Инъецируемые препаративные формы депо и способы обеспечения замедленного высвобождения композиций, состоящих из наночастиц

Инъецируемые препаративные формы депо и способы обеспечения замедленного высвобождения композиций, состоящих из наночастиц

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтически активным соединениям. В частности, настоящее изобретение относится к зипразидону, включая наночастицы зипразидона, особенно наночастицы, содержащие один или более стабилизаторов поверхности, и препаративные формы, включающие наночастицы зипразидона. Настоящее изобретение включает фармацевтическую препаративную форму, содержащую соединение, выбранное из группы, состоящей из зипразидона, имеющего максимальный средний размер частицы; носитель; и, необязательно, стабилизатор поверхности, например, по меньшей мере два стабилизатора поверхности. Также настоящее изобретение включает способы лечения психоза с помощью такой препаративной формы и способы изготовления такой препаративной формы.

Уровень техники

Зипразидон представляет собой известное соединение, имеющее следующую структуру:

Он описывается в патентах US №4831031 и №5312925. Зипразидон находит применение в качестве нейролептика и, таким образом, является пригодным, inter alia, в качестве антипсихотического средства. В современной практике зипразидон одобрен для приема дважды в день в форме капсулы, немедленно высвобождающей содержимое (IR), для неотложного и длительного лечения шизофрении и мании. Кроме того, зипразидон может назначаться в виде внутримышечной немедленно высвобождаемой (IR) инъекции для неотложного регулирования возбуждения у больных шизофренией.

Атипические антипсихотические средства, такие как зипразидон, связаны с более низкой степенью побочных эффектов, в частности экстрапирамидальных симптомов (EPS), чрезмерного или пролонгированного успокаивающего действия и случаев отсутствия реагирования, с большей эффективностью у пациентов, невосприимчивых к лечению. Считается, что эти полезные свойства имеют отношение к антагонизму с рецепторами и D₂, и 5HT_2A, что является характерной чертой атипических антипсихотических средств. Однако одной большой проблемой, связанной с продолжительным лечением шизофреников, является несоблюдение больным режима и схемы лечения. Действительно, обычно считается, что значительное число больных шизофренией не соблюдают режим и схему своего лечения или соблюдают их только отчасти. Неточное соблюдение режима и схемы лечения может вызвать рецидив психотического состояния, таким образом сводя на нет какие бы то ни было преимущества, достигнутые при первоначальном лечении.

В тех случаях, когда несоблюдение больным режима и схемы лечения составляет проблему, желательными являются длительно действующие лекарственные формы препарата. Такой формой является препаративная форма - депо, которая, inter alia, может быть введена посредством внутримышечной или подкожной инъекции. Депо-препарат специально разрабатывается, чтобы обеспечить медленное поглощение лекарственного средства из места введения, зачастую сохраняя терапевтические уровни лекарственного средства в организме больного в течение дней или недель. Таким образом, депо-препараты, включающие антипсихотические лекарственные средства, могут применяться для улучшения соблюдения режима дозировки и схемы лечения у шизофреников.

Патент US №6555544 (выдан 29 апреля, 2003) описывает депо-препарат 9-гидроксирисперидона.

Патент US №6232304 (выдан 15 мая, 2001) описывает соль зипразидона, растворенную с циклодекстринами, для немедленного высвобождения препарата при внутримышечной инъекции.

Патент US №6150366 (выдан 21 ноября, 2000) описывает фармацевтическую композицию, включающую кристаллический зипразидон и носитель.

Патент US №6267989 (выдан 31 июля, 2001) описывает нерастворимое в воде кристаллическое лекарственное средство, на которое адсорбируется модификатор поверхности в количестве, достаточном для поддержания заданного размера частицы.

Патент US №5145684 (выдан 8 сентября, 1992) описывает субстанции кристаллического лекарственного средства с низкой растворимостью, на которые адсорбируется модификатор поверхности в количестве, достаточном для поддержания заданного размера частицы.

Патент US №5510118 (выдан 23 апреля, 1996) описывает способ гомогенизации для получения субмикронных субстанций лекарственного средства без измельчающей среды.

Патент US №5707634 (выдан 13 января, 1998) описывает способ осаждения кристаллического твердого вещества из жидкости.

Патентная заявка US №60/585411 (подана 1 июля, 2004) описывает способ гомогенизации под высоким давлением для приготовления наночастиц.

WO 00/18374 (подана 1 октября, 1999) описывает композицию с регулируемым высвобождением, состоящую из наночастиц.

WO 00/09096 (подана 12 августа, 1999) описывает инъецируемую препаративную форму напроксена, состоящую из наночастиц.

Таким образом, по-прежнему существует потребность в новой лекарственной терапии для лечения людей, страдающих от психоза или склонных к нему, особенно в длительно действующей форме атипического антипсихотического средства, обеспечивающего подходящее лечение, которое минимизирует побочные эффекты, тогда как возрастает соблюдение пациентом режима и схемы лечения вследствие сокращения режима дозировки. Однако зипразидон плохо растворяется. В то время как антипсихотические средства в виде депо-препарата могут снижать риск рецидива и потому имеют возможность приводить к большей доле успешных попыток в лечении шизофрении, разработка препаративной формы в виде депо зипразидона при применении обычных технологий пролонгированного действия, способных высвобождать эффективные уровни зипразидона в плазме, была затруднительной. Дополнительными свойствами депо-препарата, которые увеличат соблюдение больным режима и схемы лечения, являются хорошая местная переносимость в месте инъекции и простота в применении. Хорошая местная переносимость означает минимальное раздражение и воспаление в месте инъекции; простота в применении касается размера иглы и времени, необходимого для введения дозы конкретной препаративной формы лекарственного средства.

Предполагается, что данное изобретение предоставляет приемлемую депо-препаративную форму зипразидона, который является эффективным и имеет подходящий объем инъекции. В добавление к улучшению соблюдения больным режима и схемы лечения и уменьшению риска рецидива депо-препаративная форма зипразидона из наночастиц может уменьшать общее воздействие зипразидона в сравнении с капсулами, принимаемыми через рот, при этом оказывая достаточное воздействие, чтобы обеспечить эффективность.

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической препаративной форме, содержащей зипразидон или его фармацевтически приемлемую соль, пригодную для применения в качестве препаративной формы депо для введения посредством внутримышечной или подкожной инъекции. Зипразидон или соль зипразидона в данной препаративной форме имеет максимальный средний размер частицы. В одном варианте осуществления изобретение включает фармацевтическую препаративную форму, содержащую (1) фармацевтически приемлемое количество соединения, выбранного из зипразидона и фармацевтически приемлемой соли зипразидона, смесь которых имеет максимальный средний размер частицы, и (2) фармацевтически приемлемого носителя. В еще одном воплощении данная препаративная форма содержит (1) фармацевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы зипразидона и его фармацевтически приемлемой соли, которое имеет максимальный средний размер частицы; (2) фармацевтически приемлемый носитель и (3) по меньшей мере один стабилизатор поверхности. В другом варианте осуществления препаративная форма состоит по меньшей мере из двух стабилизаторов поверхности. Препаративные формы согласно данному изобретению могут, например, содержать от одного до десяти стабилизаторов поверхности, предпочтительно от двух до пяти стабилизаторов. В ином варианте осуществления данная препаративная форма состоит из двух стабилизаторов поверхности или трех стабилизаторов поверхности. В еще одном варианте осуществления в данную препаративную форму входят два стабилизатора поверхности и наполнитель.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает способы приготовления такой препаративной формы.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение содержит применение такой композиции в качестве лекарственного средства при лечении психоза, шизофрении, шизоаффективных расстройств, психозов с нешизофреническими симптомами, поведенческих расстройств, связанных с нейродегенеративными заболеваниями, например, с деменцией, поведенческих расстройств при задержке умственного развития и аутизме, синдроме Туретта, биполярном заболевании (например, при биполярной мании, биполярной депрессии или для стабилизации настроения при биполярном заболевании), депрессии и тревожности. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение содержит способы лечения психоза, шизофрении, шизоаффективных расстройств, психозов с нешизофреническими симптомами, поведенческих расстройств, связанных с нейродегенеративными заболеваниями, например, при деменции, поведенческих расстройств при задержке умственного развития и аутизме, синдроме Туретта, при биполярном заболевании (например, при биполярной мании, биполярной депрессии или для стабилизации настроения при биполярном заболевании), депрессии и тревожности.

С другой стороны, настоящее изобретение затрагивает наночастицы зипразидона или наночастицы фармацевтически приемлемой соли зипразидона. В одном варианте осуществления наночастицы зипразидона или наночастицы фармацевтически приемлемой соли зипразидона содержат стабилизатор поверхности. В другом исполнении наночастицы зипразидона или наночастицы фармацевтически приемлемой соли зипразидона содержат по меньшей мере два стабилизатора поверхности.

Подробное описание изобретения

Это подробное описание вариантов осуществления предназначено для ознакомления других специалистов в данной области с настоящим изобретением, его составными частями и его практическим применением для того, чтобы другие специалисты в данной области могли адаптировать и применить данные изобретения в их многочисленных формах ввиду того, что они могут наилучшим образом удовлетворять требованиям при конкретном применении. Следовательно, настоящее изобретение не ограничено вариантами осуществления, описанными в этой спецификации, и может различно изменяться.

А. Аббревиатуры и их описания

Таблица А-1
Аббревиатуры
API	Активный фармацевтический компонент
AUC	Площадь под кривой
Cmax	Максимальная концентрация соединения в сыворотке
СРВ	Присадка, увеличивающая температуру помутнения
DLS	Динамическое рассеяние света
D[4, 3]	Значение среднего диаметра
EPS	Экстрапирамидальные симптомы
F	Биодоступность
FB	Свободное основание
Form.	Препаративная форма
Gy	Грей - единица измерения дозы облучения
H	Часы
HC1	Гидрохлорид (соль)
IM	Внутримышечный
IR	Немедленное высвобождение
Mes	Мезилат (соль)
Ml	Миллилитр
MW	Молекулярная масса
Ng	Нанограммы
Nm	Нанометр
NMP	N-метилпирролидон
PEG	Полиэтиленгликоль
PK	Фармакокинетика
PVA	Поливиниловый спирт
PVP	Поливинилпирролидон
PVP C15	Особый сорт PVP
PVP K30	Особый сорт PVP
RPM	Число оборотов в минуту
RPS	Уменьшенный размер частицы
SA/V	Отношение площади поверхности к объему
SBECD	Сульфобутиловый эфир S-циклодекстрина
SLS	Лаурилсульфат натрия
t1/2	Полупериод стадии окончательного элиминирования
Tmax	Время, соответствующее максимуму концентрации соединения в сыворотке
V/V	Объем к объему
VDss	Значение распределения в устойчивом состоянии
w/v	Масса к объему
Z - Com.	Соединение зипразидона

Термин «соединение» относится к форме терапевтического или диагностического вещества, которое является компонентом инъецируемой препаративной формы депо. Соединение может быть фармацевтическим, включая, без ограничения, биологические соединения, такие как белки, пептиды и нуклеиновые кислоты, или диагностическим, включая, без ограничения, контрастные вещества. В одном варианте осуществления соединение является кристаллическим. В другом варианте осуществления соединение является аморфным. В еще одном исполнении соединение - это смесь кристаллических и аморфных форм. В ином воплощении соединение является зипразидоном. В различных вариантах осуществления соединение отбирается из группы, состоящей из свободного основания зипразидона и фармацевтически приемлемой соли зипразидона. Зипразидон может быть кристаллическим, аморфным или смесью кристаллического и аморфного вещества. В другом исполнении соединение имеет низкую растворимость в воде. Зипразидон является лекарственным средством, плохо растворимым в воде, то есть имеет низкую растворимость в воде. В ином воплощении logP соединения составляет по меньшей мере 3 или более. В еще одном варианте осуществления соединение имеет высокую температуру плавления. Соединение с высокой температурой плавления - это соединение с температурой в точке плавления более чем 130°С.

Термин «стабилизатор поверхности», используемый здесь, если не оговорено иначе, относится к молекуле, которая (1) адсорбируется на поверхности соединения; (2) или же физически прилипает к поверхности соединения; или (3) остается в растворе с соединением, участвуя в поддержании эффективного размера частицы соединения. Стабилизатор поверхности не вступает в химическую реакцию (то есть не образует ковалентную связь) с субстанцией лекарственного средства (соединения). Также стабилизатор поверхности, необязательно, образует ковалентные сшивки с самим собой или с другими стабилизаторами поверхности в препаративной форме и/или в случае, когда адсорбируется на поверхностях соединения. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения стабилизатор поверхности на поверхности соединения в препаративной форме согласно настоящему изобретению является существенно свободным от ковалентных сшивок.

В одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности присутствует в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц соединения. Во втором воплощении один или более стабилизаторов поверхности присутствуют в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц соединения. В еще одном варианте осуществления стабилизатор поверхности является поверхностно-активным веществом. В ином варианте осуществления стабилизатор поверхности является ингибитором кристаллизации.

Термин «поверхностно-активное вещество» относится к амфипатическим молекулам, которые состоят из неполярной гидрофобной части, представленной неразветвленной или разветвленной углеводородной или фторуглеродной цепью, содержащей в себе 8-18 атомов углерода, которая соединена с полярной или ионной частью (гидрофильной). Гидрофильная часть может быть неионной, ионной или цвиттерионной и сопровождаться противоположными ионами. Существует несколько классов поверхностно-активных веществ: анионные, катионные, амфотерные, неионные и полимерные. В случае с неионными и полимерными поверхностно-активными веществами единственное поверхностно-активное вещество может быть классифицировано должным образом как член обеих категорий. В иллюстративную группу поверхностно-активных веществ, которые могут верно классифицироваться таким способом, входят сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, именуемые как Pluronics^® (Wyandotte), Synperonic PE^® (ICI) и Poloxamers^® (BASF). Полимеры, такие как НРМС и PVP, иногда классифицируются как полимерные поверхностно-активные вещества.

Классы поверхностно-активных веществ включают без ограничения карбоксилаты, сульфаты, сульфонаты, фосфаты, сульфосукцинаты, изетионаты, таураты, четвертичные соединения аммония, N-алкилбетаины, N-алкиламинопропионаты, спиртовые этоксилаты, алкилфенолэтоксилаты, этоксилаты жирных кислот, этоксилаты моноалканоламина, этоксилаты сложного эфира сорбитана, этоксилаты аминов жирного ряда, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, сложные эфиры глицерина, гликолевые сложные эфиры, глюкозиды, сложные эфиры сахарозы, аминоксиды, сульфиниловые поверхностно-активные вещества, аллциловые эфиры полиоксиэтилена, алкиловые эфиры полиоксиэтилена, полигликолизированные глицериды, глицерилмоноалкилаты с короткой цепью, алкиларилполиэфир сульфонат, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, простые эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, полиоксиэтиленстеараты, сополимеры винилацетата и винилового спирта и нерегулярные сополимеры винилацетата и винилпирролидона.

Иллюстративные поверхностно-активные вещества включают без ограничения моноэфир додецилгексаоксиэтиленгликоля, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитантристеарат, сорбитантриолеат, полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат, полиоксиэтилен (20) сорбитанмонопальмитат, полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат, полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен (20) сорбитантристеарат, полиоксиэтилен (20) сорбитантриолеат, линолин, этоксилаты касторового масла, Pluronic^® F108, Pluronic^® F68, Pluronic^® F127, бензалконийхлорид, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат, некристаллическая целлюлоза, силикат алюмината магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), tyloxapol^®, поливинилпирролидон(PVP), 1,4-бис(2-этилгексил)сульфосукцинат натрия, лаурилсульфат натрия (SLS), полиоксиэтилен (35) касторовое масло, полиэтилен (60) гидрогенизированное касторовое масло, альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, глицерил PEG 8 каприлат/капрат, PEG 32 глицериллаурат, додецилтриметиламмонийбромид, Aerosol ОТ^®, Tetronic 908^®, димиристоил-фосфатидилглицерол, диоктилсульфосукцинат (DOSS), Tetronic 1508^®, Duponol Р^®, Tritons X-200^®, Crodestas F-110^®, п-изононилфеноксиполиглицидный спирт, SA90HCO, деканоил-N-метилглюкамид, н-децил-β-D-глюкопиранозид, н-децил-β-D-мальтопиранозид, н-додецил-β-D-глюкопиранозид, н-додецил-β-D-мальтозид, гептаноил-N-метилглюкамид, н-гептил-β-N-глюкопиранозид, н-гептил-β-D-тиоглюкозид, н-гексил-β-D-глюкопиранозид, нонаноил-N-метилглюкамид, н-ноил-β-D-глюкопиранозид, октаноил-N-метилглюкамид, н-октил-β-D-глюкопиранозид, октил-β-D-тиоглюкопиранозид, декстрин, гуаровая камедь, крахмал, Plasdone^® S630, Kollidone^® VA 64, поливиниловый спирт, бегеналконийхлорид, бензетонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, бегентримонийхлорид, лауралконийхлорид, цеталконийхлорид, цетримонийбромид, цетримонийхлорид, цетиламина гидрофторид, хлораллилметенамина хлорид (Quaternium^®-15), дистеарилдимонийхлорид (Quaternium^®-5), додецилдиметилэтилбензиламмонийхлорид (Quaternium^®-14), Quaternium^®-22, Quaternium^®-26, Quaternium^®-18 гекторит, диметиламиноэтилхлорида гидрохлорид, гидрохлорид цистеина, диэтаноламмоний РОЕ (10) олетилэфир фосфат, диэтаноламмоний РОЕ (3) олеилэфир фосфат, алконийхлорид из животного жира, диметилдиоктадециламмонийбентонит, стеаралконийхлорид, домифена бромид, денатонийбензоат, миристалконийхлорид, лауртримонийхлорид, этилендиамина дигидрохлорид, гуанидина гидрохлорид, пиридоксина гидрохлорид, иофетамина гидрохлорид, меглюмина гидрохлорид, метилбензетонийхлорид, 7 миртримонийбромид, олеилтримонийхлорид, поликватерниум-1, прокаина гидрохлорид, кокобетаин, стеаралконийбентонит, стеаралконийгектонит, стеарилтригидроксиэтилпропилендиамина дигидрофторид, тримонийхлорид из животного жира и гексадецилтриметиламмонийбромид.

Термин «сополимеры этиленоксида и пропиленоксида» относится к четырем типам неионных блок-сополимеров, одним из которых является Pluronic^® F108, описанных непосредственно в таблице А-2 ниже:

Таблица А-2
Формула	Элементы блок-сополимера
(ЕО)n(РО)m(ЕО)n	Сополимер этиленоксида и пропиленоксида, полученный реакцией поли(оксипропиленгликоля) (дифункционального) с этиленоксидом
Сополимер этиленоксида и пропиленоксида, полученный реакцией поли(оксипропиленгликоля) (дифункционального) со смесью этиленоксида и пропиленоксида, дающей блок-сополимеры
(PO)n(EO)m(PO)n	Сополимер этиленоксида и пропиленоксида, полученный реакцией поли(этиленгликоля) (дифункционального) с пропиленоксидом
Сополимер этиленоксида и пропиленоксида, полученный реакцией поли(этиленгликоля) (дифункционального) со смесью этиленоксида и пропиленоксида, дающей блок-сополимеры
m и n систематично варьируют в каждой формуле

Термин «Pluronic^® F108» относится к Poloxamer 338 и является блок-сополимером полиоксиэтилена и полиоксипропилена, который, как правило, соответствует формуле НО[CH₂CH₂O]_n[СН(СН₃)CH₂O]_m[CH₂CH₂O]_nH, в которой средние значения n, m и n равны соответственно 128, 54 и 128.

Использование торговых названий не подразумевает ограничения для изобретения подходящих категорий, которые производятся или продаются любым частным производителем, но призвано содействовать в определении вариантов осуществления данного изобретения.

Термин «ингибитор кристаллизации» относится к полимеру или другим субстанциям, которые могут существенно ингибировать преципитацию и/или кристаллизацию плохо растворимого в воде лекарственного средства. В одном варианте осуществления полимерное поверхностно-активное вещество является ингибитором кристаллизации. В другом воплощении ингибитор кристаллизации является целлюлозным или нецеллюлозным полимером и в значительной степени растворяется в воде. В ином варианте осуществления ингибитор кристаллизации является НРМС. В еще одном варианте осуществления ингибитор кристаллизации - это поливинилпирролидон (PVP).

Понятно, что некоторые полимеры являются более эффективными при ингибировании преципитации и/или кристаллизации выбранного плохо растворимого в воде лекарственного средства, чем остальные, и что не все полимеры ингибируют преципитацию и/или кристаллизацию плохо растворимого в воде лекарственного средства, как описано здесь. Пригоден ли конкретный полимер в качестве ингибитора кристаллизации для конкретного плохо растворимого в воде лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением, может быть легко определено любым рядовым специалистом в данной области, например, согласно тесту I, описанному в таблице А-3:

Таблица А-3
Способ проверки эффективности ингибиторов кристаллизации
Стадия 1	Подходящее количество лекарственного средства растворяется в растворителе (например, в этаноле, диметилсульфоксиде или, если лекарственное средство представляет собой кислоту или основание, в воде), чтобы получить концентрированный раствор лекарственного средства
Стадия 2	Объем воды или забуференного раствора с постоянным рН помещают в первый сосуд и оставляют при комнатной температуре
Стадия 3	Аликвоту концентрированного раствора лекарственного средства добавляют к содержимому первого сосуда, чтобы получить первый раствор пробы, имеющий желаемую концентрацию целевого лекарственного средства. Подобранная концентрация лекарственного средства должна быть такой, что дает существенную преципитацию и, следовательно, более высокую наблюдаемую абсорбцию (т.е. помутнение), чем насыщенный раствор, не имеющий такой преципитации
Стадия 4	Выбирают исследуемый полимер, и во втором сосуде растворяют данный полимер в воде или забуференном растворе с постоянным рН (идентичном по составу, рН и объему тому раствору, что использован на стадии 3) в количестве, достаточном, чтобы образовать 0,25-2% (вес./вес.) раствор полимера
Стадия 5	Для создания второго раствора пробы добавляют аликвоту концентрированного раствора лекарственного средства, подготовленного на стадии А, к раствору полимера во втором сосуде для образования раствора пробы, имеющего конечную концентрацию лекарственнного средства, равную таковой в первом растворе пробы
Стадия 6	Через 60 минут после приготовления обоих растворов пробы наблюдаемая абсорбция (т.е. помутнение) каждого раствора пробы измеряется с применением света, имеющего длину волны 650 нм
Стадия 7	Если помутнение второго раствора пробы меньше, чем помутнение первого раствора пробы, то исследуемый полимер считается «полимером, уменьшающим помутнение» и используется в качестве ингибитора кристаллизации для тестируемого лекарственного средства.

Специалист, выполняющий тест I, легко подберет подходящую концентрацию полимера для тестирования в пределах диапазона концентрации полимера, предусмотренной выше, посредством простого экспериментирования. В особенно предпочтительном варианте осуществления концентрация полимера выбирается таким образом, что при выполнении теста I наблюдаемая абсорбция второго раствора пробы составляет не более чем 50% от наблюдаемой абсорбции первого раствора пробы.

Большая часть стабилизаторов поверхности подробно описана в Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованном совместно the American Pharmaceutical Association и The Pharmaceutical Society of Great Britain, Pharmaceutical Press в 2000 году. Стабилизаторы поверхности коммерчески доступны и/или могут быть приготовлены посредством методик, известных в данной области. Типичные поверхностно-активные вещества предоставлены в McCutcheon, Detergents and Emulsifiers, Allied Publishing Co., Нью-Джерси, 2004 и Van Os, Haak and Rupert, Physico-chemical Properties of Selected Anionic, Cationic and Nonionic Surfactants, Elsevier, Амстердам, 1993.

Термины «рКа» и «константа диссоциации» относятся к степени силы кислоты или основания. рКа позволяет определить заряд на молекуле при любом заданном рН.

Термины «logP» и «коэффициент распределения» относятся к измерению того, насколько хорошо субстанция распределяется между липидами (масло) и водой. Коэффициент распределения также является очень полезным параметром, который может использоваться в комбинации с рКа для предсказания распределения соединения в биологической системе. Факторы, такие как абсорбция, экскреция и проницаемость ЦНС могут быть связаны со значением Log P соединения и в определенных случаях со сделанными прогнозами.

Термины «низкая растворимость в воде» и «плохо растворимое в воде лекарственное средство» относятся к терапевтическим или диагностическим веществам с растворимостью в воде менее чем 10 мг/мл. В другом варианте осуществления растворимость в воде составляет менее чем 1 мг/мл.

Термин «размер частицы» относится к эффективному диаметру частиц соединения по наибольшему измерению. Полагают, что размер частицы представляет собой важный параметр, влияющий на клиническую эффективность терапевтических или диагностических веществ с низкой растворимостью в воде.

Термины «средний размер частицы» и «среднее значение размера частицы» относятся к размеру частицы соединения, который составляет, по меньшей мере, 50% или более из значений размера частиц соединения при измерении посредством динамического рассеяния. В типовом варианте осуществления средний размер частицы от 120 нм до 400 нм означает, что по меньшей мере 50% частиц соединения имеют размер частицы от примерно 120 нм до 400 нм при измерении стандартными методами, как показано в других воплощениях. В ином варианте осуществления по меньшей мере 70% частиц, по массе, имеет размер частицы менее, чем указанный размер. В другом варианте осуществления по меньшей мере 90% частиц имеет описанный размер частицы. В еще одном исполнении по меньшей мере 95% частиц имеет оговоренный размер частицы. В другом варианте осуществления по меньшей мере 99% частиц имеет определенный размер частицы. В прочих воплощениях могут применяться различные способы измерения, такие как лазерное рассеяние.

В. Препаративные формы

Настоящее изобретение содержит, как часть, новую инъецируемую препаративную форму депо зипразидона. Настоящее изобретение также включает способ лечения психоза, шизофрении, шизоаффективных заболеваний, психозов с нешизофреническими симптомами, поведенческих расстройств, связанных с нейродегенеративными заболеваниями, например, при деменции, поведенческих расстройств при задержке умственного развития и аутизме, синдроме Туретта, биполярном заболевании (например, при биполярной мании, биполярной депрессии или для стабилизации настроения при биполярном заболевании), депрессии и тревожности у пациентов, нуждающихся в этом. Настоящее изобретение также включает способ синтезирования используемых в препаративной форме наночастиц зипразидона, а также синтезирования самой препаративной формы.

В одном варианте осуществления данного изобретения инъецируемая препаративная форма депо включает а) фармацевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из зипразидона и его фармацевтически приемлемой соли, данное соединение в виде наночастиц, имеющих средний размер частицы менее чем примерно 2000 нм; b) фармацевтически приемлемый носитель; и с) по меньшей мере два стабилизатора поверхности, где по меньшей мере один из стабилизаторов поверхности адсорбируется на поверхности наночастиц и где совокупное количество стабилизаторов поверхности является эффективным для поддержания среднего размера частицы у наночастиц.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет инъецируемую препаративную форму депо, которая включает а) фармацевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из зипразидона и его фармацевтически приемлемой соли, данное соединение в виде наночастиц, имеющих средний размер частицы менее чем примерно 2000 нм; и b) фармацевтически пригодный носитель.

В ином варианте осуществления изобретение предоставляет инъецируемую препаративную форму депо, которая включает а) фармацевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из зипразидона и его фармацевтически приемлемой соли, данное соединение в виде наночастиц, имеющих средний размер частицы менее чем примерно 2000 нм; b) фармацевтически приемлемый носитель и с) стабилизатор поверхности в количестве, эффективном для поддержания среднего размера частицы у наночастиц.

В другом варианте осуществления по меньшей мере два стабилизатора поверхности адсорбируются на поверхности наночастиц.

В ином варианте осуществления по меньшей мере три стабилизатора поверхности адсорбируются на поверхности наночастиц.

Фармацевтически приемлемые соли составляют соли присоединения кислоты и соли присоединения основания, а также гемисоли.

Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли: ацетат, адипат, аспартат, бензоат, бесилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдисилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, хибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафталат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксианофоат.

Зипразидон также может существовать в несольватированных и сольватированных формах. Термин «сольват» применяется для описания молекулярного комплекса, включающего соединение согласно данному изобретению и одну или более фармацевтически пригодных молекул растворителя, например этанола. Термин «гидрат» используется, если указанным растворителем является вода.

Принятая в настоящее время система классификации для органических гидратов выделяет гидраты изолированных участков, канальные или координированные гидраты иона металла - см. Polymorphism in Pharmaceutical Solids, К.R.Morris (Ed. H.G.Brittain, Marcel Dekker, 1995). Гидраты изолированных участков - это гидраты, в которых молекулы воды отделены от непосредственного контакта друг с другом вследствие внедрения органических молекул. В канальных гидратах молекулы воды лежат в каналах кристаллической решетки, где они граничат с другими молекулами воды. В координированных гидратах иона металла молекулы воды связаны с ионом металла.

Если растворитель или вода тесно связаны, комплекс будет иметь четкую стехиометрию, не зависящую от влажности. Однако если растворитель или вода слабо связаны, как в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях будет нормой нестехиометричность.

Фармацевтически приемлемые соли зипразидона могут быть приготовлены по одному или более из трех способов:

(i) посредством взаимодействия соединения формулы I с желаемой кислотой или основанием;

(ii) посредством удаления подвижной кислотной или основной защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы I или посредством раскрытия кольца подходящего циклического предшественника, например, лактона или лактама, используя желаемую кислоту или основание; или

(iii) посредством превращения одной соли зипразидона в другую при реакции с соответствующей кислотой или основанием или при помощи подходящей ионобменной колонки.

Все три реакции обычно проводятся в раствор. Получающуюся соль можно осадить и собрать посредством фильтрации, или она может быть восстановлена посредством выпаривания растворителя. Степень ионизации получающейся соли может варьировать от полностью ионизованной до почти неионизованной.

В еще одном варианте осуществления данное соединение является свободным основанием зипразидона.

В еще одном варианте осуществления соединение является мезилатом зипразидона. В другом варианте осуществления данное соединение представляет собой тригидрат мезилата зипразидона.

В еще одном варианте осуществления соединение - это гидрохлорид зипразидона.

В ином варианте осуществления соединение является кристаллическим. В еще одном варианте осуществления данное соединение - это свободное основание зипразидона в кристаллической форме. В еще одном варианте осуществления соединение существует в виде кристаллического мезилата зипразидона. В еще одном варианте осуществления соединение находится в виде кристаллического гидрохлорида зипразидона.

В еще одном варианте осуществления инъецируемой препаративной формы депо фармацевтически приемлемым носителем является вода.

В ином варианте осуществления инъецируемой препаративной формы депо наночастицы соединения имеют средний размер частицы менее чем примерно 1500 нм. В еще одном варианте осуществления наночастицы имеют средний размер частицы менее чем примерно 1000 нм. В другом варианте осуществления наночастицы имеют средний размер частицы менее чем примерно 500 нм. В еще одном варианте осуществления наночастицы имеют средний размер частицы менее чем примерно 350 нм.

В еще одном варианте осуществления инъецируемой препаративной формы депо наночастицы имеют средний размер частицы от примерно 120 нм до примерно 400 нм. В еще одном варианте осуществления наночастицы имеют средний размер частицы от примерно 220 нм до примерно 350 нм.

В ином варианте осуществления инъецируемой препаративной формы депо наночастицы имеют средний размер ча