Применение ингибиторов ренина для профилактики или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности

Применение ингибиторов ренина для профилактики или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Природный фермент ренин поступает из почек в кровоток и расщепляет ангиотензиноген, при этом высвобождается декапептид ангиотензин I, который затем расщепляется в легких, почках и других органах с образованием октапептида ангиотензина II. Октапептид повышает кровяное давление непосредственно за счет сужения артерий и косвенно за счет высвобождения из надпочечников альдостерона, удерживающего ионы натрия гормона, что сопровождается увеличением объема внеклеточной жидкости. Такое повышение относят к действию ангиотензина II. Ингибиторы ферментативной активности ренина снижают уровень ангиотензина I, в результате снижается уровень ангиотензина II. Сниженная концентрация такого активного пептидного гормона является прямой причиной, например, гипотензивного действия ингибиторов ренина.

При проведении дальнейших исследований было установлено, что ингибиторы ренина можно использовать для лечения множества заболеваний.

Неожиданно было установлено, что ингибиторы ренина можно использовать для лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности, контролируя кровяное давление и объем крови. Еще более неожиданно было установлено, что ингибиторы ренина замедляют развитие или даже останавливают прогрессирование гипертрофии левого желудочка сердца (LV) и сопутствующий фиброз сердечной ткани за счет снижения уровня профиброгенного ангиотензина II.

В связи с этим настоящее изобретение относится к способу профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности, причем указанный способ включает введение теплокровному животному терапевтически эффективного количества ингибитора ренина или его фармацевтически приемлемой соли.

Термин «диастолическая дисфункция», использованный в данном контексте, означает аномальные механические свойства сердечной мышцы (миокарда) и включает аномальное диастолическое расширение LV, нарушение диастолического наполнения или приостановку релаксации, причем указанное лечебное действие не зависит от нормального или сниженного ударного объема и не зависит от бессимптомного или симпоматического состояния пациента. Термин «бессимптомная диастолическая дисфункция» означает бессимптомное заболевание пациента с нормальным ударным объемом и аномальной картиной эходоплерографии наполнения LV, что часто наблюдается, например, у пациентов с гипертонической болезнью сердца.

Таким образом, бессимптомное заболевание пациента с гипертензивной гипертрофией левого желудочка и эхокардиограммой, при которой наблюдаются нормальный ударный объем и аномальное наполнение левого желудочка, свидетельствует о диастолической дисфункции.

В случае проявления у пациента симптомов непереносимости физической нагрузки и одышки, прежде всего при наличии венозной гиперемии и отека легких, используют термин «диастолическая сердечная недостаточность». Данная терминология соответствует терминологии бессимптомных и симптоматических заболеваний у пациентов с систолической дисфункцией LV, что способствует ее применению при описании патофизиологических, диагностических и терапевтических исследований, включающих всех пациентов с дисфункцией LV независимо от наличия симптомов (см. William H. Gaasch и Michael R. Zile, Annu. Rev. Med., т.55, сс.373-394 (2004), Gerard P. Aurigemma, William H. Gaasch, N. Engl. J. Med., т.351, сс.1097-1105 (2004)).

Другими словами, для эффективной работы сердца левый желудочек должен принимать кровь (поступающую из левого предсердия) в свою полость для последующей подачи в аорту. Поступление крови из левого предсердия частично зависит от степени его релаксации и расширения в ответ на поступление крови. В некоторых случаях LV не способен расширяться в достаточной степени для приема объема крови, поступающего из левого предсердия, что приводит к нарушенному наполнению (кровью) LV. Такое явление происходит вследствие механической дисфункции миокарда и приводит к аномальному (низкому) ударному объему крови, т.е. реальному объему крови в LV, откачиваемой из LV.

Наиболее известными среди факторов, приводящих к диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности, являются неконтролируемая гипертензия и задержка жидкости. Известно, что ингибиторы ренина снижают кровяное давление с эффективностью, равной по крайней мере эффективности снижения кровяного давления для ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) и блокаторов рецептора ангиотензина II (ARB, называемых также антагонистами рецептора AT₁), обеспечивая таким образом замедление развития диастолической дисфункции за счет их противогипертензивного действия. Более того, поскольку ингибиторы ренина эффективно модулируют образование ангиотензина II, ожидается снижение уровня альдостерона и, следовательно, ингибиторы ренина могут также снижать задержку жидкости. Вследствие противофиброзных свойств блокаторов системы ангиотензин/ренин (RAS), прежде всего, ингибиторов ренина, такие агенты могут подавлять развитие гипертрофии LV и сопутствующее увеличение фиброза сердечной ткани за счет снижения уровня профиброгенного ангиотензина II.

Установлено также, что применение комбинации ингибитора ренина (1) с ингибитором АСЕ или (2) с блокатором рецептора ангиотензина II обеспечивает дополнительный или синергетический лечебный эффект по сравнению с действием каждого компонента в отдельности в режиме монотерапии.

Настоящее изобретение относится также к способу профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности, при этом указанный способ включает введение теплокровному животному терапевтически эффективного количества комбинации ингибитора ренина или его фармацевтически приемлемой соли

(1) с ингибитором АСЕ или его фармацевтически приемлемой солью, или

(2) с блокатором рецептора ангиотензина II или его фармацевтически приемлемой солью.

Другие объекты, признаки, преимущества и аспекты настоящего изобретения представляются очевидными специалистам в данной области техники с учетом приведенного выше описания и прилагаемой формулы изобретения. Следует понимать, однако, что в настоящем описании, прилагаемой формуле изобретения и примерах описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, которые приведены только для его иллюстрации. Для специалистов в данной области техники представляется очевидным, что возможно множество вариантов и модификаций настоящего изобретения, не выходя за пределы объема и сущности изобретения. Используемые сокращения соответствуют общепринятым в данной области техники.

Ниже приведены определения различных терминов, использованных в данном контексте для описания определенных объектов настоящего изобретения. Определения и сокращения указанных терминов, использованные в данном контексте, известны специалистам в данной области техники и применимы к терминам, используемым в настоящем контексте, если не указано иное.

Термин «профилактика» означает профилактическое введение здоровым пациентам для предотвращения развития состояний, указанных в настоящем контексте. Термин «профилактика» означает также профилактическое введение пациентам, у которых наблюдается предварительная фаза развития состояний, подлежащих лечению.

Термин «замедление развития», использованный в данном контексте, означает введение пациентам, у которых наблюдается предварительная фаза развития состояний с диагнозом соответствующего состояния, подлежащих лечению.

Термин «лечение» означает уход за пациентом и контроль его состояния с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество лекарственного средства или терапевтического агента, вызывающего требуемую биологическую или медицинскую ответную реакцию ткани, системы или организма животного (включая человека), ожидаемую исследователем или врачом.

Термин «синергетический», использованный в данном контексте, означает, что эффект, достигаемый согласно способам применения комбинаций или фармацевтических композиций по настоящему изобретению, превышает суммарный эффект, достигаемый за счет применения отдельных способов и композиций, включающих активные ингредиенты по настоящему изобретению в отдельности.

Термин «теплокровное животное или пациент», использованный в настоящем контексте взаимозаменяемо, включает, без ограничения перечисленным, человека, собак, кошек, лошадей, свиней, крупный рогатый скот, обезьян, кроликов, мышей и лабораторных животных. Предпочтительные млекопитающие включают человека.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает нетоксичную соль, широко используемую в фармацевтической промышленности, которую получают по методикам, известным в данной области техники.

Термин «комбинация» ингибитора ренина, прежде всего алискирена, и ингибитора АСЕ или блокатора рецептора ангиотензина II или в каждом случае соответствующих фармацевтически приемлемых солей, означает совместное введение компонентов в виде единой фармацевтической композиции или в виде компонента в составе стандартной лекарственной формы. Комбинация включает также введение ингибитора ренина, прежде всего алискирена, или его фармацевтически приемлемой соли, и ингибитора АСЕ или блокатора рецептора ангиотензина II, или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей, каждого в отдельности, но в ходе одного курса лечения. При раздельном введении компонентов нет необходимости введения компонентов в одно и то же время, но такой способ тоже можно использовать. Комбинация означает также, например, одновременное введение ингибитора ренина, прежде всего алискирена, или его фармацевтически приемлемой соли, и ингибитора АСЕ или блокатора рецептора ангиотензина II, или их фармацевтически приемлемых солей, в виде отдельных доз или лекарственных форм. Комбинация включает также раздельное введение в различное время и в любом порядке.

Ингибиторы ренина по настоящему изобретению означают любые ингибиторы, проявляющие ингибирующую активность in vivo в отношении ренина, и следовательно, их можно использовать в фармацевтике, например, в качестве терапевтических агентов для профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности. Настоящее изобетение прежде всего относится к ингибиторам ренина, описанным в патентах США №№5559111, 6197959 и 6376672, которые полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Ингибиторы ренина включают соединения с различными структурными признаками, например соединения, которые выбирают из группы, включющей дитекирен ([1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-L-пролил-L-фенилаланил-N-[2-гидрокси-5-метил-1-(2-метилпропил)-4-[[[2-метил-1-[[(2-пиридинилметил)амино]карбонил]бутил]амино]карбонил]гексил]-N-α-метил-L-гистидинамид), терлакирен ([R-(R*,S*)]-N-(4-морфолинилкарбонил)-L-фенилаланил-N-[1-(циклогексилметил)-2-гидрокси-3-(1-метилэтокси)-3-оксопропил]-S-метил-L-цистеинамид) и занкирен ([1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(циклогексилметил)-2,3-дигидрокси-5-метилгексил]-α-[[2-[[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]метил]-1-оксо-3-фенилпропил]амино]-4-тиазолпропанамид), предпочтительно гидрохлориды указанных соединений.

Предпочтительный ингибитор ренина по настоящему изобретению включает продукты RO 66-1132 и RO 66-1168 формул (I) и (II)

и

соответственно, или их фармацевтически приемлемые соли.

Прежде всего настоящее изобретение относится к ингибитору ренина, который является производным амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты формулы

где R₁ означает галоген, С₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкилокси или С₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкил, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или C₁-С₄алкокси, R₃ и R₄ независимо означают разветвленный С₃-С₆алкил, a R₅ означает циклоалкил, C₁-С₆алкил, C₁-С₆гидроксиалкил, С₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкил, С₁-С₆алканоилоксиС₁-С₆алкил, C₁-С₆аминоалкил, C₁-С₆алкиламиноС₁-С₆алкил, С₁-С₆диалкиламиноС₁-С₆алкил, С₁-С₆алканоиламиноС₁-С₆алкил, НО(O)С-С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкил-O-(O)С-С₁-С₆алкил, H₂N-C(O)-C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкил-HN-С(O)-С₁-С₆алкил или (С₁-С₆алкил)₂N-С(O)-С₁-С₆алкил или к его фармацевтически приемлемым солям.

В качестве алкильной группы R₁ является линейным или разветвленным и предпочтительно включает от 1 до 6 атомов углерода, прежде всего 1 или 4 атома углерода. Примеры включают метил, этил, н- и изопропил, н-, изо- и трет-бутил, пентил и гексил.

В качестве галогеналкильной группы R₁ является линейным или разветвленным и предпочтительно включает от 1 до 4 атомов углерода, прежде всего 1 или 2 атомов углерода. Примеры включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2-хлорэтил и 2,2,2-трихлорэтил.

В качестве группы алкокси R₁ и R₂ являются линейными или разветвленными и предпочтительно включают от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метокси, этокси, н- и изопропилокси, н-, изо- и трет-бутилокси, пентилокси и гексилокси.

В качестве алкоксиалкильной группы R₁ является линейным или разветвленным. Алкоксигруппа предпочтительно включает от 1 до 4 атомов углерода, прежде всего 1 или 2 атома углерода, а алкильная группа предпочтительно включает от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метоксиметил, 2-метоксиметил, 3-метоксипропил, 4-метоксибутил, 5-метоксипентил, 6-метоксигексил, этоксиметил, 2-этоксиэтил, 3-этоксипропил, 4-этоксибутил, 5-этоксипентил, 6-этоксигексил, пропилоксипентил, бутилоксиметил, 2-пропилоксиэтил и 2-бутилоксиэтил.

В качестве группы С₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкилокси R₁ является линейным или разветвленным. Алкоксигруппа предпочтительно включает от 1 до 4 атомов углерода, прежде всего 1 или 2 атома углерода, а группа алкилокси предпочтительно включает от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метоксиметилокси, 2-метоксиэтилокси, 3-метоксипропилокси, 4-метоксибутилокси, 5-метоксипентилокси, 6-метоксигексилокси, этоксиметилокси, 2-этоксиэтилокси, 3-этоксипропилокси, 4-этоксибутилокси, 5-этоксипентилокси, 6-этоксигексилокси, пропилоксиметилокси, бутилоксиметилокси, 2-пропилоксиэтилокси и 2-бутилоксиэтилокси.

В предпочтительном варианте R₁ означает метокси- или этокси-С₁-С₄алкилокси, a R₂ предпочтительно означает метокси или этокси. Наиболее предпочтительными являются соединения формулы (III), где R₁ означает 3-метоксипропилокси, a R₂ означает метокси.

В качестве разветвленной алкильной группы R₃ и R₄ предпочтительно включают от 3 до 6 атомов углерода. Примеры включают изопропил, изо- и трет-бутил, и разветвленные изомеры пентильной и гексильной групп. В предпочтительном варианте R₃ и R₄ в составе соединений формулы (III) каждый означает изопропил.

В качестве циклоалкильной группы R₅ предпочтительно включает от 3 до 8 атомов углерода в цикле, наиболее предпочтительно от 3 до 5 атомов. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклооктил. Циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, такими как алкил, галоген, оксо, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, тиол, алкилтио, нитро, циано, гетероциклил и т.п.

В качестве алкильной группы R₅ является линейным или разветвленным и предпочтительно включает от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных группы приведены выше. Предпочтительными являются метил, этил, н- и изопропил, н-, изо- и трет-бутил.

В качестве группы С₁-С₆гидроксиалкил R₅ является линейным или разветвленным и предпочтительно включает от 2 до 6 атомов углерода. Примеры включают 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-, 3- или 4-гидроксибутил, гидроксипентил и гидроксигексил.

В качестве группы С₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкил R₅ является линейным или разветвленным. Алкоксигруппа предпочтительно включает от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная группа предпочтительно включает от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают 2-метоксиэтил, 2-метоксипропил, 3-метоксипропил, 2-, 3- или 4-метоксибутил, 2-этоксиэтил, 3-этоксипропил и 2-, 3-или 4-этоксибутил.

В качестве группы С₁-С₆алканоилоксиС₁-С₆алкил R₅ является линейным или разветвленным. Алканоилоксигруппа предпочтительно включает от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная группа предпочтительно включает от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают формилоксиметил, формилоксиэтил, ацетилоксиэтил, пропионилоксиэтил и бутироилоксиэтил.

В качестве группы C₁-С₆аминоалкил R₅ является линейным или разветвленным и предпочтительно включает от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают 2-аминоэтил, 2- или 3-аминопропил и 2-, 3- или 4-аминобутил.

В качестве групп С₁-С₆алкиламиноС₁-С₆алкил и C₁-С₆диалкиламиноС₁-С₆алкил R₅ является линейным или разветвленным. Группа алкиламино предпочтительно включает С₁-С₄алкильные группы, а алкильная группа предпочтительно включает от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают 2-метиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 2-этиламиноэтил, 2-этиламиноэтил, 3-метиламинопропил, 3-диметиламинопропил, 4-метиламинобутил и 4-диметиламинобутил.

В качестве группы НО(O)С-С₁-С₆алкил R₅ является линейным или разветвленным и алкильная группа предпочтительно включает от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил и карбоксибутил.

В качестве группы С₁-С₆алкил-O(O)С-С₁-С₆алкил R₅ является линейным или разветвленным и алкильные группы предпочтительно включают независимо друг от друга от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метоксикарбонилметил, 2-метоксикарбонилэтил, 3-метоксикарбонилпропил, 4-метоксикарбонилбутил, этоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-этоксикарбонилпропил и 4-этоксикарбонилбутил.

В качестве группы H₂N-С(O)-С₁-С₆алкил R₅ является линейным или разветвленным и алкильная группа предпочтительно включает от 2 до 6 атомов углерода. Примеры включают карбамидометил, 2-карбамидоэтил, 2-карбамидо-2,2-диметилэтил, 2- или 3-карбамидопропил, 2-, 3- или 4-карбамидобутил, 3-карбамидо-2-метилпропил, 3-карбамидо-1,2-диметилпропил, 3-карбамидо-3-этилпропил, 3-карбамидо-2,2-диметилпропил, 2-, 3-, 4- или 5-карбамидопентил, 4-карбамидо-3,3- или -2,2-диметилбутил.

Предпочтительными являются производные амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты формулы (III), которые характеризуются формулой

где R₁ означает 3-метоксипропилокси, R₂ означает метокси, а R₃ и R₄ означают изопропил, или его фармацевтически приемлемые соли, то есть 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамид, так называемый алискирен.

Термин «алискирен», если не указано иное, относится к свободному основанию и к его соли, прежде всего к его фармацевтически приемлемой соли, наиболее предпочтительно к его полуфумарату.

Блокаторы рецептора ангитензина II являются активными агентами, связывающимися с рецептором ангиотензина II подтипа AT₁, но при этом не происходит активации рецептора. В связи с подавлением рецептора AT₁ такие антагонисты используют, например, в качестве противогипертонических агентов.

Пригодные блокаторы рецептора ангиотензина II, которые можно использовать в комбинации по настоящему изобретению, включают антагонисты рецептора AT₁ с различными структурными признаками, при этом предпочтительными являются соединения непептидной природы. Например, соединения выбирают из группы, включающей валсартан (ЕР 443983), лосартан (ЕР 253310), кандесартан (ЕР 459136), эпросартан (ЕР 403159), ирбесартан (ЕР 454511), олмесартан (ЕР 503785), тазосартан (ЕР 539086), телмисартан (ЕР 522314), соединение Е-4177 формулы

соединение SC-52458 формулы

и соединение ZD-8731 формулы

или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными антагонистами рецептора АТ₁ являются коммерческие продукты, наиболее предпочтительными являются валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.

Предотвращение ферментативного превращения ангиотензина I в ангиотензин II под действием ингибиторов АСЕ является перспективным вариантом регуляции кровяного давления, который можно использовать для лечения гипертензии.

Ингибитором АСЕ, пригодным для применения в составе комбинации по настоящему изобретению, является, например, соединение, которое выбирают из группы, включающей алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цитазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл, или в каждом случае фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

Предпочтительными ингибиторами АСЕ являются коммерческие препараты, наиболее предпочтительными являются беназеприл и эналаприл.

Предпочтительная комбинация по настоящему изобретению включает ингибитор ренина, например алискирен, прежде всего в форме полуфумарата, и ингибитор АСЕ, например беназеприл или эналаприл, или блокатор рецептора ангиотензина II, например валсартан, или в каждом случае фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

Наиболее предпочтительной комбинацией по настоящему изобретению является комбинация, включаящая алискирен, прежде всего в форме полуфумарата, и валсартан или их фармацевтически приемлемые соли.

Как указано выше, соединения, предназначенные для смешивания, присутствуют в виде их фармацевтически приемлемых солей. Если такие соединения включают, например, по крайней мере один основный центр, такой как аминогруппа, они образуют кислотно-аддитивные соли. Аналогичным образом соединения, включающие по крайней мере одну кислотную группу (например, СООН), образуют соли с основаниями.

Если соединение, например, содержит карбокси- и аминогруппы, то образуются соответствющие внутренние соли.

Соответствующие активные ингредиенты или фармацевтически приемлемые соли используют также в виде сольвата, такого как гидрат или включающий другие использованные растворители, например, при кристаллизации.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции для профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности, включающие ингибитор ренина, или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно алискирен в форме полуфумарата, и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции для профилактики, замедления развития или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности, включающие ингибитор ренина или его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно алискирен в форме полуфумарата, в комбинации

(1) с ингибитором АСЕ, предпочтительно беназеприлом или эналаприлом, или в каждом случае их фармацевтически приемлемой солью, или

(2) с блокатором рецептора ангиотензина II, предпочтительно валсартаном, или его фармацевтически приемлемой солью,

и фармацевтически приемлемый носитель.

Как описано в настоящем контексте, ингибитор ренина, прежде всего алискирен, предпочтительно в форме полуфумарата, в отдельности или в комбинации с ингибитором АСЕ, например беназеприлом или эналаприлом, или блокатором рецептора ангиотензина II, например валсартаном, или в каждом случае с их фармацевтически приемлемой солью, вводят совместно в виде фармацевтической композиции. Компоненты вводят совместно в виде любой стандартной лекарственной формы, обычно в смеси с фармацевтически пригодным носителем или разбавителем.

Фармацевтическими композициями по настоящему изобретению являются композиции, пригодные для энтерального, такого как пероральное или ректальное, чрескожного и парентерального введения млекопитающим, включая человека. Для перорального введения фармацевтические композиции, включающие ингибитор ренина, прежде всего алискирен, предпочтительно в форме полуфумарата, в отдельности или в комбинации с ингибитором АСЕ, например беназеприлом или эналаприлом, или блокатором рецептора ангиотензина II, например валсартаном, или в каждом случае их фармацевтически приемлемыми солями, используют в виде растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, микроэмульсий, пакетиков с однократными дозами и т.п. Предпочтительными являются таблетки и желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент в смеси: а) с разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; б) с замасливателями, например оксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния или кальция и/или полиэтиленгликолем, в случае таблеток также в) со связующими агентами, например силикатом магния-алюминия, крахмальной пастой, желатином, трагакантовой камедью, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы или поливинилпирролидоном, при необходимости г) с дезинтегрирующими агентами, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями, и/или абсорбирующими агентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями. Композициями для инъекций предпочтительно являются водные изотонические растворы и суспензии, а суппозитории предпочтительно получают из эмульсий или суспензий жиров.

Указанные композиции стерилизуют и/или содержат адъюванты, такие как консерванты, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, ускорители растворения, соли для регулировки осмотического давления и/или буферные вещества. Указанные композиции, кроме того, могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по стандартным методикам смешивания, гранулирования или нанесения покрытий соответственно и содержат приблизительно от 0,1 до 90%, предпочтительно приблизительно от 1 до 80% активного ингредиента.

Доза активных ингредиентов зависит от множества факторов, таких как способ введения, вид теплокровного животного, возраст и/или конкретное состояние.

Предпочтительными лекарственными формами для активных ингредиентов фармацевтических комбинаций по настоящему изобретению являются терапевтически эффективные лекарственные формы, прежде всего коммерческие лекарственные формы.

В большинстве случаев при пероральном введении приблизительная суточная доза составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 360 мг, например, для пациента с массой тела приблизительно 75 кг.

Например, дозы алискирена, предназначенного для введения теплокровным животным, включая человека, с массой тела приблизительно 75 кг, прежде всего дозы, эффективно ингибирующие активность ренина, например, для снижения кровяного давления, составляют от приблизительно 3 мг до приблизительно 3 г, предпочтительно от приблизительно 10 мг до приблизительно 1 г, например, от 20 до 200 мг/пациент/сут, разделенные предпочтительно на 1-4 однократные дозы, например, одинакового размера. Обычно детям назначают дозы, составляющие приблизительно половину дозы для взрослых. Необходимую дозу для каждого конкретного пациента определяют, например, при измерении концентрации активного ингредиента в сыворотке, и таким образом подбирают оптимальную дозу. Однократные дозы составляют, например, 75 мг, 150 мг или 300 мг для взрослого пациента.

В случае ингибиторов АСЕ предпочтительными стандартными лекарственными формами являются, например, таблетки или капсулы, включающие, например, от приблизительно 5 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг беназеприла, от приблизительно 6,5 мг до 100 мг, предпочтительно 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг каптоприла, от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно 2,5 мг, 5 мг, 10 мг или 20 мг эналаприла, от приблизительно 10 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно 10 мг или 20 мг фозиноприла, от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 4 мг, предпочтительно 2 мг или 4 мг периндоприла, от приблизительно 5 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно 5 мг, 10 мг или 20 мг хинаприла, или от приблизительно 1,25 мг до приблизительно 5 мг, предпочтительно 1,25 мг, 2,5 мг или 5 мг рамиприла. Предпочтительным является введение три раза в сутки.

Блокаторы рецептора ангиотензина II, например валсартан, получают в виде пригодной лекарственной формы, например капсул или таблеток, включающих терапевтически эффективное количество блокатора рецептора ангиотензина II, например, от приблизительно 20 до приблизительно 320 мг валсартана. Введение активного ингредиента осуществляют вплоть до 3 раз в сут, начиная, например, с суточной дозы 20 мг или 40 мг блокатора рецептора ангиотензина II, например валсартана, с последующим увеличением до 80 мг в сут и далее до 160 мг в сут, и наконец, до 320 мг в сут. Предпочтительно блокатор рецептора ангиотензина II, например валсартан, вводят один или два раза в сут в дозе 80 мг или 160 мг соответственно. Соответствующие дозы вводят, например, утром, в середине дня или вечером.

Указанные выше дозы включают терапевтически эффективное количество активных ингредиентов по настоящему изобретению.

Поскольку в настоящем изобретении предлагаются способы профилактики, замедления развития или лечения с использованием комбинации соединений, которые можно вводить раздельно, то настоящее изобретение относится также к получению отдельных фармацевтических композиций в виде наборов. Набор включает, например, две отдельные фармацевтические композиции: (1) композицию, включающую ингибитор ренина, прежде всего алискирен, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, и (2) композицию, включающую ингибитор АСЕ, например беназеприл или эналаприл, или блокатор рецептора ангиотензина II, например валсартан, или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Количество композиции (1) и композиции (2) подбирают таким образом, чтобы при введении в отдельности наблюдался благоприятный лечебный эффект(ы). Набор включает контейнер для отдельных композиций, такой как секционный сосуд или секционный пакет из фольги, в которых каждая секция содержит множество лекарственных форм (например, таблеток), включающих, например, композицию (1) или композицию (2). В другом варианте вместо разделения лекарственных форм, содержащих активный ингредиент, набор содержит раздельные секции, каждая из которых содержит единую лекарственную форму, которая в свою очередь включает раздельные лекарственные формы. Примером набора такого типа является блистерная упаковка, в которой каждый отдельный блистер содержит 2 (или более) таблетки, одну (или более) таблетку(ки), включающую фармацевтическую композицию (1), и вторую (или более) таблетку(ки), включающую фармацевтическую композицию (2). Обычно в набор включена инструкция по применению отдельных компонентов. Использование наборов является целесообразным прежде всего, если отдельные компоненты предпочтительно вводят в виде различных лекарственных форм (например, пероральные и парентеральные лекарственные формы) через различные интервалы времени или если лечащий врач предпочитает титровать отдельные компоненты в составе композиции. Таким образом, набор по настоящему изобретению включает

(1) в составе первой лекарственной формы терапевтически эффективное количество композиции, включающей ингибитор ренина, прежде всгео алискирен, предпочтительно в форме его полуфумарата, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель,

(2) в составе второй лекарственной формы композицию, включающую ингибитор АСЕ, например беназеприл или эналаприл, или блокатор рецептора ангиотензина II, например валсартан, или их фармацевтически приемлемые соли, в количестве, при введении которого достигается благоприятный терапевтический эффект(ы), и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, и

(3) контейнер, включающий указанные первую и вторую лекарственные формы.

Действие ингибитора ренина, например алискирена, можно оценивать экспериментально различными способами при проведении испытаний in vitro no снижению образования ангиотензина I в различных системах (плазма крови человека, очищенный ренин человека в смеси с синтетическим или природным субстратом ренина).

Поскольку ренин проявляет видовую специфичность в отношении субстрата, для испытания ингибиторов ренина человека in vivo нельзя использовать стандартные модели животных. Чтобы исключить указанную проблему, были созданы трансгенные крысы, включающие гены ренина человека или гены ангиотензиногена человека. Ренин человека расщепляет ангиотензиноген крысы с низкой эффективностью и, аналогичным образом, ренин крысы практически не расщепляет ангиотензиноген человека. Следовательно, отдельные трансгенные крысы (например, трансгенные в отношении ангиотензина или ренина человека) характеризуются нормальным кровяным давлением. Однако при скрещивании рождается двойное трансгенное потомство (dTGR), для которого характерна, например, гипертензия и диастолическая дисфункция, и продолжительность жизни которого составляет не более 7 или 8 недель.

Ингибитор ренина, например алискирен, или его фармацевтически приемлемую соль, в отдельности или в комбинации с ингибитором АСЕ, например беназеприлом или эналаприлом, или блокатором рецептора ангиотензина II, например валсартаном, или их фармацевтически приемлемыми солями, вводят различными способами. Для выявления максимальной ответной реакции каждый агент испытывают в широком диапазоне доз для определения оптимального уровня для каждого терапевтического агента в отдельности или в определенной комбинации. Для таких испытаний используют группы животных, включающих по крайней мере 6 животных в группе. Испытания комбинации проводят одновременно с испытаниями каждого индивидуального компонента. Несмотря на то, что действие лекарственного средства можно оценивать при введении в острый период заболевания, предпочтительно наблюдать ответную реакцию при лечении хронического заболевания. Долговременные испытания проводят в течение достаточного периода времени для оценки развития компенсаторной ответной реакции и, следовательно, наблюдаемый эффект соответствует реальной ответной реакции исследуемой системы и замедленному или устойчивому действию лекарственного средства.

В связи с этим ингибирующую активность (в отношении диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности) ингибитора ренина или его фармацевтически приемлемой соли в отдельности или в комбинации с ингибитором АСЕ или блокатором рецептора ангиотензина II или их фармацевтически приемлемыми солями, определяют на модели двойных трансгенных крыс, экспрессирующих ренин человека или ангиотензиноген человека (dTGR). Например, животным вводят алискирен (от 1 мг/кг/сут до 30 мг/кг/сут) перед развитием диастолической дисфункции (профилактический курс) или после развития диастолической дисфункции (курс лечения). Функцию сердечной мышцы оценивают in vivo методом доплеровской визуализации сердечной ткани крысы.

Аналогичным образом определяют ингибирующую активность ингибитора ренина или его фармацевтически приемлемой соли в отдельности или в комбин