Способы применения 3-(4-амино-1-оксо-1, 3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2, 6-диона для лечения определенных типов лейкоза

Способы применения 3-(4-амино-1-оксо-1, 3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2, 6-диона для лечения определенных типов лейкоза

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка представляет собой частичное продолжение заявки на патент США №10/438213, поданной 15 мая 2003 года, по которой испрашивается приоритет по условным заявкам США №60/380842, поданной 17 мая 2002 года, и 60/424600, поданной 6 ноября 2002 года, полное описание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

1. ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам лечения, профилактики или управления течением лейкозов с помощью иммуномодулирующего соединения с химическим названием 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, которое также известно как Revlimid® или Revimid®. В частности, данное изобретение относится к способам лечения, профилактики или управления течением лейкозов, включая, но не ограничиваясь ими, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз, с использованием соединения отдельно в качестве лекарственного средства. Также изобретение относится к применению определенных сочетаний или "коктейлей" из Revlimid® и другого способа терапии, например лучевой терапии или других химиотерапевтических средств, включая, но не ограничиваясь ими, средства против злокачественной опухоли, иммунодепрессивные средства и противовоспалительные средства, такие как стероиды. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и схемам дозирования с указанным соединением отдельно, т.е. в качестве лекарственного средства.

2. ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

2.1 ПАТОБИОЛОГИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ

Злокачественная опухоль характеризуется, главными образом, повышением количества аномальных клеток, образованных из данной нормальной ткани, инвазией этих аномальных клеток в соседние ткани, или лимфатическим или осуществляемым кровью распространением злокачественных клеток в региональные лимфатические узлы и в отдаленные области (метастазирование). Клинические данные и молекулярно-биологические исследования показывают, что злокачественная опухоль представляет собой многостадийный процесс, который начинается с небольших преднеопластических измерений, которые в определенных условиях прогрессируют в новообразование. Очаг новообразования может развиваться клонально и проявлять повышенную способность к инвазии, росту, метастазированию и гетерогенности, особенно в условиях, при которых клетки новообразования избегают иммунного надзора хозяина. Roitt, L, Brostoff, J. and Kale, D., Immunology, 17,1-17,12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

Существует огромное множество злокачественных опухолей, которые подробно описаны в медицинской литературе. Примеры включают злокачественные опухоли крови, легкого, толстого кишечника, прямой кишки, предстательной железы, молочной железы, головного мозга и тонкого кишечника. Различные формы злокачественных опухолей, таких как лейкозы, описаны в условной заявке США №60/380842, поданной 17 мая 2002 года, полное описание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки (см., например, раздел 2.2. Types of Cancers).

В частности, лейкоз относится к злокачественным новообразованиям кроветворных тканей. Хотя, по имеющимся данным, некоторые формы лейкоза у животных вызываются вирусами, причины лейкоза у человека в значительной степени остаются неизвестными. The Merck Manual, 944-952 (17^th ed. 1999). Трансформация в злокачественную опухоль, как правило, происходит в одной клетке через две или более стадий с последующей пролиферацией и размножением клона. В некоторых лейкозах были идентифицированы определенные хромосомные транслокации с постоянной морфологией лейкозных клеток и определенными клиническими признаками (например, транслокации 9 и 22 при хроническом миелоцитарном лейкозе, и 15 и 17 при остром промиелоцитарном лейкозе). Острые лейкозы, главным образом, представляют собой недифференцированные клеточные популяции и хронические лейкозы представляют собой более зрелые формы клеток.

Острые лейкозы подразделяются на лимфобластный (ALL) и нелимфобластный (ANLL) типы. The Merck Manual, 946-949 (17^th ed. 1999). Далее, их можно подразделить по их морфологическим и цитохимическим признакам в соответствии с французско-американско-британской (FAB) классификацией или в соответствии с их типом и степенью дифференцировки. Применение специфичных моноклональных антител против B- и T-клеток и миелоидных антигенов является наиболее целесообразным для классификации. ALL представляет собой, главным образом, детское заболевание, которое устанавливают с помощью лабораторных данных и исследования костного мозга. ANLL, также известный как острый миелогенный лейкоз или острый миелобластный лейкоз (AML), возникает в любом возрасте и является более распространенным острым лейкозом среди взрослых; он представляет собой форму, обычно ассоциированную с облучением в качестве этиологического фактора.

Хронические лейкозы описаны в качестве лимфоцитарных (CLL) или миелоцитарных (CML). The Merck Manual, 949-952 (17^th ed. 1999). CLL характеризуется признаками зрелых лимфоцитов в крови, костном мозге и лимфоидных органах. Отличительным признаком CLL является постоянный абсолютный лимфоцитоз (>5,000/мкл) и повышение лимфоцитов в костном мозге. У большинства пациентов с CLL также происходит размножение клона с B-клеточными свойствами. CLL представляет собой заболевание среднего или пожилого возраста. При CML отличительным признаком является преобладание гранулоцитарных клеток любых стадий дифференцировки в крови, костном мозге, печени, селезенке и других органах. У пациента с симптомами при диагностике общее число WBC, как правило, составляет приблизительно 200000/мкл, но может достигать 1000000/мкл. Вследствие наличия филадельфийской хромосомы CML относительно легко диагностировать.

Заболеваемость злокачественной опухолью продолжает возрастать по мере старения общей популяции, по мере развития новых злокачественных опухолей и по мере увеличения восприимчивых популяций (например, людей, инфицированных СПИД или подвергающихся чрезмерному воздействию солнечного света). В частности, хронический лимфоцитарный лейкоз представляет собой неизлечимый лейкоз с ограниченными терапевтическими возможностями для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием. Таким образом, существует высокая потребность в новых способах и композициях, которые можно использовать для лечения пациентов со злокачественной опухолью, включая лейкоз.

Многие типы злокачественных опухолей ассоциированы с образованием новых кровеносных сосудов, процессом, известным как ангиогенез. Было выявлено несколько механизмов, вовлеченных индуцируемый опухолью ангиогенез. Наиболее прямым из этих механизмов является секреция клетками опухоли цитокинов с ангиогенными свойствами. Примеры этих цитокинов включают кислый и основной фибробластный фактор роста (a,b-FGF), ангиогенин, сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF) и TNF-α. Альтернативно клетки опухоли могут высвобождать ангиогенные пептиды через продукцию протеаз и последующее разрушение внеклеточного матрикса, где запасаются некоторые цитокины (например, b-FGF). Также ангиогенез может индуцироваться непрямо через привлечение воспалительных клеток (в частности, макрофагов) и последующее высвобождение ими ангиогенных цитокинов (например, TNF-α, bFGF). Таким образом, соединения, которые могут контролировать ангиогенез или ингибировать продукцию определенных цитокинов, включая TNF-α, могут быть пригодны для лечения и профилактики различных злокачественных опухолей.

2.2 СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ

Современная терапия злокачественной опухоли включает хирургическую операцию, химиотерапию, гормональную терапию и/или лучевую терапию для устранения неопластических клеток у пациента (см., например, Stockdale, 1998, Medicine, vol.3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). В последнее время терапия злокачественной опухоли также может включать биологическую терапию или иммунотерапию. Все из этих подходов приводят к значительным затруднениям у пациента. Хирургическая операция, например, может быть противопоказана по состоянию здоровья пациента или она может быть неприемлема для пациента. Кроме того, хирургическая операция может приводить к неполному удалению неопластической ткани. Лучевая терапия эффективна, только когда неопластическая ткань обладает большей чувствительностью к облучению, чем нормальная ткань. Лучевая терапия также часто может приводить к тяжелым побочным эффектам. Гормональную терапию редко проводят в качестве единственного средства. Хотя гормональная терапия может быть эффективной, ее часто используют для предотвращения или замедления рецидива злокачественной опухоли после удаления другими способами лечения большинства злокачественных клеток. Биологические способы лечения и иммунотерапия ограничены по их числу и могут вызывать побочные эффекты, такие как сыпь или набухание, гриппоподобные симптомы, включая лихорадку, озноб и усталость, проблемы с пищеварительным трактом или аллергические реакции.

В отношении химиотерапии существует множество химиотерапевтических средств, доступных для лечения злокачественной опухоли. Большинство химиотерапевтических средств действует, ингибируя синтез ДНК, либо прямо, либо непрямо посредством ингибирования биосинтеза предшественников дезоксирибонуклеотидтрифосфатов, для предотвращения репликации ДНК и сопутствующего деления клеток. Gilman et al, Goodman and Gilman 's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).

Несмотря на доступность множества химиотерапевтических средств, химиотерапия обладает многими недостатками. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein и Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. Почти все химиотерапевтические средства являются токсичными, и химиотерапия вызывает значительные и часто опасные побочные эффекты, включая тяжелую тошноту, подавление костного мозга и иммуносупрессию. Кроме того, даже при введении сочетаний химиотерапевтических средств многие клетки опухоли являются устойчивыми или приобретают устойчивость к химиотерапевтическим средствам. В действительности, для клеток, устойчивых к конкретным химиотерапевтическим средствам, используемым в протоколе лечения, часто показывают, что они являются устойчивыми к другим лекарственным средствам, даже если эти средства действуют посредством механизма, отличающегося от механизма лекарственных средств, используемых в конкретном лечении. Этот феномен называют плейотропной устойчивостью к лекарственным средствам или множественной устойчивостью к лекарственным средствам. Вследствие устойчивости к лекарственным средствам было показано, что многие злокачественные опухоли являются устойчивыми к стандартным протоколам химиотерапевтического лечения.

В настоящее время существует значительная необходимость в безопасных и эффективных способах лечения, профилактики и управления течением злокачественной опухоли, в частности для заболеваний, которые являются устойчивыми к стандартным способам лечения, таким как хирургическая операция, лучевая терапия, химиотерапия и гормональная терапия, и в тоже время в снижении или предотвращении токсичности и/или побочных эффектов, обусловленных общепринятыми способами лечения.

2.3 IMiD®

Было проведено множество исследований с целью получения соединений, которые можно безопасно и эффективно применять для лечения заболеваний, обусловленных аномальной продукцией TNF-α. См., например, Marriott, J.B., et ah, Expert Opin. Biol. Ther. 1(4):1-8 (2001); G.W.Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240 (1996); и G. W. Muller, et al., Биoорганический & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998). Некоторые исследования были сосредоточены на группе соединений, выбранных по их способности эффективно ингибировать продукцию TNF-α с помощью PBMC, стимулированных посредством LPS. L.G.Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999). Эти соединения, которые называют IMiD (Celgene Corporation) или иммуномодулирующими лекарственными средствами, проявляют не только выраженное ингибирование TNF-α, но также ингибирование индуцированной посредством LPS продукции моноцитами IL1B и IL12. Индуцируемый посредством LPS IL6 также ингибируют посредством иммуномодулирующих соединений по этому изобретению, хотя и частично. Эти соединения являются эффективными стимуляторами индуцированного посредством LPS IL10. Id. Конкретные примеры IMiD® включают, но не ограничиваются ими, замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)фталимиды и замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолы, описанные в патентах США №5635517, 6281230 и 6316471, выданных G.W.Muller, et al.

3. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам лечения, профилактики или управления течением определенных типов злокачественной опухоли, включая первичную и метастазирующую злокачественную опухоль, а также злокачественных опухолей, которые являются рецидивирующими, рефрактерными или устойчивыми к общепринятой химиотерапии. В частности, способы по этому изобретению относятся к способам лечения, профилактики или управления течением различных форм лейкозов, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз, включая лейкозы, которые являются рецидивирующими, рефрактерными или устойчивыми.

Способы включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, профилактике или управлении течением, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения по данному изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства. В предпочтительном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение применяют отдельно, т.е. без других химиотерапевтических средств. В других способах по данному изобретению иммуномодулирующее соединение по данному изобретению вводят в сочетании с терапией, обычно применяемой для лечения, профилактики или управления течением злокачественной опухоли. Примеры таких общепринятых способов лечения включают, но не ограничиваются ими, хирургическую операцию, химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию, иммунотерапию и их сочетания.

Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, монолитным лекарственным формам и схеме дозирования, которые включают иммуномодулирующее соединение по данному изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство, и второе, или дополнительное, активное средство. Второе активное средство включает определенные сочетания или "коктейли" лекарственных средств, или терапии, или и тех, и других. Предпочтительным соединением, подлежащим применению в способах и композициях, является 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®).

4. КРАТКОЕ ОПИАНИЕ ЧЕРТЕЖА

На чертеже представлено сравнение эффектов 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (Revlimid®) и талидомида в отношении ингибирования пролиферации клеточных линий множественной миеломы (MM) в исследовании in vitro. В качестве показателя пролиферации клеток определяли захват [³H]-тимидина различными клеточными линиями MM (MM.1S, Hs Sultan, U266 и RPMI-8226).

5. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к способам лечения, управления течением или профилактики злокачественной опухоли, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, управлении течением или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения по этому изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства. В частности, способы по этому изобретению включают способы лечения, профилактики или управления течением различных форм лейкозов, включая, но не ограничиваясь ими, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. В одном варианте осуществления лейкоз представляет собой рефрактерный лейкоз, рецидивирующий лейкоз или лейкоз, который является устойчивым к химиотерапии, отличной от иммуномодулирующего соединения по данному изобретению.

В отдельном и отличающемся варианте осуществления данного изобретения иммуномодулирующее соединение по данному изобретению вводят в сочетании с другим лекарственным средством ("вторым активным средством") или другим способом терапии лечения, управления течением или профилактики злокачественной опухоли. Второе активное средство включает небольшие молекулы и крупные молекулы (например, белки и антитела), примеры которых представлены в настоящем описании, а также стволовые клетки или пуповинную кровь. Способы, или терапия, которые можно использовать в сочетании с введением иммуномодулирующего соединения по этому изобретению, включают, но не ограничиваются ими, хирургическую операцию, переливание крови, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию и другие немедикаментозные способы лечения, применяемые в настоящее время для лечения, профилактики или управления течением злокачественной опухоли. Также это изобретение относится к фармацевтическим композициям (например, отдельным единичным лекарственным формам), которые можно использовать в способах, описанных в настоящем описании. Конкретные фармацевтические композиции включают иммуномодулирующее соединение по данному изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство, и второе активное средство.

5.1 ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Соединения, используемые в настоящем изобретении, включают соединения, которые являются рацемическими, обогащенными стереомером или стереоизомерно чистыми. В некоторые варианты осуществления включены их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты и пролекарства. Предпочтительные соединения, используемые в этом изобретении, представляют собой небольшие органические молекулы, имеющие молекулярную массу менее чем приблизительно 1000 г/моль, и они представляют собой не белки, пептиды, олигонуклеотиды, олигосахариды или другие макромолекулы.

Как используют в настоящем описании и если нет иных указаний, термины "иммуномодулирующие соединения" и "IMiD®" (Celgene Corporation) включают небольшие органические молекулы, которые значительно ингибируют TNF-α, индуцируемую посредством LPS продукцию моноцитами IL1β и IL12, и частично ингибируют продукцию IL6. Конкретные иммуномодулирующие соединения по данному изобретению рассмотрены ниже.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления "иммуномодулирующее соединение по данному изобретению" относится к 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диону (леналидомид, также известный как Revlimid® или Revimid®). Соединение 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион обладает следующей химической структурой:

Конкретные примеры иммуномодулирующих соединений включают, но не ограничиваются ими, циано- и карбоксипроизводные замещенных стиролов, таких как стиролы, описанные в патенте США №5929117; 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-фторпиперидин-3-ил)изоиндолины и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксо-3-фторпиперидин-3-ил)изоиндолины, такие как соединения, описанные в патенте США №5874448; тетра-замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолины, описанные в патенте США №5798368; 1-оксо- и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолины, включая, но не ограничиваясь ими, соединения, описанные в патенте США №5635517; замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)фталимиды и замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолы, такие как соединения, описанные в патентах США №6281230 и 6316471; класс неполипептидных циклических амидов, описанных в патентах США №5698579 и 5877200; аналоги талидомида, включая продукты гидролиза, метаболиты и предшественники талидомида, такие как соединения, описанные в патентах США №5593990, 5629327 и 6071948, выданных D'Amato; и соединения изоиндолимида, такие как соединения, описанные в публикации патента США №2003/0096841, и международной заявке № PCT/USO 1/50401 (международная публикация № WO 02/059106). Содержание каждого из патентов и патентных заявок, указанных в настоящем описании, включено в настоящее описание в качестве ссылки. Иммуномодулирующие соединения по этому изобретению не включают талидомид.

Иммуномодулирующие соединения по данному изобретению можно либо коммерчески приобретать, либо получать в соответствии со способами, описанными в патентах или публикациях патентов, описанных в настоящем описании (см., например, патент США №5635517, включенный в настоящее описание в качестве ссылки). Кроме того, оптически чистые соединения можно асимметрично синтезировать или разделять с использованием известных средств для разделения или хиральных колонок, а также других стандартных способов синтетической органической химии.

Как используют в настоящем описании и если нет иных указаний, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к нетоксичным кислотным или основным аддитивным солям соединения, к которому относится этот термин. Приемлемые нетоксичные кислотно-аддитивные соли включают соли, образованные из органических и неорганических кислот или оснований, известных в данной области, которые включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, виннокаменную кислоту, молочную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, сорбиновую кислоту, аконитиновую кислоту, салициловую кислоту, фталевую кислоту, эмболевую кислоту, энантовую кислоту и т.п.

Соединения, которые обладают кислыми свойствами, способны образовывать соли с различными фармацевтически приемлемыми основаниями. Основания, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей таких кислых соединений, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые катионы, такие как, но не ограничиваясь ими, соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и, в частности, соли кальция, магния, натрия или калия. Пригодные органические основания включают, но не ограничиваются ими, N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин), лизин и прокаин.

Как используют в настоящем описании и если нет иных указаний, термин "пролекарство" означает производное соединение, которое может гидролизоваться, окислятьси или вступать в иные реакции в биологических условиях (in vitro или in vivo), с образованием соединения. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, производные иммуномодулирующих соединений по этому изобретению, которые содержат биологически гидролизуемые группы, такие как биологически гидролизуемые амиды, биологически гидролизуемые сложные эфиры, биологически гидролизуемые карбаматы, биологически гидролизуемые карбонаты, биологически гидролизуемые уреиды и биологически гидролизуемые аналоги фосфатов. Другие примеры пролекарств включают производные иммуномодулирующих соединений по этому изобретению, которые содержат группы -NO, -NO₂, -ONO или -ONO₂. Пролекарства, главным образом, можно получать с использованием хорошо известных способов, таких как способы, описанные в 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995), и Design of Prodrugs (H.Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985).

Как используют в настоящем описании и если нет иных указаний, термины "биологически гидролизуемый амид", "биологически гидролизуемый сложный эфир", "биологически гидролизуемый карбамат", "биологически гидролизуемый карбонат", "биологически гидролизуемый уреид", "биологически гидролизуемый фосфат" означают амид, сложный эфир, карбамат, карбонат, уреид или фосфат соответственно соединение, которое либо: 1) не препятствует биологической активности соединения, но может придавать этому соединению преимущественные свойства in vivo, такие как усвоение, длительность действия или начало действия; или 2) является биологически неактивным, но превращается in vivo в биологически активное соединение. Примеры биологически гидролизуемых сложных эфиров включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры низших алкилов, сложные эфиры низших ацилоксиалкилов (такие как ацетоксиметиловый, ацетоксиэтиловый, аминокарбонилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый и пивалоилоксиэтиловый сложные эфиры), лактониловые сложные эфиры (такие как фталидиловый и тиофталидиловый сложные эфиры), сложные эфиры низших алкоксиацилоксиалкилов (такие как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый сложные эфиры), алкоксиалкиловые сложные эфиры, сложные эфиры холина и ациламиноалкиловые сложные эфиры (такие как ацетамидометиловые сложные эфиры). Примеры биологически гидролизуемых амидов включают, но не ограничиваются ими, амиды низших алкилов, амиды α-аминокислот, алкоксиацильные амиды и алкиламиноалкилкарбонильные амиды. Примеры биологически гидролизуемых карбаматов включают, но не ограничиваются ими, низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и амины полиэфиров.

Иммуномодулирующее соединение по данному изобретению содержит хиральный центр и, таким образом, может существовать в качестве рацемической смеси R- и S-энантиомеров. Настоящее изобретение относится к применению стереомерно чистых форм этого соединения, а также к применению смесей этих форм. Например, в способах и композициях по данному изобретению можно использовать смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров. Эти изомеры можно асимметрично синтезировать или разделять с использованием стандартных способов, таких как хиральные колонки или средства для хирального разделения. См., например, Jacques, J., et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Соединения (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L.Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Как используют в настоящем описании и если нет иных указаний, термин "стереомерно чистый" означает композицию, которая включает один стереоизомер соединения и по существу не содержит других стереоизомеров этого соединения. Например, стереоизомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, по существу не будет содержать противоположного энантиомера соединения. Стереоизомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, по существу не будет содержать других диастереомеров соединения. Типичное стереоизомерно чистое соединение содержит более чем приблизительно 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 20% по массе других стереоизомеров соединения, более предпочтительно более чем приблизительно 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 10% по массе других стереоизомеров соединения, более предпочтительно более чем приблизительно 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 5% по массе других стереоизомеров соединения, и наиболее предпочтительно более чем приблизительно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 3% по массе других стереоизомеров соединения. Как используют в настоящем описании и если нет иных указаний, термин "обогащенный стереомером" означает композицию, которая содержит более чем приблизительно 60% по массе одного стереоизомера соединения, предпочтительно более чем приблизительно 70% по массе, более предпочтительно более чем приблизительно 80% по массе одного стереоизомера соединения. Как используют в настоящем описании и если нет иных указаний, термин "энантиомерно чистый" означает стереомерно чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Аналогично, термин "обогащенный стереомером" означает обогащенную стереомером композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Иными словами, настоящее изобретение относится к применению в способах R- или S-энантиомера иммуномодулирующего соединения.

Следует отметить, что если существует отличие между изображенной структурой и приведенным названием этой структуры, то изображенной структуре следует придавать большее значение. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не указана, например, полужирным шрифтом или пунктирной линией, структуру или часть структуры следует интерпретировать, как включающую все ее стереоизомеры.

5.2 ВТОРЫЕ АКТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Иммуномодулирующее соединение по данному изобретению можно использовать или комбинировать с другими фармакологически активными соединениями ("вторыми активными средствами"). Полагают, что определенные сочетания действуют синергитически при лечении конкретных типов злокачественных опухолей, и определенных заболеваний и состояний, обусловленных или характеризующихся нежелательным ангиогенезом. Иммуномодулирующие соединения по данному изобретению также могут действовать посредством смягчения неблагоприятных эффектов, обусловленных некоторыми вторыми активными средствами, и некоторые вторые активные средства можно использовать для смягчения неблагоприятных эффектов, обусловленных иммуномодулирующими соединениями по данному изобретению.

В способах и композициях по данному изобретению совместно с иммуномодулирующим соединением по данному изобретению можно использовать один или несколько вторых активных ингредиентов или средств. Второе активное средство может представлять собой крупную молекулу (например, белок) или небольшую молекулу (например, синтетические неорганические, металлоорганические или органические молекулы).

Примеры высокомолекулярных активных средств включают, но не ограничиваются ими, гемопоэтические факторы роста, цитокины и моноклональные и поликлональные антитела. Типичные высокомолекулярные активные средства представляют собой биологические молекулы, такие природные или искусственно полученные белки. Белки, которые особенно пригодны для этого изобретения, включают белки, которые стимулируют выживание и/или пролиферацию гемопоэтических клеток-предшественников и клеток, образующих иммунологически активные клетки, in vitro или in vivo. Другие белки стимулируют деление и дифференцировку коммитированных эритроидных предшественников в клетках in vitro или in vivo. Конкретные белки включают, но не ограничиваются ими: интерлейкины, такие как IL-2 (включая рекомбинантный IL-II ("rIL2") и IL-2 на основе птичьего вируса), IL-10, IL-12 и IL-18; интерфероны, такие как интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1, интерферон альфа-n3, интерферон бета-Ia, и интерферон гамма-Ib; GM-CF и GM-CSF; и EPO.

Конкретные белки, которые можно использовать в способах и композициях по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими: филграстим, который продается в США под торговым названием Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); сарграмостим, который продается в США под торговым названием Leukine® (Immunex, Seattle, WA); и рекомбинантный EPO, который продается в США под торговым названием Epogene® (Amgen, Thousand Oaks, CA).

Рекомбинантные и мутантные формы GM-CSF можно получать, как описано в патентах США №5391485; 5393870 и 5229496; все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок. Рекомбинантные и мутантные формы G-CSF можно получать, как описано в патентах США №4810643; 4999291; 5528823 и 5580755; все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Настоящее изобретение относится к применению нативных, природных и рекомбинантных белков. Кроме того, настоящее изобретение относится к мутантным формам и производным {например, модифицированным формам) природных белков, которые обладают, in vivo, по меньшей мере некоторой частью фармакологической активности белков, которые являются их основой. Примеры мутантных форм включают, но не ограничиваются ими, белки, которые обладают одним или несколькими аминокислотными остатками, которые отличаются от соответствующих остатков в (природных) формах белков. Также к термину "мутантные формы" относятся белки, в которых отсутствуют углеводные группы, в норме имеющиеся в их встречающихся в природе формах (например, негликозилированных формах). Примеры производных включают, но не ограничиваются ими, пегилированные производные и слитые белки, такие как белки, образованные слиянием IgG1 или IgG3 с белком или активной частью представляющего интерес белка. См., например, Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J Immunol. Methods 248:91-101 (2001).

Антитела, которые можно использовать в сочетании с соединениями по данному изобретению, включают моноклональные и поликлональные антитела. Примеры антител включают, но не ограничиваются ими, трастузумаб (Herceptin®), ритуксимаб (Rituxan®), бевацизумаб (Avastin™), пертузумаб (Omnitarg™), тозитумомаб (Bexxar®), эдреколомаб (Panorex®) и G250. Соединения по этому изобретению также можно комбинировать или использовать в сочетании с антителами против TNF-α.

Высокомолекулярные активные средства можно вводить в форме вакцин против злокачественной опухоли. Например, в способах, фармацевтических композициях и наборах по данному изобретению можно использовать вакцины, которые секретируют цитокины, или вызывают секрецию цитокинов, таких как IL-2, G-CSF и GM-CSF. См., например, Emens, L.A., et al, Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения высокомолекурярное активное средство снижает, устраняет или предотвращает неблагоприятный эффект, обусловленный введением иммуномодулирующего соединения по данному изобретению. В зависимости от конкретного иммуномодулирующего соединения по данному изобретению и заболевания или нарушения, которое начинают лечить, неблагоприятные эффекты могут включать, но не ограничиваться ими, вялость и сонливость, головокружение и ортостатическую гипотензию, нейтропению, инфекции, которые возникают вследствие нейтропении, повышение вирусной нагрузки HIV, брадикардию, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз и конвульсии (например, конвульсии при эпилептическом припадке). Конкретным неблагоприятным эффектом является нейтропения.

Второе активное средство, которое является низкомолекулярным, также можно использовать для смягчения неблагоприятных эффектов, обусловленных введением иммуномодулирующего соединения по этому изобретению. Однако подобно некоторым крупным молекулам полагают, что многие из них способны обеспечивать синергический эффект при введении (например, до, после или одновременно) с иммуномодулирующим соединением по этому изобретению. Примеры низкомолекулярных вторых активных средств включают, но не ограничиваются ими, средства против злокачественной опухоли, антибиотики, иммунодепрессивные средства и стероиды.

Примеры средств против злокачественной опухоли включают, но не ограничиваются ими: активицин; акларубицин; акозадола гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; азатепу; азотомицин; батимастат; бензодепу; бикалутамид; бисантрен гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелезин; блеомицина сульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бисульфан; сактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; целекоксиб (ингибитор COX-2); хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; декарбазин; дактиномицин; даунорубицин гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; даузомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина натрия фосфат; этанидозол; этопзид; этопзида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; флуроцитабин; фосквидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксим