполненных ими, все из которых предназначены для перорального введения, суппозитории для ректального введения и стерильные инъецируемые растворы для парентерального применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут содержать обычные ингредиенты в обычных пропорциях вместе с дополнительными активными соединениями или действующими началами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента в соответствии с предполагаемым используемым диапазоном суточной дозы.

Химическое соединение по настоящему изобретению может быть введено в широком диапазоне лекарственных форм для перорального и парентерального введения. Специалисту в данной области техники очевидно, что следующие лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента химическое соединение по изобретению или фармацевтически приемлемую соль химического соединения по изобретению.

Для изготовления фармацевтических композиций из химического соединения по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно вещество, которое также может действовать в качестве разбавителей, ароматизаторов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, таблеточных разрыхлителей или инкапсулирующего вещества.

В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом.

В таблетках активный компонент смешан с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, в подходящих пропорциях и прессован до желаемой формы и размера.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до приблизительно семнадцати процентов активного соединения. Подходящие носители представляют собой карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, легкоплавкий воск, какао-масло и подобное. Предполагается, что термин "изготовление" включает приготовление в виде препарата активного соединения с инкапсулирующим веществом в качестве носителя с получением капсулы, где активный компонент с носителями или без носителей окружен носителем, который, таким образом, объединен с ним. Аналогично, включены саше и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, саше и лепешки могут быть использованы в качестве твердых форм, подходящих для перорального введения.

Для изготовления суппозиториев сначала расплавляют легкоплавкий воск, такой как смесь глицерида жирных кислот или какао-масла, и активный компонент гомогенно диспергируют в ней путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобной формы, оставляют охлаждаться и, таким образом, затвердевать.

Композиции, пригодные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в области техники как подходящие.

Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водные-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральной инъекции могут быть изготовлены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.

Таким образом, химическое соединение по настоящему изобретению может быть приготовлено в виде препарата для парентерального введения (например, путем инъекции, например инъекции болюса или непрерывной инфузии) и может быть представлено в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, контейнерах для инфузии небольшого объема или в мультидозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях, и могут содержать агенты, используемые для приготовления препарата, такие как суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергаторы. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме, приготовленной путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для разведения перед применением подходящим разбавителем, например стерильной апирогенной водой.

Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления, при необходимости, подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей.

Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия или другие хорошо известные суспендирующие агенты.

Также включены твердые формы препаратов, предназначенные для превращения непосредственно перед применением в жидкие формы препаратов для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Дополнительно к активному компоненту такие препараты могут содержать красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизаторы и подобное.

Для местного введения в эпидермис химическое соединение по изобретению может быть изготовлено в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы могут быть изготовлены, например, с водной или масляной основой с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены с водной или масляной основой и, как правило, также содержат один или более чем один эмульгатор, стабилизатор, диспергирующий агент, суспендирующий агент, загуститель или краситель.

Композиции, подходящие для местного введения в рот, включают лепешки, содержащие активный агент в ароматизированной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагакантовой камеди; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертном основании, таком как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и зубные эликсиры, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Растворы или суспензии применяю непосредственно в носовой полости при помощи обычных средств, например капельницы, пипетки или спрея. Композиции могут быть представлены в виде однодозовой или многодозовой формы.

Введение в респираторный тракт также может быть достигнуто при помощи аэрозольного препарата, в котором активный ингредиент представлен в упаковке под давлением с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль для удобства может также содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарства можно контролировать при помощи мерного клапана.

Альтернативно, активные ингредиенты могут быть предложены в форме сухого порошка, например порошкообразной смеси соединения в подходящем порошкообразном основании, таком как лактоза, крахмал, производные крахмала, таком как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (ПВП). Для удобства порошкообразный носитель образует гель в носовой полости. Порошкообразная композиция может быть представлена в стандартной лекарственной форме, например в капсулах или картриджах, например из желатина, или блистерных упаковках, из которых порошок может быть введен при помощи ингалятора.

В композициях, предназначенных для введения в р