Производное бензола, замещенное 1,2-ди(циклической группой)

Производное бензола, замещенное 1,2-ди(циклической группой)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным бензола, замещенным 1,2-ди(циклической группой), которые применяют в качестве ингибиторов клеточной адгезии или ингибиторов клеточной инфильтрации, а также их солям и гидратам солей.

Настоящее изобретение относится к производным бензола, замещенным 1,2-ди(циклической группой), которые применяют в качестве терапевтических или профилактических средств при воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях, а также их солям и гидратам.

Изобретение дополнительно относится к производным бензола, замещенным 1,2-ди(циклической группой), которые применяют в качестве терапевтических или профилактических средств при различных заболеваниях, связанных с адгезией и инфильтрацией лейкоцитов, таких как воспалительное заболевание кишечника (в частности, неспецифический язвенный колит или болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, астма и атопический дерматит, а также их солям и гидратам.

Уровень техники

Воспалительная реакция сопровождается инфильтрацией лейкоцитов, обычно нейтрофилов и лимфоцитов, в очаги воспаления.

Инфильтрацию лейкоцитов определяют как миграцию лейкоцитов, таких как нейтрофилы и лимфоциты, через сосуды в окружающие ткани, вследствие стимуляции и активации цитокинами, хемокинами, липидами и комплементом, для взаимодействия, называемого "качением" или "прикреплением", с васкулярными эндотелиальными клетками, активированными цитокинами, такими как ИЛ-1 или ФНО-α, с последующей адгезией к васкулярным эндотелиальным клеткам.

Как объясняется ниже, сообщалось о зависимости между адгезией или инфильтрацией лейкоцитов и различными воспалительными заболеваниями и аутоиммунными заболеваниями. В таких публикациях высказывалась возможность того, что соединения, обладающие ингибирующим действием при адгезии или инфильтрации клеток, могут служить в качестве терапевтических или профилактических средств при таких заболеваниях.

(1) Терапевтические или профилактические средства при воспалительном заболевании кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и другие подобные заболевания) (см. Непатентные документы 1, 2 и 3).

(2) Терапевтические или профилактические средства при синдроме раздраженной толстой кишки (см. Непатентный документ 4).

(3) Терапевтические или профилактические средства при ревматоидном артрите (см. Непатентный документ 5).

(4) Терапевтические или профилактические средства при псориазе (см. Непатентный документ 6).

(5) Терапевтические или профилактические средства при рассеянном склерозе (см. Непатентный документ 7).

(6) Терапевтические или профилактические средства при астме (см. Непатентный документ 8).

(7) Терапевтические или профилактические средства при атопическом дерматите (см. Непатентный документ 9).

Таким образом, ожидается, что вещества, которые ингибируют адгезию клеток или инфильтрацию, клеток могут быть использованы в качестве терапевтических и профилактических средств при воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях и в качестве терапевтических и профилактических средств при различных заболеваниях, связанных с адгезией и инфильтрацией лейкоцитов, таких как воспалительное заболевание кишечника (в частности, неспецифический язвенный колит или болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, астма и атопический дерматит.

Известны также соединения, которые обладают противовоспалительным действием на основе ингибирования адгезии лейкоцита и васкулярной эндотелиальной клетки или противовоспалительным действием на основе ингибирования инфильтрации лейкоцита (далее они будут обозначаться как ингибиторы клеточной адгезии и ингибиторы клеточной инфильтрации, соответственно), такие как следующее соединение:

[Химическая формула 1]

(см. Патентный документ 1).

Однако соединения, представленные общей формулой (1) или общей формулой (100), согласно настоящему изобретению, отличаются в результате включения фрагмента химической структуры, такой как пиперазин, пиперидин или тетрагидропиридин, в орто-положение бензольного кольца, связанного с алифатической карбоциклической группой, такой как циклогексил, и вследствие этого отличаются своими структурами от упомянутых выше ингибиторов клеточной адгезии или ингибиторов клеточной инфильтрации.

Известное соединение, включающее фрагмент химической структуры, такой как пиперазин, пиперидин или тетрагидропиридин, в орто-положение бензольного кольца, связанного с алифатической карбоциклической группой, такой как циклогексил, в качестве характерного химического структурного признака соединений, представленных общей формулой (1) или общей формулой (100), согласно настоящему изобретения, является соединением, представленным следующей формулой:

[Химическая формула 2]

(см. Патентный документ 2).

Однако в патентной заявке раскрывается только его применение в качестве средства против ожирения и лечения диабета на основе агонистической активности соединения по рецептору меланокортина, при этом в заявке не раскрывается и не предлагается его применение в качестве противовоспалительного средства на основе ингибиторного действия при адгезии или инфильтрации лейкоцита.

Известно соединение, отличное от вышеприведенного, представленное следующей формулой:

[Химическая формула 3]

(см. Непатентный документ 10, соединение номер 45).

[Патентный документ 1] WO 2002/018320

[Патентный документ 2] WO 2002/059108

[Непатентный документ 1] Inflammatory Bowel Disease (N. Engl. J. Med., 347:417-429(2002))

[Непатентный документ 2] Natalizumab for active Crohn's disease (N. Engl. J. Med., 348:24-32(2003))

[Непатентный документ 3] Granulocyte adsorption therapy in active period of ulcerative colitis (Japanese Journal of Apheresis 18:117-131(1999))

[Непатентный документ 4] A role for inflammation in irritable bowel syndrome (Gut., 51:i41-i44 (2002))

[Непатентный документ 5] Rheumatoid arthritis (Int. J. Biochem. Cell Biol., 36:372-378(2004))

[Непатентный документ 6] Psoriasis (Lancet, 361:1197-1204(2003))

[Непатентный документ 7] New and emerging treatment options for multiple sclerosis (Lancet Neurology, 2:563-566(2003))

[Непатентный документ 8] The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma (J. Allergy Clin. Immunol., 111:450-463(2003)

[Непатентный документ 9] The molecular basis of lymphocyte recruitment to the skin (J. Invest. Dermatol., 121:951-962(2003))

[Непатентный документ 10] Discovery of 2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-benzimidazole (ABT-724), a dopaminergic agent with a novel mode of action for the potential treatment of erectile dysfunction (J. Med. Chem., 47:3853-3864(2004))

Описание изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Задачей настоящего изобретения является разработка новых соединений, обладающих отличной ингибиторной активностью при клеточной адгезии и ингибиторной активностью при клеточной инфильтрации, которые применяются в качестве терапевтических или профилактических средств при различных воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях, связанных с адгезией и инфильтрацией лейкоцитов, таких как воспалительное заболевание кишечника (в частности, неспецифический язвенный колит или болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, астма и атопический дерматит.

Средства решения задач

В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что замещенные 1,2-ди(циклической группой) производные бензола, имеющие конкретную химическую структуру, проявляют отличную ингибиторную активность при клеточной адгезии или ингибиторную активность при клеточной инфильтрации, и они, в частности, применимы в качестве терапевтических и профилактических средств при различных воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях, связанных с адгезией и инфильтрацией лейкоцитов, таких как воспалительное заболевание кишечника (в частности, неспецифический язвенный колит или болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, астма и атопический дерматит, и настоящее изобретение было создано на основе этого открытия.

В частности, изобретением является соединение, соответствующее следующему соединению [1] или [2], его соли или гидрату.

[1] Соединение, представленное следующей общей формулой (1), его соль или гидрат его соли:

[Химическая формула 4]

где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы A1, или 5-10-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы A1,

R³⁰, R³¹ и R³² независимо представляют собой водород, гидроксил, галоген, циано, карбоксил, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или C_2-7 алкоксикарбонил, или

два из R³⁰, R³¹ и R³² вместе образуют оксо (=О) или метилен (-CH₂-), и другие представляют собой водород, гидроксил, галоген, циано, карбоксил, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или C_2-7 алкоксикарбонил,

R⁴⁰ представляет собой C_1-10 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы E1, 4-8-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы E1, C_2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C_2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C_2-7 алкилкарбонил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы G1, моно(C_1-6 алкил)аминокарбонил, 4-8-членный гетероциклический карбонил, C_2-7 алкоксикарбонил или C_1-6 алкилсульфонил,

n равно целому числу 0, 1 или 2,

X¹ представляет собой CH или азот, и

R²⁰, R²¹, R²² и R²³ независимо представляют собой водород, гидроксил, галоген, нитро, циано, карбоксил, C_1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C_2-7 алкоксикарбонил, фенокси, -SО₃H, C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы K1, C_1-6 алкокси, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 4-8-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 4-8-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем выбранным из группы V1, 5-10-членную гетероарильную кольцевую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-10-членную арильную кольцевую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы W1, C_2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем выбранным из группы W1, C_2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-8-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR^1XR^2X, -CO-R^1X, -CO-NR^1XR^2X, -NR^1X-CO-R^2X, -SO₂-R^3X или -O-SO₂-R^3X,

где R^1X и R^2X независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы U1, или 4-8-членную гетероциклическую группу, и

R^3X представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или

(i) R²⁰ и R²¹, (ii) R²¹ и R²² или (iii) R²² и R²³ вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1,

где группа A1 состоит из гидроксила, галогена, циано, C_1-6 алкокси, фенила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы C1, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила и C_2-7 алкилена, где C_2-7 алкилен допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенным 5-10-членным циклоалкилом или замещенным 5-10-членным циклоалкенилом,

группа C1 состоит из циано, галогена, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси,

группа D1 состоит из гидроксила, галогена, циано, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонила, C_1-6 алкилсульфинила, моно(C_1-6 алкил)амино, ди(C_1-6 алкил)амино, C_2-7 алкилкарбониламино, 3-8-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы H1, C_2-7 алкоксикарбонила, карбоксила, 4-8-членной гетероциклической группы, 5-10-членной гетероарильной кольцевой группы, 6-10-членной арильной кольцевой группы, C_2-7 алкилкарбонила, 6-10-членного арильного кольцевого карбонила, аминокарбонила, моно(C_1-6 алкил)аминокарбонила, необязательно замещенного галогеном, моно(3-8-членный циклоалкил)аминокарбонила, моно(C_2-7 алкоксиалкил)аминокарбонила, ди(C_1-6 алкил)аминокарбонила, моно(5-10-членное гетероарильное кольцо)аминокарбонила, 4-8-членного гетероциклического карбонила, необязательно замещенного C_1-6 алкилом, и карбонила 5-10-членного гетероарильного кольца,

группа E1 состоит из галогена, C_1-6 алкокси, оксо (=O) и C_1-6 алкила,

группа F1 состоит из галогена и C_1-6 алкокси,

группа G1 состоит из 3-8-членного циклоалкила,

группа H1 состоит из гидроксила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкила, C_2-7 алкоксиалкила, моно(C_1-6 алкил)аминокарбонила, ди(C_1-6 алкил)аминокарбонила, C_2-7 алкоксикарбонила, карбоксила и C_2-7 цианоалкила,

группа W1 состоит из галогена, гидроксила, циано, карбоксила, C_1-6 алкила, C_2-7 алкоксиалкила, C_1-6 алкокси, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы T1, фенокси, C_2-7 алкоксикарбонила, C_2-7 алкилкарбонила, -NR^6XR^7X и -CO-NR^6XR^7X, где R^6X и R^7X независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил,

группа T1 состоит из C_1-6 алкокси, карбоксила, C_2-7 алкоксикарбонила и -CONR^4XR^5X, где R^4X и R^5X независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил,

группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси (-O-CH₂CH₂-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 4-8-членной гетероциклической группой,

группа K1 состоит из 4-8-членной гетероциклической группы,

группа U1 состоит из карбоксила, C_1-6 алкокси, C_2-7 алкоксикарбонила, галогена, 6-10-членной арильной кольцевой группы и -CO-NR^8XR^9X, где R^8X и R^9X независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, и

группа Z1 состоит из

[Химическая формула 6]

где R^1Z представляет собой водород, C_1-6 алкил или бензил,

при условии, что соединение, представленное следующей формулой:

[Химическая формула 5]

исключается.

[2] Соединение, представленное следующей общей формулой (100), его соль или гидрат:

[Химическая формула 7]

где R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰ и n имеют, соответственно, те же значения, как и R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰ и n в [1] выше.

В качестве примеров 5-10-членного "циклоалкила" из "5-10-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы A1", для R¹⁰ могут быть упомянуты циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, среди которых циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил являются предпочтительными, и циклогексил является особенно предпочтительным.

"5-10-Членный циклоалкенил" из "5-10-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы A1", для R¹⁰ может иметь множество двойных связей, и в качестве примеров могут быть упомянуты циклопентенил (1-циклопентенил, 2-циклопентенил или 3-циклопентенил), циклогексенил (1-циклогексенил, 2-циклогексенил или 3-циклогексенил), циклогептенил (1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил или 4-циклогептенил), циклооктенил (1-циклооктенил, 2-циклооктенил, 3-циклооктенил или 4-циклооктенил), циклононенил (1-циклононенил, 2-циклононенил, 3-циклононенил, 4-циклононенил или 5-циклононенил) или циклодеценил (1-циклодеценил, 2-циклодеценил, 3-циклодеценил, 4-циклодеценил или 5-циклодеценил), среди которых циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил или циклооктенил являются предпочтительными, циклогексенил является более предпочтительным, и 1-циклогексенил является наиболее предпочтительным.

В качестве примеров "галогена" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ могут быть упомянуты фтор, хлор, бром, йод или другие подобные, среди которых бром, фтор или хлор являются предпочтительными.

"C_1-6 алкилтио" из "C_1-6 алкилтио, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы F1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой тио-группу, имеющую присоединенный к ней описанный ниже "C_1-6 алкил", и в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, карбонилбутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, 2-метилбутилтио, неопентилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, изогексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3,3-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио, 1-этилбутилтио или 2-этилбутилтио, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метилтио является особенно предпочтительным.

"C_2-7 алкоксикарбонил" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой карбонильную группу, имеющую присоединенную к ней описанную ниже "C_1-6 алкокси", и в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, изопентоксикарбонил, 2-метилбутоксикарбонил, неопентоксикарбонил, гексилоксикарбонил, 4-метилпентоксикарбонил, 3-метилпентоксикарбонил, 2-метилпентоксикарбонил, 3,3-диметилбутоксикарбонил, 2,2-диметилбутоксикарбонил, 1,1-диметилбутоксикарбонил, 1,2-диметилбутоксикарбонил, 1,3-диметилбутоксикарбонил или 2,3-диметилбутоксикарбонил, среди которых метоксикарбонил или этоксикарбонил являются предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" из "C_1-6 алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, втор-пентил, трет-пентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2,-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил или 1-этил-2-метилпропил, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, метил, этил или трет-бутил являются более предпочтительными, и метил является наиболее предпочтительным.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" из "C_1-6 алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы K1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C_1-6 алкокси" из "C_1-6 алкокси, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси или 2,3-диметилбутокси, среди которых метокси, этокси, пропокси или изопропокси являются предпочтительными, метокси или этокси являются более предпочтительными, и метокси является наиболее предпочтительным.

"4-8-Членная гетероциклическая группа" из "4-8-членной гетероциклической группы, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой моновалентную группу, получаемую удалением одного водорода из любого требуемого положения "4-8-членного гетероцикла", описанного ниже.

"4-8-Членным гетероциклом" является неароматическое кольцо (или полностью насыщенное, или частично ненасыщенное кольцо), имеющее 4-8 атомов, образующих кольцо, и содержащее один или более гетероатомов среди атомов, образующих кольцо, и в качестве примера могут быть упомянуты азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, азепановое кольцо, азокановое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, тетрагидротиопирановое кольцо, морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, диазепановое кольцо, тиазолидиновое кольцо, изоксазолидиновое кольцо, имидазолидиновое кольцо, пиразолидиновое кольцо, диоксановое кольцо, 1,3-диоксолановое кольцо, оксатиановое кольцо, дитиановое кольцо, пирановое кольцо, дигидропирановое кольцо, пирролиновое кольцо, дигидропиридиновое кольцо, пиразолиновое кольцо, оксазолиновое кольцо, имидазолиновое кольцо или тиазолиновое кольцо. Предпочтительными "4-8-членными гетероциклическими группами" являются полностью насыщенные 4-8-членные гетероциклические группы, полностью насыщенная 4-8-членная гетероциклическая группа, полученная удалением одного водорода, связанного с азотом, входящим в состав кольца, является более предпочтительной, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил дополнительно являются предпочтительными, и пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил являются наиболее предпочтительными.

В качестве примеров "4-8-членной гетероциклической группы" из "4-8-членной гетероциклической группы, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы V1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ могут быть упомянуты такие же гетероциклические группы, как перечисленные выше, среди которых пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, тиоморфолин-4-ил или 1,6-дигидропиридин-2-ил являются предпочтительными, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил являются более предпочтительными, и пиперидин-1-ил является наиболее предпочтительным.

"4-8-Членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы V1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ специально не ограничивают, при условии, что она является вышеупомянутой "4-8-членной гетероциклической группой", необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы V1, но предпочтительно, чтобы группа была представлена следующей формулой:

[Химическая формула 8]

"5-10-Членная гетероарильная кольцевая группа" из "5-10-членной гетероарильной кольцевой группы, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой моновалентную группу, полученную удалением одного водорода из любого требуемого положения "5-10-членного гетероарильного кольца", описанного ниже.

"5-10-Членным гетероарильным кольцом" является ароматическое кольцо, имеющее 5-10 атомов, образующих кольцо, и содержащее один или более гетероатомов среди атомов, образующих кольцо (в случае конденсированных колец, по меньшей мере, одно из колец является ароматическим), и в качестве примеров могут быть упомянуты пиридиновое кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо, пирольное кольцо, оксазольное кольцо, изооксазольное кольцо, тиазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, имидазольное кольцо, триазольное кольцо, тетразольное кольцо, пиразольное кольцо, фуразанольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, триазиновое кольцо, индольное кольцо, изоиндольное кольцо, индазольное кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, циннолиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, нафтилидиновое кольцо, фталазиновое кольцо, пуриновое кольцо, птеридиновое кольцо, тиенофурановое кольцо, имидазотиазольное кольцо, бензофурановое кольцо, бензотиофеновое кольцо, бензоксазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, бензотиадиазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, имидазопиридиновое кольцо, пирролопиридиновое кольцо, пирролопиримидиновое кольцо, пиридопиримидиновое кольцо, кумарановое кольцо, хроменовое кольцо, хромановое кольцо, изохромановое кольцо, индолиновое кольцо или изоиндолиновое кольцо. Предпочтительным "5-10-членным гетероарильным кольцом" является 5-6-членное кольцо, изооксазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, тетразольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо или тиофеновое кольцо являются более предпочтительными, и пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо, тиофеновое кольцо или тетразольное кольцо являются наиболее предпочтительными.

"6-10-Членная арильная кольцевая группа" из "6-10-членной арильной кольцевой группы, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой кольцевую группу из ароматического углеводорода, содержащую от 6 до 10 атомов углерода (в случае конденсированных колец, по меньшей мере, одно из колец является ароматическим), и в качестве примеров могут быть упомянуты фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, инданил, азуленил или гепталенил, среди которых фенил является предпочтительным.

"C_2-7 алкенил" из "C_2-7 алкенила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой линейные или разветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 7 атомов углерода, которые могут включать 1 или 2 двойные связи, и в качестве примеров могут быть упомянуты этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 1,6-гександиенил или 1-гептенил, среди которых C_2-5 группы, содержащие одну двойную связь, являются предпочтительными, и этенил является особенно предпочтительным.

"C_2-7 алкинил" из "C_2-7 алкинила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³, представляет собой линейные или разветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 7 атомов углерода, которые могут включать 1 или 2 тройные связи, и в качестве примеров могут быть упомянуты этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 1-гексинил, 1,6-гександиинил или 1-гептинил, среди которых C_2-5 группы, содержащие одну тройную связь, являются предпочтительными, и этинил или 1-пропинил являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "3-8-членного циклоалкила" из "3-8-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ могут быть упомянуты такие же циклоалкилы, как перечисленные выше, среди которых циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил являются предпочтительными, и циклопропил, циклопентил или циклогексил являются особенно предпочтительными.

"5-8-Членный циклоалкенил" из "5-8-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ может иметь множество двойных связей, и в качестве примеров могут быть упомянуты циклопентенил (1-циклопентенил, 2-циклопентенил или 3-циклопентенил), циклогексенил (1-циклогексенил, 2-циклогексенил или 3-циклогексенил), циклогептенил (1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил или 4-циклогептенил) и циклооктенил (1-циклооктенил, 2-циклооктенил, 3-циклооктенил или 4-циклооктенил), среди которых циклопентенил или циклогексенил являются предпочтительными, и 1-циклопентенил или 1-циклогексенил являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" из "C_1-6 алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы U1", для R^1X и R^2X могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "4-8-членной гетероциклической группы" для R^1X и R^2X могут быть упомянуты такие же гетероциклические группы, как перечисленные выше, среди которых полностью насыщенные 4-8-членные гетероциклические группы являются предпочтительными, тетрагидропирановая кольцевая группа, морфолиновая кольцевая группа, пиперидиновая кольцевая группа или пирролидиновая кольцевая группа являются более предпочтительными, и тетрагидропиран-4-ил или морфолин-4-ил являются наиболее предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" из "C_1-6 алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы F1", для R^3X могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метил или этил являются особенно предпочтительными.

"-NR^1XR^2X" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой аминогруппу (-NH₂), имеющую два водорода, замещенных R^1X и R^2X.

Когда ни R^1X, ни R^2X из "-NR^1XR^2X" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ не являются 4-8-членной гетероциклической группой, тогда "-NR^1XR^2X" предпочтительно представляет собой метиламино, этиламино, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, (метоксиэтил)амино, ди(метоксиэтил)амино или метил(метоксиэтил)амино.

"-CO-R^1X" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой карбонильную группу, имеющую связанный с ней R^1X, и морфолин-4-илкарбонил, метоксиэтилкарбонил, этилкарбонил или ацетил являются предпочтительными.

"-CO-NR^1XR^2X" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой карбонильную группу, имеющую связанный с ней -NR^1XR^2X.

"-NR^1X-CO-R^2X" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой аминогруппу (-NH₂), имеющую два водорода, замещенных "карбонильной группой, имеющей связанные с ней R^2X" и R^1X.

"-SO₂-R^3X" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой сульфонильную группу, имеющую связанный с ней R^3X.

"-O-SO₂-R^3X" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой сульфонилокси группу, имеющую связанный с ней R^3X.

В качестве примеров "галогена" для R³⁰, R³¹ и R³² могут быть упомянуты такие же галогены, как перечисленные выше, среди которых фтор или хлор являются предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" для R³⁰, R³¹ и R³² могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C_1-6 алкокси" для R³⁰, R³¹ и R³² могут быть упомянуты такие же алкокси, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метокси является особенно предпочтительной.

"C_2-7 алкоксикарбонил" для R³⁰, R³¹ и R³² представляет собой карбонильную группу, имеющую связанную с ней вышеупомянутую" C_1-6 алкокси", и в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, изопентоксикарбонил, 2-метилбутоксикарбонил, неопентоксикарбонил, гексилоксикарбонил, 4-метилпентоксикарбонил, 3-метилпентоксикарбонил, 2-метилпентоксикарбонил, 3,3-диметилбутоксикарбонил, 2,2-диметилбутоксикарбонил, 1,1-диметилбутоксикарбонил, 1,2-диметилбутоксикарбонил, 1,3-диметилбутоксикарбонил или 2,3-диметилбутоксикарбонил, среди которых метоксикарбонил или этоксикарбонил являются предпочтительными.

Две из R³⁰, R³¹ и R³² "вместе образуют оксо(=O)", что означает, что две из R³⁰, R³¹ и R³² связаны с одним и тем же углеродным атомом с образованием оксо-группы.

Две из R³⁰, R³¹ и R³² "вместе образуют метилен (-CH₂-)", что означает, что две из R³⁰, R³¹ и R³² связаны с различными атомами углерода с образованием метиленовой группы.

В качестве примеров "C_1-10 алкила" из "C_1-10 алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы D1", для R⁴⁰ могут быть упомянуты такие же примеры, как перечисленные выше для "C_1-6 алкила", также как и C_7-10 линейные или разветвленные алкильные группы, такие как гептил, 3-метилгексил, октил, нонил или децил, среди которых C_1-6 группы являются предпочтительными, и метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бутил или пентил являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "3-8-членного циклоалкила" из "3-8-членного циклоалкила, замещенного заместителем, выбранным из группы E1", для R⁴⁰ могут быть упомянуты циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, среди которых циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил являются предпочтительными, и циклобутил, циклопентил или циклогексил являются особенно предпочтительным.

В качестве примеров "4-8-членной гетероциклической группы" из "4-8-членной гетероциклической группы, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы E1", для R⁴⁰ могут быть упомянуты такие гетероциклические группы, как перечисленные выше, среди которых пирролидиновая кольцевая группа, пиперидиновая кольцевая группа, тетрагидротиопирановая кольцевая группа или тетрагидропирановая кольцевая группа являются предпочтительными.

"C_2-7 алкенил" из "C_2-7 алкенила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы F1", для R⁴⁰ представляет собой линейные или разветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 7 атомов углерода, которые могут включать 1 или 2 двойные связи, и в качестве примеров могут быть упомянуты этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 1,6-гександиенил или 1-гептенил, среди которых C_2-5 группы являются предпочтительными, и 2-пропенил или 2-метил-2-пропенил являются особенно предпочтительными.

"C_2-7 алкинилом" из "C_2-7 алкинила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы F1", для R⁴⁰ являются линейные или разветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 7 атомов углерода, которые могут включать 1 или 2 тройные связи, и в качестве примеров могут быть упомянуты этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 1-гексинил, 1,6-гександиинил или 1-гептинил, среди которых C_2-5 группы являются предпочтительными, и 2-бутинил или 2-пропинил являются особенно предпочтительными.

"C_2-7 алкилкарбонильная группа" из "C_2-7 алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы G1", для R⁴⁰ представляет собой карбонил, имеющий связанный с ним упомянутый выше "C_1-6 алкил", и в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как ацетил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, пентилкарбонил, изопентилкарбонил, 2-метилбутилкарбонил, неопентилкарбонил, 1-этилпропилкарбонил, гексилкарбонил, изогексилкарбонил, 4-метилпентилка