Производные пиразин-2-карбоксамида в качестве антагонистов mglur5

Производные пиразин-2-карбоксамида в качестве антагонистов mglur5

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение касается новых производных пиразин 2-карбоксамида общей формулы (I), применимых в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов:

где R¹ представляет собой а 5- или 6-членный цикл соответственно формулы (II) или (III):

(II)

(III)

R² представляет собой Н, C₁-С₇-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или -(CH₂)_m-R^a;

R³ представляет собой Н, арил или гетероарил, которые возможно замещены следующими заместителями:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -O-C₁-С₇-алкил, -(СО)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(CO)-C₁-C₇- алкил; -O-CH₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарил, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, C₁-С₇-алкил, -O-(CO)-C₁-C₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R⁵ представляет собой С₁-С₇-алкил или С₁-С₇-алкил-С₃-С₆-циклоалкил; -(CH₂)_n-O-R^f, С₃-С₈-алкенил-О-R^f, -(CH₂)_n-NR⁹R^h; -C₂-С₆-алкенил-NR^gR^h или -(CH₂)_n-R^e;

R^a представляет собой -О-С₁-С₇-алкил или -ОН;

R^b представляет собой C₁-C₇-алкил, NH₂ или -O-C₁-С₇-алкил;

R^c представляет собой -ОН, NH₂ или NH-(СО)-O-С₁-С₇-алкил;

R^d представляет собой С₁-С₇-алкил, -NH₂, -NH-С₁-С₇-алкил или -N-ди(С₁-С₇-алкил);

R^e представляет собой -ОН, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃ или -O-(СО)-С₁-С₇-алкил;

R^f представляет собой C₁-С₇-алкил, С₃-С₈-алкенил, С₃-С₆-циклоалкил, фенил, бензил или -(CO)-R';

R^g, R^h независимо представляют собой Н, С₁-С₇-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₈-алкенил, фенил, бензил или -(CO)-R', или R^g и R^h могут также вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовать 5-7-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, возможно замещенное 1 или 2 группами ОН;

R' представляет собой NH₂, -NH-C₁-C₇-алкил, C₁-С₇-алкил или С₁-С₇-алкокси;

m имеет значение от 1 до 4;

n имеет значение от 2 до 6;

а также их фармацевтически приемлемых солей.

Хотя некоторые соединения, полезные в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов группы I, уже были описаны (Bonnefous et al. Dipyridyl amids: potent metabotropic glutamate subtype 5 (mGlu5) receptor antagonists // Bioorganic & Medicinal chemistry Letters, 2005), но не соединения по настоящему изобретению. Кроме того, в общем для соединений формулы (I) утверждалось (Bonnefous et al., см. выше), что когда R¹ представляет собой пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, соединения являются неактивными. Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что в протиповоложность этому утверждению 5-положения указанных пиридин-2-иловых соединений на самом деле поддаются замещению атомом фтора и что полученные соединения формулы I, где R¹ представляет собой пиридин-4-ил, имеют активность антагонистов рецепторов mGluR5.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что также и другие производные пиразин-2-карбоксамида, иные, чем производные пиридин-2-ила, имеют активность антагонистов рецепторов mGluR5.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача сигналов осуществляется путем взимодействия нейромедиатора, высвобождающегося из нейрона, с нейрорецептором.

Было неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов. Соединения формулы I отличаются ценными терапевтическими свойствами. Они могут быть использованы для лечения или предотвращения заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором.

Глутамат является главным возбуждающим нейромедиатором в мозге и играет уникальную роль в целом ряде процессов в ЦНС. Рецепторы, отвечающие на глутаматные сигналы, делят на две основные группы. Первую основную группу, а именно группу ионотропных рецепторов, образуют лигандзависимые ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR, от metabotropic glutamate receptors) принадлежат ко второй основной группе и, кроме того, принадлежат семейству рецепторов, связанных с G-белками.

В настоящее время известно восемь разных типов рецепторов семейства mGluR, и некоторые из них еще разделены на подтипы. На основании структурной гомологии, механизмов передачи сигналов и селективности к агонистам эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы: mGluR1 и mGluR5 принадлежат к группе I, mGluR2 и mGluR3 принадлежат к группе II и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluRS принадлежат к группе III.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль.

Другие состояния, которые можно лечить при этом, представляют собой ограниченную функцию мозга, вызванную операциями шунтирования или трансплантациями, недостаточное мозговое кровоснабжение, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксию, вызванную беременностью, остановку сердца и гипогликемию. Также состояния, которые можно лечить, - это гастроэзофагеальый рефлюкс (GERD, от gastroesophageal reflux disease), синдром ломкой X-хромомсомы (fragile X), ишемия, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS, от amyotrophic lateral sclerosis), слабоумие, вызванное спидом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или лекарственный паркинсонизм, а также состояния, которые ведут к глутамат-недостаточным функциям, таким, например, как спазмы мышц, конвульсии, мигрени, недержание мочи, ожирение, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискенезия и депрессии.

Заболевания, которые полностью или частично опосредованы mGluR5, включают в себя, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).

Селективные антагонисты mGluR5 особенно пригодны для лечения тревоги и боли.

Данное изобретение относится к соединениям формулы I и их фрамацевтически приемлемым солям, к указанным соединениям как фармацевтически активным субстанциям и к их получению.

Это изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы I согласно общим методикам, приведенным здесь для соединений формулы I.

Кроме того, изобретение относится к лекарствам, содержащим одно или более чем одно соединение по данному изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, для лечения и предотврщения заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором, таких как острые и/или хронические неврологические расстройства, в частности тревога и хроническая или острая боль.

Изобретение также относится к применению соединения по изобретению, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарства для лечения и предотвращения заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором, как описано выше.

Следующие определения общих терминов, используемых в данном описании, применяются незвисимо от того, встречаются ли эти термины по отдельности или в комбинациях.

«Арил» обозначает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Предпочтительные арильные группы представляет собой С₆-С₁₀-арил. Группа арил может быть возможно замещена, как определено здесь. Примеры арильных группировок включают, но не ограничены ими, возможно замещенные фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и подобные им, включая их частично гидрогенизированные производные.

«C₁-C₇ алкил» обозначает группу с прямой или разветвленной углеродной цепью, содежащей от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изо-пропил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, а также те, которые конкретно проиллюстрированы приведенными ниже примерами.

«Галоген» обозначает хлор, йод, фтор и бром.

«Гетероарил» означает моноциклический, бициклический или трициклический радикал из 5-12 кольцевых атомов, предпочтительно 5-9 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, и, кроме того, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой С. Гетероарил может быть возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, причем каждый заместитель независмо предсавляет собой гидрокси, циано, алкил, алкокси, тиоалкил, галогено, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, ацетил, -NHCOOC(СН₃)₃ или бензил, замещенный галогеном, или для неароматической части цикла кольца также оксо, если иное не указано конкретно. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничены ими, возможно замещенный имидазолил, возможно замещенный оксазолил, возможно замещенный тиазолил, возможно замещенный пиразинил, возможно замещенный пирролил, возможно замещенный пиридинил, возможно замещенный пиримидинил, возможно замещенный индолил, возможно замещенный изохинолинил, возможно замещенный карбазол-9-ил, возможно замещенный фуранил, возможно замещенный бензофуранил, возможно замещенный бензо[1,2,3]тиадиазолил, возможно замещенный бензо[b]тиофенил, возможно замещенный 9Н-тиоксантенил, возможно замещенный тиено[2,3-с]пиридинил и поодбные или те, которые конкретно проиллюстрированы здесь примерами.

«С₃-С₆ циклоалкил» обозначает углеродный цикл, содержащий от 3 до 6 атомов углерода в качестве членов цикла, и включает, без ограничения ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, а также те группы, которые конкретно проиллюстрированы примерами, приведенными здесь ниже.

«5-7-членный гетероциклоалкил» обозначает насыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 6 атомов углерода в качестве членов цикла, причем остальные члены цикла выбраны из одного или более чем одного О, N или S. Предпочтительные 5-7-членные гетероциклоалкилы представляют собой 5- или 6-членные гетероциклоалкильные группы. Примеры 5-7- или 5- или 6-членных гетероциклоалкильных групп включают (не ограничиваясь ими) возможно замещенные пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 1-оксо-тиоморфолин, 1,1-диоксотиоморфолин, 1,4-диазепан, 1,4-оксазепан, а также те, которые конкретно проиллюстрированы примерами, приведенными здесь ниже.

Соединения формулы (I) охвытывают следующие соединения формулы (I):

где R¹ представляет собой 5- или 6-членный цикл соответственно формулы (II) или (III):

(II)

(III)

R² представляет собой Н, С₁-С₇-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или -(CH₂)_m-R^a;

R³ представляет собой арил или гетероарил, которые возможно замещены следующими заместителями:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -O-C₁-С₇-алкил, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(CO)-С₁-С₇-алкил; -O-CH₂F, -O-CHF₃, -O-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарил, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, -O-(CO)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R⁵ представляет собой С₁-С₇-алкил или С₁-С₇-апкил-С₃-С₆-циклоалкил; -(CH₂)_n-O-R^f, С₃-С₈-алкенил-О-R^f, -(CH₂)_n-NR^gR^h; -C₂-C₆-алкенил-NR^gR^h или -(CH₂)_n-R^e;

R^a представляет собой -O-С₁-С₇-алкил или -ОН;

R^b представляет собой С₁-С₇-алкил, NH₂ или -О-С₁-С₇-алкил;

R^c представляет собой -ОН, NH₂ или NH-(CO)-O-C₁-C₇-алкил;

R^d представляет собой С₁-С₇-алкил, -NH₂, -NH-C₁-С₇-алкил или -N-ди(С₁-С₇алкил);

R^e представляет собой -ОН, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃ или -O-(СО)-С₁-С₇-алкил;

R^f представляет собой С₁-С₇-алкил, С₃-С₈-алкенил, С₃-С₆-циклоалкил, фенил, бензил или -(CO)-R';

R^g, R^h независимо представляют собой Н, С₁-С₇-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₈-алкенил, фенил, бензил или -(CO)-R' или R^g и R^h могут также вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовать 5-7-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, возможно замещенное 1 или 2 группами ОН;

R' представляет собой NH₂, -NH-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкил или С₁-С₇-алкокси;

m имеет значение от 1 до 4;

n имеет значение от 2 до 6,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Также соединения формулы (I) охватывают следующие соединения формулы (Ia):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединения формулы (Ia) по изобретению представляют собой те соединения, где

R² представляет собой Н или C₁-C₇-алкил;

R³ представляет собой Н, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены следующими заместителями:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -O-С₁-С₇-алкил, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(CO)-С₁-С₇-алкил; -O-CH₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарил, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, -O-(CO)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше,

а также их фармацевтически приемлемые соли, например гидрохлорид (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты.

Далее, соединения, охваченные соединениями формулы (I), представляют собой следующие соединения формулы (Ib):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединения формулы (1b) по изобретению представляют собой те соединения, где

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой Н, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены следующими заместителями:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -O-С₁-С₇-алкил, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(CO)-С₁-С₇-алкил; -O-CH₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарил, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, -O-(CO)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, например гидрохлорид (2-метил-тиазол-4-ил)-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты.

Далее, соединения, охваченные соединениями формулы (I), представляют собой следующие соединения формулы (Ic):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединения формулы (Ic) по изобретению представляют собой те соединения, где

R² представляет собой Н или C₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой Н, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены следующими заместителями:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -O-С₁-С₇-алкил, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(CO)-С₁-С₇-алкил; -O-CH₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарил, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, -O-(CO)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше,

а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

3-(3-фторфениламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (4-метил-тиазол-2-ил)-амид;

3-(пиридин-3-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (4-метил-тиазол-2-ил)-амида дигидрохлорид;

3-(пиримидин-5-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (4-метил-тиазол-2-ил)-амид;

6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (4-метил-тиазол-2-ил)-амида гидрохлорид и

6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (4-метил-тиазол-2-ил)-амид.

Далее, соединения, охваченные соединениями формулы (I), представляют собой следующие соединения формулы (Id):

где R², R³ и R⁵ являются такими, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединения формулы (Id) по изобретению представляют собой те соединения, где

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой Н, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены следующими заместителями:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -О-С₁-С₇-алкил, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(CO)-C₁-C₇-алкил; -O-CH₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарил, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁵ представляет собой С₁-С₇-алкил или С₁-С₇-алкил-С₃-С₆-циклоалкил; -(CH₂)_n-O-R^f, С₃-С₈-алкенил-О-R^f, -(CH₂)_n-NR^gR^h; -C₂-С₆-алкенил-NR^gR^h или -(CH₂)_n-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, R^h, m и n являются такими, как определено выше,

а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид;

6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида гидрохлорид и

6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида гидрохлорид.

Далее, соединения, охваченные соединениями формулы (I), представляют собой следующие соединения формулы (Ie):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединения формулы (Ie) по изобретению представляют собой те соединения, где

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой Н, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены следующими заместителями:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -O-С₁-С₇-алкил, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(CO)-С₁-С₇-алкил; -O-CH₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O₂)-R^d или гетероарил, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, -O-(СО)-С₁-С₇-алкил или -(СН₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено в п.1,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Далее, соединения, охваченные соединениями формулы (I), представляют собой следующие соединения формулы (If):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединения формулы (If) по изобретению представляют собой те соединения, где

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой Н, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены следующими заместителями:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -O-C₁-С₇-алкил, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(CO)-C₁-C₇-алкил; -O-CH₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарил, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, -O-(CO)- С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Далее, соединения, охваченные соединениями формулы (I), представляют собой следующие соединения формулы (Ig):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединения формулы (Ig) по изобретению представляют собой те соединения, где

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой Н, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены следующими заместителями:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -O-С₁-С₇-алкил, -(СО)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(CO)- С₁-С₇-алкил; -O-CH₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарил, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, -O-(СО)-С₁-С₇-алкил или -(СН₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Далее, соединения, охваченные соединениями формулы (I), представляют собой следующие соединения формулы (Ih):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединения формулы (Ih) по изобретению представляют собой те соединения, где

R² представляет собой Н или C₁-C₇-алкил;

R³ представляет собой Н, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены следующими заместителями:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -O-С₁-С₇-алкил, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(CO)-С₁-С₇-алкил; -O-CH₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарил, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, -O-(СО)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Далее, соединения, охваченные соединениями формулы (I), представляют собой следующие соединения формулы (Ii):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше. В этом воплощении R⁴ также может представлять собой Н.

В некоторых воплощениях соединения формулы (Ii) по изобретению представляют собой те соединения, где

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой Н, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены следующими заместителями:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -O-С₁-С₇-алкил, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(CO)-С₁-С₇-алкил; -O-CH₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарил, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, -O-(СО)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше,

а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (5-фтор-пиридин-2-ил)-амида гидрохлорид и

6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (5-фтор-пиридин-2-ил)-амид.

Далее, соединения, охваченные соединениями формулы (I), представляют собой следующие соединения формулы (Ij):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединения формулы (Ij) по изобретению представляют собой те соединения, где

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой Н, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены следующими заместителями:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -O-С₁-С₇-алкил, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(CO)-С₁-С₇-алкил; -O-CH₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарил, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, -O-(СО)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше,

а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

3-(пиридин-3-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (3-хлор-фенил)-амид;

3-фениламино-пиразин-2-карбоновой кислоты (3-хлор-фенил)-амид и 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (3-хлор-фенил)-амида гидрохлорид.

Далее, соединения, охваченные соединениями формулы (I), представляют собой следующие соединения формулы (Ik):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединения формулы (Ik) по изобретению представляют собой те соединения, где

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой Н, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены следующими заместителями:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -O-С₁-С₇-алкил, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(CO)-С₁-С₇-алкил; -O-CH₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарил, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, -O-(СО)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше,

а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

3-фениламино-пиразин-2-карбоновой кислоты (2-метил-пиридин-4-ил)-амид и 3-(5-хлор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиразин-2-карбоновой кислоты (2-метил-пиридин-4-ил)-амид.

Данное изобретение также охватывает способы получения соединений по изобретению.

Соединения формулы (I) могут быть получены согласно следующему способу по изобретению, который включает стадии взаимодействия аминозащищенного соединения или соединения со свободной аминогруппой формулы (IVa) или (IV):

с соединением формулы (VIII):

и затем, при необходимости, снятия защиты с полученного соединения для получения соединения формулы (V):

после чего следует взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (IX):

для получения соединения формулы (I), где R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше, Х представляет собой галоген, а R представляет собой алкил или аралкил (предпочтительно метил или этил).

Защитная группа может быть, например, карбаматной защитной группой, такой как трет-бутоксикарбонил (-ВОС), или бис-защищенным производным, таким как группа -(ВОС)₂.

Соединения формулы (I) также могут быть получены согласно следующему способу по изобретению, который включает стадии взаимодействия соединения формулы (IV):

в реакции диазотирования с нитритом натрия (или нитритом алкила) в присутствии водной минеральной кислоты Н-Х, наконец, в присутствии соли меди (I) CuX с выходом соединения формулы (VI):

после чего следует взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (VIII):

для получения соединения формулы (VII):

после чего следует взаимодействие соединения формулы (VII) с соединеним формулы (X):

для получения соединения формулы (I), где R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше, Х представляет собой галоген, а R представляет собой алкил или аралкил (предпочтительно метил или этил).

Этот способ более подробно представлен на схеме I и в общей методике I далее.

Схема 1:

Общая методика I:

Стадия 1

Исходное вещество формулы (IV), где R² = водород, имеется в продаже. Аналоги, в которых R² = алкил, могут быть ситезированы путем конденсации соответствующего кетоальдегид-оксима (II) с эфиром амино-циано-уксусной кислоты (III) [J. Med. Chem 1997, 40, 2196-2210] в уксусной кислоте в течение ночи. Соединение формулы (IV) может быть выделено и очищено с помощью традиционных методов.

Стадия 2

К раствору соединения формулы (VIII) в растворителе (например, сухом диоксане) добавляют раствор триметилалюминия в гексане. Затем добавляют соединение формулы (IV), (IVa) или (VI). Соединения формулы (Va), (V) или (VII) могут быть выделены и очищены с помощью традиционных методов.

ВОС-Защита

Соединения формулы (IVa) могут быть получены путем перемешивания соединения формулы (IV) с ди-трет-бутилдикарбонатом и 4-(N,N-диметиламино)пиридином в кипящем дихлорметане с обратным холодильником. Соединение формулы (IVa) может быть выделено и очищено с помощью традиционных методов.

Снятие ВОС-защиты

Соединения формулы (V) могут быть получены путем перемешивания кислого раствора соединения формулы (VII) в подходящем растворителе (например, воде и/или этаноле). Соединение формулы (V) может быть выделено и очищено с помощью традиционных методов.

Стадия 3

Соединение формулы (I) может быть получено либо каталитизируемым сочетанием соединения формулы (V) с соединением формулы (IX), либо сочетанием соединения формулы (VII) с соединением формулы (X) с использованием, например, карбоната цезия, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xanthphos) и комплекса три(дибензилиден-ацетон)дипапладия и хлороформа (Pd₂(dba)₃·CHCl₃). Соединение формулы (I) затем может быть выделено и очищено с помощью традиционных методов. В некоторых случаях для соединения формулы (IX), где Х представляет собой атом хлора или фтора и R³ представляет собой гетероциклический остаток, возможно также выполнить стадию сочетания в отсутствие палладиевого катализатора с использованием карбоната цезия в ДМФА. Соединение формулы (I) затем может быть выделено и очищено с помощью традиционных методов.

Общая методика II:

Стадия 1

В качестве альтернативы соединение формулы (X) может быть получено с помощью катализируемого палладием сочетания соединения формулы (IV) с соединением формулы (IX), с использованием, например, карбоната цезия, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xanthphos) и комплекса три(дибензилиден-ацетон)дипалладия и хлороформа (Pd₂(dba)₃·CHCl₃). Соединение формулы (X) затем может быть выделено и очищено с помощью традиционных методов.

Стадия 2: ВОС-защита

Соединения формулы (XI) могут быть получены путем перемешивания соединения формулы (X) с ди-трет-бутилдикарбонатом и 4-(N,N-диметиламино)пиридином в кипящем дихлорметане с обратным холодильником. Соединение формулы (XI) может быть выделено и очищено с помощью традиционных методов.

Стадия 3: омыление

Соединения формулы (XII) могут быть получены путем перемешивания соединения формулы (XI) с водным раствором гидроксида лития в течение ночи при комнатной температуре с использованием смеси метанол/ТГФ в качестве сорастворителя. Соединение формулы (XII) может быть выделено и очищено с помощью традиционных методов.

Стадия 4

К раствору соединения формулы (XII), N,N-диизопропиламина и амина формулы (VIII) в растворителе (например, сухом ДМФА) добавляют агент сочетания (например, O-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU)). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре соединение формулы (XIII) может быть выделено и очищено с помощью традиционных методов.

Стадия 5: снятие ВОС-защиты

Соединения формулы (I) могут быть получены путем перемешивания кислого раствора соединения формулы (VIII) в подходящем растворителе (например, воде и/или этаноле). Соединение формулы (I) может быть выделено и очищено с помощью традиционных методов.

Данное изобретение также охватывает лекарство, содержащее одно или более чем одно соединение по изобретению и фармацевтически приемлемые эксципиенты, для лечения и предупреждения заболеваний, опосредованных рецептором mGluR5, таких как острые и/или хронические неврологические нарушения, а также тревога, хроническая или острая боль, недержание мочи и ожирение.

Данное изобретение также охватывает применение соединений по изобретению для изготовления лекарства для лечения или предупреждения вышеуказанных заболеваний.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть легко получены согласно способам, которые известны сами по себе, и принимая во внимание природу соединения, которое собираются получить в солевой форме. Неорганические или органические кислоты, такие как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п., пригодны для образования фармацевтически приемлемых солей основного соединения формулы I. Соединения, которые содержат щелочные или щелочно-земельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний или подобные, основные