Препарат для трансдермального введения никотина и способ его производства

Препарат для трансдермального введения никотина и способ его производства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к препаратам для трансдермального введения никотина, подлежащим нанесению на внешнюю поверхность кожи, для обеспечения трансдермального всасывания никотина в организм и способам их производства.

Уровень техники

Хорошо известно, что содержащийся в сигаретах никотин очень сильно вовлекает в привычку к курению. Для подавления привычки к курению в качестве способа уменьшения курения было предложено введение никотина в живой организм в иной форме, чем курение, и с ростом в мире настроя против курения были предложены различные способы введения никотина. Такие способы, называемые вспомогательной никотиновой терапией, включают следующие способы.

Один из них представляет собой способ введения в организм никотина, содержащегося в жевательной резинке или лекарственном леденце, через ротовую полость. В действительности, в соответствии с таким способом введения большое количество никотина поглощается со слюной, с помощью которой никотин, в основном, метаболизируется и выводится из крови во время прохождения через печень так же, как в случае перорального введения обычных лекарственных средств, что не позволяет рассчитывать на высокий эффект. Кроме того, поскольку такой способ представляет собой кратковременный способ введения, необходимо частое применение, и поскольку никотин непосредственно соприкасается с внутренней стенкой рта и пищевода, он вызывает дискомфортные побочные эффекты, такие как неприятный привкус, изжога, тошнота, икота и т.п.

Существует еще один способ, при котором никотинсодержащий раствор помещают в одноразовый пластиковый контейнер или контейнер многоразового применения, который затем вводят в носовое отверстие для непосредственного введения раствора никотина, находящегося в контейнере, через слизистую оболочку носа. Однако такой способ нежелателен с точки зрения гигиены, поскольку контейнер непосредственно контактирует со слизистой оболочкой носа. Кроме того, обращение с контейнером и способ использования затруднительны. Кроме того, поскольку ожидается только кратковременный эффект, необходимо частое введение, как в упомянутом выше способе. В частности, такой способ является проблематичным, поскольку он включает в себя введение контейнера в носовое отверстие, которое делает введение в первую очередь неудобным и т.п.

В отличие от двух упомянутых выше способов введения в последнее время были разработаны различные препараты для трансдермального введения, которые направлены на введение никотина трансдермальным способом. Зарегистрировано большое количество патентных заявок, относящихся к препаратам для трансдермального введения, некоторые из которых уже применяются в качестве препаратов на практике.

Хотя основные преимущества препарата для трансдермального введения уже широко известны, в частности, когда его применяют для введения никотина, препарат может устранять почти все недостатки упомянутых выше двух способов введения. Считается, что наиболее значительное преимущество препарата заключается в том, что концентрацию в крови можно поддерживать на постоянном уровне в течение длительного времени после прикрепления препарата, что уменьшает неудобство введения.

Однако существующим препаратам для трансдермального введения никотина присущи следующие проблемы.

Для применения таких препаратов для трансдермального введения никотина, чтобы бросить курить, разработана программа прекращения курения, согласно которой обычно требуется однодневное прикрепление (приклеивание) в течение нескольких недель. Наиболее важные побочные эффекты такого способа введения включают в себя местные побочные эффекты, такие как кожный зуд, эритема и т.п. Следовательно, чтобы избежать раздражения кожи, листовки-вкладыши, вложенные в упаковку препаратов, содержат письменную инструкцию об изменении места прикрепления при каждом применении. Кроме того, поскольку требуется заменять препарат каждый день, нельзя игнорировать раздражение кожи, возникающее при снятии препарата. Соответственно, необходимо создание препарата, вызывающего менее значительное раздражение.

В качестве адгезива, применяемого в настоящее время в препаратах для трансдермального введения никотина, можно упомянуть резиновые клеи, представленные полиизобутиленом (PIB) и стирол-изопрен-стирольным блок-сополимером (SIS), и акриловые клеи, изготавливаемые из сополимера акриловых мономеров. Из перечисленного для клея из PIB доступным является способ, включающий в себя смешение компонента с высокой молекулярной массой и компонента с низкой молекулярной массой для придания хорошего приклеивания к коже человека и когезии (например, публикация JP-B-3035346). Однако для достижения хорошего прикрепления к коже иногда приходится пожертвовать когезией, и, если адгезивность считается предпочтительной, возникает проблема, связанная с тем, что вследствие пониженной когезии клей вытекает по краям препарата во время хранения, тем самым приводя к текучести в холодном состоянии (текучести при низкой температуре). Текучесть в холодном состоянии создает трудности при извлечении препарата из упаковочного материала вследствие соединения клея с упаковочным материалом. В частности, в препарате для трансдермального введения никотина заметно выражено упомянутое выше явление текучести в холодном состоянии, поскольку никотин обладает сильным пластифицирующим действием в отношении клея. Несмотря на то что обычные резиновые клеи хорошо приклеиваются к сухой коже, поскольку обладают низкой гидрофильностью, во время их применения на границе между кожей и клейкой поверхностью накапливается пот, который может приподнимать клей и вызывать отслаивание, тем самым приводя к отставанию препарата во время применения. Кроме того, пот приводит к заполнению пространства, легко вызывая раздражение, и необязательно создает приятное ощущение во время приклеивания.

С другой стороны, препарат для трансдермального введения никотина, содержащий акриловый клей, связан с проблемой раздражения кожи во время снятия препарата для замены. Кроме того, поскольку препарат содержит нетканый материал или бумагу, вводимые во время производства препарата в его адгезивный слой в качестве вспомогательного материала для нанесения жидкого никотина на адгезивный слой, препарат в целом является толстым, во время применения легко возникает физическое раздражение, обусловленное шершавостью препарата, и необязательно приятное ощущение во время приклеивания.

Никотин представляет собой высоколетучее и высокотоксичное лекарственное средство, причем при улетучивании никотина существует риск увеличения угрозы безопасности и нагрузки на окружающую среду. Соответственно, известны различные способы производства препаратов для трансдермального введения никотина, принимающие во внимание такой момент.

В JP-A-2002-531488 описан способ производства трансдермального пластыря, который включает в себя применение гексанового растворителя с низкой точкой кипения для приготовления раствора для нанесения покрытия из силиконового клея и нанесение раствора при низкой температуре для уменьшения разложения или потери жидкого лекарственного средства никотина и т.п. Несмотря на то что при таком способе применяется нанесение покрытия при низкой температуре, нельзя полностью исключить возможность потери никотина, и для достижения необходимого количества никотина может требоваться введение повышенного количества никотина и т.п. Кроме того, поскольку силиконовые клеи являются дорогостоящими, такой способ невыгоден с точки зрения экономического аспекта.

В JP-A-11-502840 описан способ непрерывного производства самоприклеивающегося к коже адгезивного листового материала, содержащего жидкость, который включает в себя объединение средства для нанесения покрытия, содержащего жидкость, и слоя полимерной основы, где никотин должен содержаться, например, в виде жидкого лекарственного средства. В данном случае нанесение жидкости характеризуется тем, что в средстве для нанесения покрытия содержится полимерный компонент; где также описано, что исследовалось непосредственное и равномерное нанесение жидкого никотина без обработки, то есть при 0% содержании полимера, что, однако, оказалось безуспешным. В качестве предположения в описании выдвигается сложность нанесения никотина в качестве адгезивного слоя, хотя бы и с помощью специалиста в данной области.

В JP-B-2708391 описан способ производства средства для введения путем проникновения через кожу, включающий в себя абсорбирующий материал, такой как нетканый материал, пропитанный высоколетучим никотином, и адгезивные слои для прослаивания материала. Описано, что основной слой применяемого нетканого материала обеспечивает нанесение никотина типографским способом и не выполняет функцию резервуара лекарственного средства. Согласно такому способу препарат становится толстым вследствие того, что нетканый материал, расположенный в пластыре в промежутке между слоями, может уменьшать ощущение мягкости препарата и влиять на приклеивание препарата. Препарат экономически невыгоден в том смысле, что затраты на его производство становятся высокими.

В JP-B-2763773 описан способ производства пропитанного продукта путем введения накопителя (депо), содержащего активное вещество, такое как никотин и т.п., в резервуарную матрицу адгезива и т.п. В примере данной ссылки депо для никотина содержит материал EUDRAGIT E 100. Депо добавляют к нетканому материалу, получая при этом пластырь, в котором нетканый материал в качестве инертного вспомогательного материала помогает равномерному распределению никотина. В указанной ссылке нет описания способа нанесения никотина без применения инертного вспомогательного материала.

Хотя, как упомянуто выше, известны различные публикации относительно препаратов для трансдермального введения никотина, они не содержат описания, относящегося к адгезивной способности и способности к обработке.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении описан способ производства препарата для трансдермального введения никотина, с помощью которого можно получать препарат для трансдермального введения никотина непрерывным, удобным, экономичным способом и в то же время с высокой точностью поддерживая равномерность содержания никотина; и способ производства препарата для трансдермального введения никотина, с помощью которого можно получать препарат с одновременным достижением фиксации и приятного ощущения (ощущения мягкости) во время прикрепления, связанного с пониженным раздражением кожи после снятия и превосходной адгезивной способностью. Кроме того, настоящее изобретение нацелено на получение препарата для трансдермального введения никотина, превосходного по равномерности содержания, в котором одновременно достигаются фиксация и приятное ощущение (ощущение мягкости) во время прикрепления и который обладает прекрасной адгезивной способностью и пониженным раздражением кожи после снятия.

Пытаясь решить вышеупомянутые проблемы, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили, что упомянутой выше цели можно достичь путем доведения краевого угла смачивания адгезивного слоя никотином до 20-60° перед нанесением никотина (то есть перед применением никотина), что привело к завершению настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает следующее.

[1] Препарат для трансдермального введения никотина, содержащий подложку и образованный на ней адгезивный слой, в котором адгезивный слой содержит никотин и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, где краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина составляет 20-60°.

[2] Препарат по упомянутому выше п.[1], в котором жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, содержится в пропорции 20-65 мас.% относительно адгезивного слоя.

[3] Препарат по упомянутому выше п.[1] или [2], в котором адгезивный слой представляет собой слой сшитого акрилового клея.

[4] Препарат по любому из упомянутых выше пп.[1]-[3], в котором краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина изменяется не менее чем на 15% в интервале от одной секунды после добавления капли никотина до 3 минут после добавления капли никотина.

[5] Способ производства препарата для трансдермального введения никотина, содержащего подложку и образованный на ней адгезивный слой, адгезивный слой которого содержит никотин и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, который включает в себя:

получение адгезивного слоя, в котором краевой угол смачивания адгезивного слоя, содержащего жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, никотином перед нанесением никотина составляет 20-60°, и

нанесение никотина на адгезивный слой для обеспечения поглощения никотина в адгезивном слое.

[6] Способ по упомянутому выше п.[5], в котором жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, содержится в пропорции 20-65 мас.% относительно адгезивного слоя.

[7] Способ по упомянутому выше п.[5] или [6], в котором адгезивный слой представляет собой слой сшитого акрилового клея.

[8] Способ по любому из упомянутых выше пп.[5]-[7], в котором краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина изменяется не менее чем на 15% в интервале от одной секунды после добавления капли никотина до 3 минут после добавления капли никотина.

Краткое описание чертежей

На фиг.1A приведена схема, на которой показан один из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, при котором никотин наносят на адгезивный слой.

На фиг.1В приведена схема, на которой показан один из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, при котором никотин наносят на адгезивный слой.

На фиг.2 приведен график, на котором показаны результаты измерения (время-промежуточное изменение) краевого угла смачивания адгезивных слоев никотином по примерам 1-11 и по примерам для сравнения 1-3 в экспериментальном примере.

На фиг.3 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости через кожу (поток) препаратов по примерам 1-3 и 6 и контрольного образца для сравнения (Nicotinell TTS10) в экспериментальном примере.

На фигурах 1 обозначает бак питания никотином, 2 обозначает дозирующий насос, 3 обозначает штемпельное устройство, 4 обозначает опорный валик, 5 обозначает адгезивный слой и 6 обозначает никотинподводящий трубопровод.

Эффект изобретения

Согласно способу производства препарата для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению препарат для трансдермального введения никотина можно получать непрерывным способом и в то же время поддерживая с высокой точностью равномерность его содержания путем регулирования значения краевого угла смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина в интервале 20-60°, при котором не происходит отталкивания никотина от клейкой поверхности и никотин можно наносить на адгезивный слой непосредственно и равномерно. Кроме того, способ по настоящему изобретению является удобным, так как в нем не требуется применения такой сложной стадии, как включение общепринятого нетканого материала и т.п. Кроме того, так как в способе по настоящему изобретению нет необходимости в применении дорогостоящего материала, такого как общепринятый силиконовый клей, он является экономически выгодным. Кроме того, получаемый таким образом препарат для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению обладает превосходной равномерностью содержания, превосходной адгезивной способностью, обеспечивающей приятное ощущение (ощущение мягкости) во время приклеивания и пониженное раздражение кожи после снятия, по сравнению с общепринятыми препаратами.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Препарат для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению содержит подложку и образованный на ней адгезивный слой, который содержит никотин и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, где краевой угол смачивания, когда капля никотина соприкасается с адгезивным слоем перед нанесением никотина, составляет 20-60°.

В настоящем описании «краевой угол смачивания» означает краевой угол смачивания, образующийся, когда капля никотина в количестве 1,1 мкл соприкасается с клейкой поверхностью, и краевой угол смачивания измеряют спустя одну секунду в условиях комнатной температуры 23±2°C и относительной влажности 60±10% RH, если не оговорено иначе.

Применяемый здесь краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином, в частности, измеряют следующим образом.

Образец фиксируют на стеклянной пластинке с клейкой поверхностью на ее обращенном кверху адгезивном слое и устанавливают пластинку в аппарат. Каплю никотина (1,1 мкл) приводят в соприкосновение с клейкой поверхностью и спустя одну секунду измеряют краевой угол смачивания в упомянутых выше условиях. Измеряют изменения краевого угла смачивания со временем каждые 9 секунд в течение 3 минут.

Упомянутый выше краевой угол смачивания удобно измерять с помощью аппарата для измерения краевого угла смачивания DropMaster 700 производства компании Kyowa Interface Science Co., LTD.

Как упоминается ниже, препарат для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению получают путем образования адгезивного слоя, содержащего жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, на подложке или покровной пленке и нанесением никотина на клейкую поверхность адгезивного слоя. В результате поглощения нанесенного никотина в адгезивном слое, находящемся на подложке или покровной пленке, образуется адгезивный слой, содержащий никотин и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом. «Адгезивный слой перед нанесением никотина» означает адгезивный слой перед применением никотина на стадии производства препарата; другими словами, там, где требуется адгезивный слой, содержащий жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, и фармацевтически приемлемая добавка.

Как упоминалось выше, препарат для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению характеризуется углом смачивания 20-60°, когда капля никотина приводится в соприкосновение с адгезивным слоем перед нанесением никотина.

Когда краевой угол смачивания составляет более 60°, наносимый никотин отталкивается клейкой поверхностью, не обеспечивая равномерного нанесения. В результате в препарате нельзя достичь хорошей равномерности содержания. Когда краевой угол смачивания меньше 20°, процент жидкого компонента необходимо заметно увеличивать. В результате адгезивные свойства, такие как сила адгезии, коагуляция, клейкость и т.п., становятся плохо сбалансированными, приводя к возможному отставанию и остаточному клею (адгезиву). Краевой угол смачивания более предпочтительно находится в интервале 25-50° и еще более предпочтительно в интервале 40-55°.

Для стабильного производства препарата для трансдермального введения никотина путем равномерного нанесения никотина на адгезивный слой наносимый никотин должен предпочтительно быстро поглощаться в адгезивном слое. Так как никотин, добавляемый по каплям на клейкую поверхность, поглощается в адгезиве, краевой угол смачивания изменяется (уменьшается) со временем. Для равномерного нанесения никотина обычно более предпочтительно более значительное уменьшение (изменение) со временем краевого угла смачивания.

В настоящем изобретении изменение краевого угла смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина в интервале от одной секунды после добавления капли никотина до 3 минут после добавления капли никотина предпочтительно составляет не менее 15%, более предпочтительно не менее 20%. Изменение краевого угла смачивания в интервале от одной секунды после добавления капли никотина до 3 минут после добавления капли никотина определяется следующей формулой.

Изменение (%) краевого угла смачивания = {(изменение (°) краевого угла смачивания)/(краевой угол смачивания спустя 1 секунду)} x 100,

где изменение (°) краевого угла смачивания = (краевой угол смачивания спустя 1 секунду)-(краевой угол смачивания спустя 3 минуты).

Когда изменение (%) краевого угла смачивания не достигает 15%, равномерное нанесение никотина на адгезивный слой во время производства препаратов для трансдермального введения никотина может быть затруднено, что в свою очередь может мешать хорошей равномерности содержания никотина в препарате.

Для поглощения никотина адгезивным слоем может потребоваться определенное количество времени. В таком случае во время технологической операции на стадии производства желательно, чтобы никотин не стекал с поверхности адгезивного слоя непосредственно после нанесения, а оставался на поверхности адгезивного слоя в течение 3 минут после начала нанесения никотина. В настоящем изобретении учитываются такие краевые углы смачивания адгезивного слоя никотином, которые попадают в упомянутый выше интервал в любой момент времени от одной секунды до 180 секунд с начала соприкосновения. Предпочтительно, чтобы краевые углы смачивания попадали в упомянутый выше интервал в любой момент времени от одной секунды до 180 секунд от начала соприкосновения. Это дает возможность заметно облегчить нанесение никотина на поверхность адгезивного слоя.

Препарат для трансдермального введения никотина, у которого краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина составляет 20-60°, в частности препарат для трансдермального введения никотина, у которого краевой угол смачивания составляет 20-60° и краевой угол смачивания изменяется не менее чем на 15% в интервале от одной секунды после добавления капли никотина до 3 минут после добавления капли никотина, можно обеспечить с помощью присутствия в адгезивном слое жидкого ингредиента, совместимого с адгезивом.

Так как никотин при температуре окружающей среды обладает таким же уровнем вязкости, каким обладает вода, он отталкивается обычными адгезивными слоями и краевой угол смачивания становится большим. В настоящем изобретении упомянутого выше интервала краевого угла смачивания можно достичь благодаря присутствию в адгезивном слое жидкого компонента.

С учетом аспекта трансдермальной всасываемости и непосредственного нанесения подходящий для применения в настоящем изобретении никотин при температуре окружающей среды желательно является жидким и предпочтительно представляет собой никотин в виде свободного основания.

Хотя количество никотина, содержащегося в адгезивном слое, можно соответствующим образом определять согласно цели введения, обычно оно предпочтительно составляет приблизительно 10-40%, более предпочтительно приблизительно 15-30% относительно адгезивного слоя. Когда содержание никотина составляет менее 10%, нельзя ожидать, что никотин будет высвобождаться в количестве, необходимом для достижения достаточного лечебного эффекта, а когда содержание превышает 40 мас.%, лечебный эффект ограничен, производство экономически нецелесообразно и может быть выражено раздражение кожи, обусловленное никотином.

Кроме того, согласно настоящему изобретению в адгезивном слое могут содержаться другие лекарственные средства, отличающиеся от никотина, при условии, что они не оказывают неблагоприятного влияния на желаемое применение и практическое использование настоящего изобретения. В качестве таких лекарственных средств можно упомянуть в качестве антагонистов никотина, например, мекамиламин (Mecamylamine), пемпидин и т.п.

Применяемый в настоящем изобретении клей (адгезив) может представлять собой клеи (адгезивы), обычно применяемые в области препаратов для трансдермального введения, такие как резиновые клеи, виниловые клеи, акриловые клеи и т.п. Предпочтительным является клей, допускающий поперечную сшивку.

В качестве резинового клея можно упомянуть, например, адгезивы, содержащие в качестве основного компонента силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, стиролбутадиеновый каучук, стирол-изопрен-стирольный блок-сополимерный каучук, стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимерный каучук и т.п.

В качестве винилового клея можно упомянуть, например, адгезивы, содержащие в качестве основного компонента поливиниловый спирт, простой поливинилалкиловый эфир, поливинилацетат и т.п.

Несмотря на то что акриловый клей специально не ограничивается, поскольку легко подвергается поперечной сшивке, в качестве основного компонента предпочтительно применяют сополимер, в котором сополимеризации подвергается сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты. В качестве сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты предпочтительными являются те сложные эфиры, в которых алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 4 до 18 атомов углерода (например, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, 2-этилгексил, циклогексил и т.д.). Такие сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты можно применять при сочетании одного или более их видов. Чтобы обеспечить адгезивность при температуре окружающей среды, из указанных мономеров более предпочтительными являются мономеры, которые снижают температуру перехода в стеклообразное состояние, и более предпочтительными являются сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 4 до 8 атомов углерода (например, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, 2-этилгексил, циклогексил и т.д., предпочтительно бутил, 2-этилгексил, циклогексил, особенно предпочтительным является 2-этилгексил). В качестве сложных алкиловых эфиров (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа содержит 4-8 атомов углерода, предпочтительными являются бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат и циклогексилметакрилат и наиболее предпочтительным является 2-этилгексилакрилат.

В качестве второго компонента, предназначенного для сополимеризации с упомянутым выше мономером, можно применять мономер, содержащий функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивания. При настоящем применении предпочтительно применяется виниловый мономер, содержащий в качестве функциональной группы гидроксигруппу или карбоксильную группу. В качестве мономера второго компонента можно упомянуть, в частности, гидроксиэтил(мет)акрилат (например, 2-гидроксиэтилакрилат), гидроксипропил(мет)акрилат, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, метаконовую кислоту, цитраконовую кислоту, глутаконовую кислоту и т.п. Указанные вторые мономерные компоненты можно применять при сочетании одного или более их видов.

В сополимеризации может участвовать третий мономерный компонент, отличающийся от второго мономерного компонента. Он может применяться для регулирования когезии адгезивного слоя и регулирования растворимости или высвобождения никотина или комбинированного лекарственного средства. В качестве третьего мономерного компонента можно упомянуть, например, сложные виниловые эфиры, такие как винилацетат, винилпропионат и т.п.; простые виниловые эфиры, такие как простой метилвиниловый эфир, простой этилвиниловый эфир и т.п.; виниламиды, такие как N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и т.п.; мономеры, содержащие гидроксигруппу, такие как сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты, гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и т.п.; мономеры, содержащие амидогруппу, такие как (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид и т.п.; мономеры, содержащие алкоксигруппу, такие как сложный метоксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты, сложный этоксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты и т.п.; виниловые мономеры, такие как стирол, винилпиридин, винилимидазол, винилморфолин и т.п. Указанные третьи мономерные компоненты можно применять при сочетании одного или более их видов.

В настоящем изобретении, когда в качестве акрилового клея, причем без какого-либо ограничения, применяется сополимер упомянутого выше алкилового эфира (мет)акриловой кислоты и упомянутый выше второй мономерный компонент, можно применять их, например, при массовом отношении сополимер, содержащий сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты:второй мономер = приблизительно 40-99,9:0,1-10.

Кроме того, когда применяется упомянутый выше третий мономерный компонент, причем без какого-либо ограничения, можно применять, например, массовое отношение сополимер, содержащий сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты:второй мономер:третий мономер = приблизительно 40-99,9:0,1-10:0-50.

Такие сополимеры можно получать согласно известному по существу способу полимеризации. Например, их можно получать путем добавления инициатора полимеризации (например, перекиси бензоила, 2,2′-азобисизобутиронитрила и т.д.) к упомянутому выше мономеру и взаимодействия смеси в растворителе (например, этилацетате и т.д.) при 50-70°C в течение 5-48 часов.

В качестве адгезива предпочтительными являются силиконовые каучуки и акриловые клеи, поскольку, применяя сшивающий агент, можно легко осуществлять поперечное сшивание.

В настоящем изобретении в качестве адгезива предпочтительно применяется поперечно-сшитый акриловый клей.

В настоящем изобретении жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, содержится в адгезивном слое. Жидкий ингредиент придает ощущение мягкости путем пластификации клея и уменьшает боль, вызванную приклеиванием к коже во время снятия препарата для трансдермального введения никотина с кожи, и раздражение кожи. Кроме того, он регулирует способность никотина смачивать клей и уменьшает краевой угол смачивания, облегчая непосредственное нанесение никотина на адгезивный слой. Таким образом, в качестве жидкого компонента можно применять любое жидкое вещество при условии, что оно обладает пластифицирующим действием и уменьшает краевой угол смачивания адгезива никотином и обеспечивает применение настоящего изобретения на практике. С учетом аспекта совместимости с адгезивом предпочтительным является органический жидкий ингредиент, и более предпочтительным является липофильный органический жидкий ингредиент. Когда одновременно содержится лекарственное средство, для улучшения трансдермальной всасываемости можно применять жидкий ингредиент, обладающий активностью, промотирующей всасывание. В качестве жидкого ингредиента можно упомянуть, например, жиры и масла, такие как оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и т.п.; органические растворители, такие как диметилдецилсульфоксид, метилоктилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, метилпирролидон, додецилпирролидон и т.п.; жидкие поверхностно-активные вещества; диизопропиладипинат, сложный (ди)эфир фталевой кислоты (например, диизононилфталат, ди-(2-этилгексил)фталат и т.п.), пластификаторы, такие как диэтилсебацат и т.п.; углеводороды, такие как жидкий парафин; сложные эфиры жирных кислот, такие как сложный алкиловый эфир жирной кислоты (например, сложный эфир спирта, в котором алкильный фрагмент представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 13 атомов углерода, сложный эфир с насыщенной или ненасыщенной жирной кислотой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода и т.п., в частности этилолеат, изопропилпальмитат, октилпальмитат, изопропилмиристат, изотридецилмиристат, этиллаурат и т.п., сложный глицериновый эфир жирной кислоты (например, сложный эфир глицерина и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 8 до 16 атомов углерода и т.п., в частности каприловый/каприновый триглицерид и т.п.), сложный пропиленгликолевый эфир жирной кислоты (например, сложный эфир пропиленгликоля и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 8 до 16 атомов углерода, и т.п., в частности дикаприлат пропиленгликоля и т.п.), сложный алкиловый эфир пирролидонкарбоновой кислоты и т.п.; сложный алкиловый эфир дикарбоновой кислоты алифатического ряда (например, сложный эфир спирта, в котором алкильный фрагмент представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной дикарбоновой кислоты алифатического ряда, содержащей от 6 до 16 атомов углерода, и т.п., в частности диизопропиладипинат, диэтилсебацинат и т.п.); многоатомный спирт, такой как глицерин и т.п., высший спирт, такой как октилдодеканол и т.п.; силиконовое масло; этоксилированный стеариловый спирт и т.п. Один или более видов из перечисленного применяются в сочетании. Предпочтительными являются диизопропилмиристат, изопропилпальмитат и сложные глицериновые эфиры жирных кислот, более предпочтительным является каприловый/каприновый триглицерид.

Каприловый/каприновый триглицерид представляет собой сложный триэфир каприловой кислоты, каприновой кислоты и глицерина. В настоящем изобретении несмотря на то, что отношение каприловой кислоты к каприновой кислоте специально не ограничивается, обычно отношение каприловая кислота:каприновая кислота составляет приблизительно от 5:5 до приблизительно 9:1 (массовое отношение). Каприловый/каприновый триглицерид может представлять собой имеющийся в продаже продукт (например, Coconad MT (производства корпорации Kao Corporation) и т.п.).

В частности, с учетом аспекта хорошей трансдермальной всасываемости в качестве жидкого ингредиента предпочтительным является сложный алкиловый эфир жирной кислоты, особенно изопропилмиристат. В частности, с учетом аспекта хорошей адгезии предпочтительным является сложный глицериновый эфир жирной кислоты, особенно каприловый/каприновый триглицерид. В частности, можно обеспечить хорошую адгезию и можно обеспечить надлежащую трансдермальную всасываемость, которая является не слишком высокой или слишком низкой, например, в упомянутой выше программе прекращения курения (особенно программе приклеивания один раз в день), в результате которой можно поддерживать концентрацию никотина в крови на постоянном уровне в течение длительного времени путем одноразового приклеивания. Исходя из такого аспекта предпочтительной является система, включающая в себя совместное присутствие изопропилмиристата и каприлового/капринового триглицерида.

Несмотря на то что отношение содержащихся изопропилмиристата и каприлового/капринового триглицерида при совместном присутствии специально не ограничивается, с учетом аспекта достижения надлежащей трансдермальной всасываемости и хорошей адгезии такое отношение, в частности, составляет изопропилмиристат:каприловый/каприновый триглицерид = приблизительно 1:8-2:1 (массовое отношение).

Процент содержания жидкого компонента относительно адгезивного слоя в целом предпочтительно составляет 20-65%, а с учетом аспекта раздражения кожи такой процент более предпочтительно составляет 30-60%.

В частности, когда процент содержания жидкого ингредиента попадает в вышеупомянутый предпочтительный интервал, можно получать препарат для трансдермального введения никотина, в котором вышеупомянутый краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина попадает в вышеупомянутый интервал в любой момент времени от одной секунды до 180 секунд от начала соприкосновения. Кроме того, когда процент содержания жидкого компонента попадает в вышеупомянутый предпочтительный интервал, можно получать препарат для трансдермального введения никотина, в котором адгезивные свойства, такие как сила адгезии, коагуляция, клейкость и т.п., хорошо сбалансированы, или препарат для трансдермального введения никотина с исключительно высокой адгезией к коже и меньшей болью после снятия препарата.

Авторы настоящего изобретения