Производное бензимидазола и применение в качестве антагониста ангиотензина ii

Производное бензимидазола и применение в качестве антагониста ангиотензина ii

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому производному бензимидазола, имеющему превосходные свойства фармацевтического средства, способу его получения и его применению. Конкретнее, настоящее изобретение относится к имеющему определенную структуру пролекарству производного бензимидазола, которое обладает превосходными фармакологическими действиями (например, сильное и продолжительное гипотензивное действие, повышение чувствительности к инсулину и тому подобные) и превосходными свойствами (например, кристалличность, стабильность и им подобные), и которое пригодно в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний системы кровообращения, таких как гипертензия, сердечных заболеваний (сердечная гипертрофия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и им подобные), нефрита, удара и им подобных, и метаболических заболеваний, таких как диабет и ему подобные, способу его получения, его применения и тому подобному.

Уровень техники

Ангиотензин II вызывает сужение сосудов через рецептор ангиотензина II на клеточной мембране и повышает кровяное давление. Поэтому антагонист рецептора ангиотензина II может представлять собой эффективное терапевтическое лекарственное средство от заболеваний системы кровообращения, таких как гипертензия и ему подобных.

В качестве предпочтительной химической структуры для проявления сильной ангиотензин II антагонистической активности известны структуры, имеющие кислотную группу, такую как тетразолильная группа, карбоксильная группа и им подобные, на бифенильной боковой цепи, а в качестве фармацевтического соединения, имеющего такие структурные характеристики, в клинике использовались лосартан, эпросартан, кандесартан силексетил, олмесартан медоксомил и им подобные (Ruth R. Wexler et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, p.625 (1996), JP-A-4-364171, JP-A-5-78328 и им подобные). В JP-A-5-271228 описывается, что 2-циклопропил-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота (соединение A) и ее метиловый эфир (соединение B), которые представляют собой соединения, где кислотной группой на бифенильной боковой цепи является 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ильная группа, проявляют сильную антагонистическую активность к ангиотензину II и гипотензивное действие при оральном введении. Кроме того, WO 03/047573 описывает, что из описанных в JP-A-5-271228 производных бензимидазола определенное соединение (2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота: соединение C) повышает чувствительность к инсулину, в дополнение к антагонистической активности к ангиотензину II.

Превращение соединения с определенной фармакологической активностью в пролекарство известно как один из способов расширения практического использования в качестве фармацевтического средства. Например, в качестве пролекарства для карбоновой кислоты при разработке фармацевтических продуктов до настоящего времени широко используются алкилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-алкилкарбонилоксиэтиловый эфир, алкилоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-алкилоксикарбонилоксиэтиловый эфир и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир (то есть медоксомиловый эфир) для соединения, которое показывает недостаточное проявление активности при оральном введении. В дополнение известно, что Фарнезоловый эфир, который является жирорастворимым веществом индометацина, и этиловый эфир ACE ингибитора придают продолжительность действия и тому подобное.

WO 2005/080384 описывает медоксомиловый эфир соединения С.

Из-за аспектов легкости выделения и очистки, стабильности в готовой форме и им подобных, соединения предпочтительно находятся в форме кристаллов. Однако будет ли вещество кристаллизоваться в общем случае непредсказуемо, и это неизвестно вплоть до момента, когда вещество на самом деле синтезировано и выделено. С другой стороны, кристаллизация обычно уменьшает растворимость соединений, что, в свою очередь, обычно понижает способность к оральной абсорбции. Вследствие этого, невозможно предсказать можно ли получить кристалл с превосходными свойствами (хороший баланс стабильности и растворимости) в качестве фармацевтического соединения.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение имеет целью предоставить новое соединение с превосходными свойствами в качестве фармацевтического средства для профилактики или лечения заболеваний системы кровообращения, таких как гипертензия и подобных, и метаболических заболеваний, таких как диабет и ему подобных, и т.д.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке найти новое соединение, имеющее превосходное фармацевтическое действие и превосходные физикохимические свойства, с тем чтобы создать фармацевтическое средство, более пригодное в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний системы кровообращения, таких как гипертензия и ему подобных, и метаболических заболеваний, таких как диабет и ему подобных, и им подобных.

В результате они обнаружили, что пролекарственное вещество, имеющее определенную структуру и способное превращаться в соединение А в живом организме, имеет намного превосходящие свойства как фармацевтическое средство, выражающиеся в том, что оно имеет неожиданно лучшие свойства (например, физикохимические свойства, такие как кристалличность, стабильность и им подобные), неожиданно сильное и продолжительное гипотензивное действие и ему подобные, что привело в результате к завершению настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение относится к

(1) (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 2-циклопропил-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилату;

(2) соли (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 2-циклопропил-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилата;

(3) калиевой соли (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 2-циклопропил-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилата;

(4) сольвату (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 2-циклопропил-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилата;

(5) кристаллу соединения по любому из вышеупомянутых пунктов от (1) до (4);

(6) способу получения (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 2-циклопропил-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилата или его соли, который включает взаимодействие реакционноспособного производного 2-циклопропил-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоновой кислоты или ее соли с 4-гидроксиметил-5-метил-1,3-диоксол-2-оном или его солью;

(7) фармацевтическому средству, содержащему соединение по любому из вышеупомянутых пунктов (1)-(4);

(8) фармацевтическому средству по вышеупомянутому п.(7), которое является антагонистом ангиотензина II;

(9) фармацевтическому средству по вышеупомянутому п.(7), которое является средством для профилактики или лечения заболеваний системы кровообращения;

(10) cенсибилизатору инсулина, содержащему 2-циклопропил-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или ее соль или ее пролекарство;

(11) усилителю гипогликемической активности cенсибилизатора инсулина, который содержит 2-циклопропил-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или ее соль или ее пролекарство;

(12) способу антагонизации ангиотензина II у млекопитающих, который включает введение эффективного количества соединения по любому из вышеупомянутых пунктов от (1) до (4) упомянутому млекопитающему;

(13) способу предотвращения или лечения заболеваний системы кровообращения у млекопитающих, который включает введение эффективного количества соединения по любому из вышеупомянутых пунктов от (1) до (4) упомянутому млекопитающему;

(14) способу улучшения инсулинорезистентности у млекопитающих, который включает введение эффективного количества 2-циклопропил-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоновой кислоты или ее соли или ее пролекарства упомянутому млекопитающему;

(15) способу повышения гипогликемической активности сенсибилизатора инсулина у млекопитающих, который включает введение эффективного количества 2-циклопропил-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоновой кислоты или ее соли или ее пролекарства упомянутому млекопитающему;

(16) применению соединения по любому из вышеупомянутых пунктов (1)-(4) для получения антагониста ангиотензина II;

(17) применению соединения по любому из вышеупомянутых пунктов (1)-(4) для получения средства для профилактики или лечения заболеваний системы кровообращения;

(18) применению 2-циклопропил-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоновой кислоты или ее соли или ее пролекарства для получения сенсибилизатора инсулина;

(19) применению 2-циклопропил-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоновой кислоты или ее соли или ее пролекарства для получения усилителя гипогликемической активности сенсибилизатора инсулина;

и тому подобное.

Соединение по настоящему изобретению оказывает превосходный профилактический или терапевтический эффект на заболевания системы кровообращения, такие как гипертензия и ему подобные, и метаболические заболевания, такие как диабет и ему подобные.

Краткое описание чертежей

На чертеже показана порошковая рентгенограмма кристалла, полученного в Примере 3.

Наилучший вариант осуществления настоящего изобретения

(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 2-циклопропил-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилат (в дальнейшем иногда называемый соединение (I)) представлен формулой

В этой формуле группа, представленная формулой

(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ильная группа) включает три таутомера (a', b' и c'), представленные формулами

и 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ильная группа охватывает все вышеупомянутые a', b' и c'.

Соль соединения (I) может быть любой, с условием, что это фармакологически приемлемая соль. В качестве таковой соли можно упомянуть соли соединения (I) с неорганическими основаниями (например, щелочными металлами, такими как натрий, калий и им подобные; щелочноземельными металлами, такими как кальций, магний и им подобные; и так далее), с органическими основаниями (например, органическими аминами, такими как трометамин[трис(гидроксиметил)метиламин], этаноламин, триметиламин, триэтиламин, трет-бутиламин, пиридин, пиколин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин и им подобные; основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин, орнитин и им подобные; и так далее), аммиаком, и тому подобными.

В качестве соли соединения (I) предпочтительными являются соли соединения (I) с щелочными металлами. Из них особенно предпочтительной является калиевая соль.

Соединение (I) может быть помечено изотопом (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I и им подобными) и тому подобным.

Соединение (I) может представлять собой кристалл и может иметь форму монокристалла или форму смеси многих кристаллов. Кристаллы могут быть получены путем кристаллизации в соответствии с известными по существу методами кристаллизации.

Соединение (I) предпочтительно является кристаллом, и особенно предпочтителен кристалл Формы А, который имеет хороший баланс стабильности и растворимости и пригоден для промышленного производства.

Соединение (I) может быть сольватом (например, гидратом и другими) и соединение (I) охватывает как сольват, так и не-сольват (например, не-гидрат и другие).

Способ получения

Соединение (I) может быть получено в соответствии, например, со способами, показанными далее, способами аналогичными им и им подобными.

Хотя выход соединения (I), полученного по следующему способу, может варьировать в зависимости от использованных условий реакции, соединение (I) может быть легко получено с высокой степенью чистоты обычными способами выделения или очистки (например, перекристаллизация, колоночная хроматография и тому подобные) из продукта, полученного такими способами.

Соединение (I) можно получить взаимодействием реакционноспособного производного (например, смешанного ангидрида, ацилгалогенида и им подобных) соединения, представленного формулой (II) (соединение A) или его соли (в дальнейшем иногда называемого соединением (II)) с соответствующим спиртом (IV) (HO-R²) или его солью.

Способ a

в котором X представляет собой атом галогена (хлор, бром, иод и так далее), R² представляет собой (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильную группу, R¹² представляет собой алкильную группу (например, C_1-6 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, трет-бутил и им подобные), алкоксигруппу (например, C_1-6 алкокси-группу, такую как метокси, этокси, изобутилокси и им подобные) или фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, C_1-6 алкильной группой, нитро-группой и им подобными, и R^12' представляет собой алкильную группу (например, C_1-6 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, трет-бутил и им подобные) или фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, C_1-6алкильной группой, нитро-группой и им подобными.

Способ a включает реакцию соединения (II) с ацилирующим агентом (III) в присутствии основания с образованием смешанного ангидрида кислоты и реакцию полученного смешанного ангидрида кислоты со спиртом (IV) (HO-R²) в присутствии основания для протекания этерификации.

Смешанный ангидрид кислоты получают в растворителе с использованием примерно 1-3 моль основания и примерно 1-3 моль ацилирующего агента (III), по отношению к 1 моль соединения (II). Далее для осуществления реакции добавляют спирт (IV), или после однократного фильтрования соли (соль основания с H-X), концентрирования фильтрата и разбавления остатка растворителем, спирт (IV) и основание добавляют для осуществления реакции, таким образом осуществляя этерификацию. При этерификации количество используемого спирта (IV) составляет примерно 1-3 моль относительно 1 моль соединения (II), и количество используемого основания составляет примерно 1-3 моль относительно 1 моль соединения (II).

В качестве основания могут использоваться триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, 4-диметиламинопиридин, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, карбонат натрия и им подобные.

В качестве ацилирующего агента (III) используют пивалоилхлорид, этилхлоркарбонат, изобутилхлоркарбонат или ацилгалогениды, такие как 2,4,6-трихлорбензоилхлорид, 2,4-дихлорбензоилхлорид, 2,4,6-трибромбензоилхлорид, 2,3,6-триметил-4,5-динитробензоилхлорид и им подобные; сульфонилгалогениды, такие как п-толуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид и им подобные, и им подобные, которые описаны в Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 52, pp.1989-1993 (1979).

В качестве растворителя обычно могут использоваться дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, тетрагидрофуран, толуол, ацетонитрил, ацетон, этилметилкетон, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и им подобные.

Хотя условия реакции получения смешанного ангидрида кислоты варьируют в зависимости от комбинации используемого основания, ацилирующего агента (III) и растворителя, в целом реакция предпочтительно проводится при температуре от примерно -30°C до комнатной в течение примерно 1-10 часов. Хотя условия реакции этерификации варьируют в зависимости от комбинации полученного смешанного ангидрида кислоты и используемого растворителя, в целом реакция предпочтительно проводится при температуре примерно -30°C в течение примерно 1-10 часов.

Способ b

где R² такой же, как определено выше.

Способ b включает реакцию соединения (II) с тионилхлоридом или оксалилхлоридом в присутствии катализатора, такого как ДМФ и ему подобных, с образованием ацилхлорида, и реакцию ацилхлорида со спиртом (IV) (HO-R²) в присутствии основания для протекания этерификации.

Ацилхлорид получают с использованием примерно 1-3 моль тионилхлорида или оксалилхлорида по отношению к 1 моль соединения (II) в присутствии каталитического количества ДМФ, при необходимости, в растворителе. После дальнейшей концентрации добавляют растворитель, и затем спирт (IV) и основание для осуществления реакции, таким образом осуществляя этерификацию. При этерификации количество используемого спирта (IV) составляет примерно 1-3 моль относительно 1 моль соединения (II), и количество используемого основания составляет примерно 1-3 моль относительно 1 моль соединения (II).

В качестве основания используют основания, сходные с перечисленными в Способе a и им подобные.

В качестве растворителя используют растворители, сходные с перечисленными в Способе a и им подобные.

Хотя условия реакции получения ацилхлорида варьируют в зависимости от используемого растворителя, в целом реакция предпочтительно проводится при температуре от примерно -30°C до температуры кипения растворителя в течение примерно от 10 минут до 5 часов. Хотя условия реакции этерификации варьируют в зависимости от комбинации полученного ацилхлорида и используемого растворителя, в целом реакция предпочтительно проводится при температуре от примерно -30°C до температуры кипения растворителя в течение примерно 1-10 часов.

Способ c

где X' представляет собой атом галогена (хлор, бром, иод и так далее) и R² такой же, как определено выше.

Способ c включает реакцию соединения (II) (когда оно представляет собой соль, предпочтительно соль щелочного металла, такого как натрий, калий и им подобных; соль щелочноземельного металла, такого как кальций, магний и им подобных; и им подобные) с алкилирующим агентом (V) (X'-R²) в присутствии основания для протекания этерификации.

Этерификация проводится в растворителе с использованием примерно 1-3 моль основания и примерно 1-3 моль алкилирующего агента (V) относительно 1 моль соединения (II).

В качестве основания используются основания, сходные с перечисленными в Способе a и им подобные.

В качестве растворителя используются растворители, сходные с перечисленными в Способе a и им подобные.

Хотя условия реакции этерификации варьируют в зависимости от комбинации используемого основания, алкилирующего агента (V) и растворителя, в целом реакция предпочтительно проводится при температуре от примерно -30°C до температуры кипения растворителя в течение примерно от 30 мин до 10 часов.

Способ d

где R² такой же как определено выше.

Способ d включает реакцию соединения (II) со спиртом (IV) (HO-R²) в присутствии конденсирующего агента для протекания этерификации.

Этерификация проводится в растворителе с использованием примерно 1-3 моль конденсирующего агента и примерно 1-3 моль спирта (IV) относительно 1 моль соединения (II).

В качестве конденсирующего агента используют DCC, WSC, реагенты Мицунобу и им подобные.

В качестве растворителя используют растворители, сходные с перечисленными в Способе a и им подобные.

Хотя условия реакции этерификации варьируют в зависимости от комбинации используемого конденсирующего агента и растворителя, в целом реакция предпочтительно проводится при температуре от примерно -30°C до температуры кипения растворителя в течение примерно от 30 мин до 24 часов.

Соединение (II) может быть получено по способу, описанному в JP-A-5-271228 и ему подобным.

Когда соединение (I) получено в свободной форме, его можно перевести в целевую соль в соответствии с известным по существу способом или аналогичным ему способом. И наоборот, когда оно получено в виде соли, его можно перевести в свободную форму или другую целевую соль в соответствии с известным по существу способом или аналогичным ему способом.

Когда соединение (I) получают в аморфной форме, его можно закристаллизовать в соответствии с известным по существу способом кристаллизации или аналогичным ему способом.

Кристаллы Формы А соединения (I) могут быть получены перекристаллизацией соединения (I) из индивидуального растворителя из числа низкомолекулярных апротонных растворителей (например, ацетонитрил, ацетон и им подобные) или из смешанного растворителя с водой с получением сольватного кристалла соединения (I), и высушивания сольватного кристалла при температуре от комнатной до примерно 150°C, предпочтительно примерно от 80°C до примерно 120°C, от 5 часов до 3 дней, предпочтительно в течение 8-15 часов, при пониженном давлении.

Полученные таким образом соединение (I) и его соль (в дальнейшем иногда называемое соединением по настоящему изобретению) показывают низкую токсичность и являются безопасными (другими словами, превосходящими в качестве фармацевтического средства в аспектах острой токсичности, хронической токсичности, генетической токсичности, репродуктивной токсичности, сердечной токсичности, взаимодействия с лекарствами, канцерогенности и тому подобных) и быстро превращаются в соединение А в живом организме животного, особенно млекопитающего (например, человека, обезьяны, кошки, свиньи, лошади, коровы, мыши, крысы, морской свинки, собаки, кролика и так далее).

Соединение А или его соль или его пролекарство имеет инсулинсенсибилизирующее действие.

Соль соединения А может быть любой, с условием что это фармакологически приемлемая соль, и можно упомянуть соли, сходные с приведенными примерами для соединения (I).

Пролекарством соединения А является соединение, которое превращается в соединение А вследствие реакции с ферментом, желудочной кислотой и тому подобными при физиологических условиях в организме; то есть соединение, которое превращается в соединение А посредством ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и тому подобного, и соединение, которое превращается в соединение А посредством гидролиза и тому подобного желудочной кислотой и ей подобным.

Примеры пролекарства соединения А включают соединение, где амино-группа соединения А ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединение, где амино-группа соединения А эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидинметилирована, пивалоилоксиметилирована или трет-бутилирована и тому подобное); соединение, где гидрокси-группа соединения А ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борирована (например, соединение, где гидрокси-группа соединения А ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована и тому подобное); соединение, где карбоксильная группа соединения А этерифицирована или амидирована (например, соединение, где карбоксильная группа соединения А этилэтерифицирована, фенилэтерифицирована, карбоксиметилэтерифицирована, диметиламинометилэтерифицирована, пивалоилоксиметилэтерифицирована, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицирована, фталидилэтерифицирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилэтерифицирована, циклогексилоксикарбонилэтилэтерифицирована или метиламидирована и тому подобное) и им подобные. Эти соединения могут быть получены из соединения А в соответствии с известным по существу методом.

Пролекарство соединения А может представлять собой соединение, которое превращается в соединение А при физиологических условиях, как описано в Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990).

В качестве пролекарства соединения А предпочтительным является соединение, где карбоксильная группа соединения А (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилэтерифицирована (то есть соединение (I)).

Когда пролекарство соединения А содержит оптический изомер, стереоизомер, позиционный изомер или ротационный изомер, они тоже охватываются пролекарством соединения А. Например, когда пролекарство соединения А имеет оптический изомер, выделенный из рацемического соединения, оптический изомер также входит в понятие пролекарство соединения А. Эти изомеры можно получить как индивидуальный продукт в соответствии с известным по сути синтетическим способом и способом разделения (например, концентрирование, экстракция, колоночная хроматография, перекристаллизация и им подобные).

Пролекарство соединения А может представлять собой кристалл и может иметь форму монокристалла или форму смеси множества кристаллов. Кристаллы можно получить кристаллизацией в соответствии с известным по сути способом.

Поскольку соединение А нормализует внутриклеточный механизм трансдукции инсулинового сигнала, который главным образом вызывает инсулинорезистентность, таким образом уменьшает инсулинорезистентность и усиливает действие инсулина, и оказывает действие, улучшающее толерантность к глюкозе. Поэтому соединение А, его соль или его пролекарство, содержащее соединение по настоящему изобретению, могут использоваться для млекопитающих (например, человека, обезьяны, кошки, свиньи, лошади, коровы, мыши, крысы, морской свинки, собаки, кролика и так далее) в качестве улучшающего средства или как средство для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с инсулинорезистентностью. В качестве таких заболеваний можно упомянуть, например, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе; диабеты, такие как инсулин-независмый диабет, диабет II типа, диабет II типа, связанный с инсулинорезистентностью, диабет II типа, связанный с нарушением толерантности к глюкозе и так далее; различные осложнения, такие как гиперинсулинемия, гипертензия, связанная с инсулинорезистентностью, гипертензия, связанная с нарушением толерантности к глюкозе, гипертензия, связанная с диабетом (например, диабетом II типа и так далее), гипертензия, связанная с гиперинсулинемией, инсулинорезистентность, проявляющаяся в ассоциации с гипертензией, нарушение толерантности к глюкозе, проявляющееся в ассоциации с гипертензией, диабет проявляющийся в ассоциации с гипертензией, гиперинсулинемия, проявляющаяся в ассоциации с гипертензией, диабетические осложнения [например, микроангиопатия, диабетическая невропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая катаракта, заболевание больших сосудов, остеопения, диабетическая гиперосмотическая кома, инфекционные заболевания (например, респираторное инфекционное заболевание, инфекционное заболевание мочевыводящих путей, пищеварительное инфекционное заболевание, инфекционное заболевание мягких тканей кожи, инфекционное заболевание нижних конечностей и другие), диабетическая гангрена, сухость рта, пониженный слух, диабетическое церебрально-васкулярное расстройство, периферическое диабетическое расстройство, диабетическая гипертензия и им подобные], диабетическое истощение и ему подобное; и им подобные. Соединение А, его соль или его пролекарство также могут использоваться для лечения пациентов с повышенным нормальным кровяным давлением, у которых развивается диабет.

Поскольку соединение А имеет сильную антагонистическую активность в отношении ангиотензина II, соединение по настоящему изобретению пригодно в качестве средства профилактики или лечения заболеваний (или заболеваний, чье начало стимулируется), проявляющихся сжатием или ростом кровеносных сосудов или расстройствами органов, которые экспрессируются через рецептор ангиотензина II или присутствия ангиотензина II, или фактор, индуцируемый присутствием ангиотензина II, у млекопитающих (например, человека, обезьяны, кошки, свиньи, лошади, коровы, мыши, крысы, морской свинки, собаки, кролика и других).

В качестве таких болезней могут быть указаны, например, гипертензия, отклонения циркадного ритма кровяного давления, сердечные болезни (например, сердечная гипертрофия, острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, включая застойную сердечную недостаточность, нарушенная вазодилатация, сердечная миопатия, стенокардия, миокардит, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, инфаркт и другие), церебрально-васкулярные расстройства (например, асимптоматическое церебрально-васкулярное расстройство, переходная ишемия головного мозга, апоплексия, церебрально-васкулярное слабоумие, гипертензивная энцефалопатия, инфаркт головного мозга и другие), отек мозга, нарушение мозгового кровообращения, рецидив и осложнение церебрально-васкулярных расстройств (например, невротического симптома, психического симптома, субъективного симптома, нарушения повседневной активности и так далее), нарушение периферической ишемической циркуляции, ишемия миокарда, венозная недостаточность, прогрессирование сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, почечные болезни (например, нефрит, гломерулонефрит, гломерулосклероз, почечная недостаточность, тромбическая васкулопатия, осложнение диализа, дисфункция органа, включая нефропaтию вследствие лучевого поражения и так далее), артериосклероз, включая атеросклероз (например, аневризму, коронарный артериосклероз, артериосклероз мозга, периферический артериосклероз и так далее), сосудистая гипертрофия, сосудистая гипертрофия или удаление и нарушения органов после хирургического вмешательства (например, подкожная транслюминальная коронарная ангиопластика, стентирование, коронарная ангиоскопия, внутрисосудистая ультразвуковая терапия, тромболитическая терапия Даунса и так далее), отмирание сосудов и рестеноз после перенесенной операции, полицитемия, гипертензия, расстройства органов и васкулярная гипертрофия после трансплантации, отторжение после трансплантации, глазные заболевания (например, глаукома, повышенное внутриглазное давление и так далее), тромбоз, множественное нарушение органов, дисфункция эндотелия, гипертензивный звон в ушах, другие сердечно-сосудистые заболевания (например, тромбоз глубоких вен, обструктивное нарушение периферической циркуляции, облитерирующий артериосклероз, обструктивный тромбоангиит, ишемическое нарушение кровообращения головного мозга, болезнь Рейно, болезнь Бергера и другие), метаболические расстройства и/или нарушения питания (например, ожирение, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гиперурикадемия, гиперкалемия, гипернатримия и другие), заболевания вследствие нервной дегенерации (например, болезнь Альцгеймера, синдром Паркинсона, амиотрофический латеральный склероз, СПИД-энцефалопатия и другие), расстройство центральной нервной системы (например, кровоизлияние в мозг, церебральный инфаркт, их последствия и осложнения, травма головы, травма спинного мозга, отек мозга, сенсорный сбой, функциональное сенсорное расстройство, нарушения автономной нервной системы, сбой работы автономной нервной системы, рассеянный склероз и другие), слабоумие, дефекты памяти, расстройство сознания, амнезия, симптом тревоги, симптом неподвижности, некомфортное ментальное состояние, психопатии (например, депрессия, эпилепсия, алкоголизм и другие), воспалительные заболевания (например, артрит, такой как ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный миелит, периостит и так далее; воспаление после операции и раны; ремиссия опухоли; фарингит; цистит; пневмония; атопический дерматит; воспалительные кишечные болезни, такие как болезнь Крона, язвенный колит и другие; менингит; воспалительное заболевание глаз; воспалительное легочное заболевание, такое как пневмония, легочный силикоз, легочный саркоидоз, туберкулез легких и другие), аллергические заболевания (например, аллергический ринит, конъюктивит, желудочно-кишечная аллергия, сенная лихорадка, анафилаксия и другие), хроническое обструктивное легочное заболевание, интерстициальная пневмония, пневмония, вызываемая pneumocytis carinni, коллагеновые болезни (например, системный рак кожи, склеродерма, полиартерит и другие), болезни печени (например, гепатит, включая хронический гепатит, цирроз печени и другие), портальная гипертензия, расстройства пищеварительной системы (например, гастрит, язва желудка, рак желудка, расстройство желудка после операции, диспепсия, язва пищевода, панкреатит, полип толстого кишечника, желчнокаменная болезнь, геморроидальное заболевание, разрывы изгибов пищевода и желудка и так далее), заболевания крови и/или миелопоэтические заболевания (например, эритроцитоз, сосудистая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, рассеянная миелопатия и другие), заболевания костей (например, перелом, повторный перелом, остеопороз, размягчение костей, болезнь Пэджета, склерозирующий миелит, ревматоидный артрит, остеоартрит колена и дисфункции соединительной ткани и другие, вызванные подобными им болезнями, и так далее), солидная опухоль, опухоли (например, злокачественная меланома, злокачественная лимфома, рак пищеварительных органов (например, желудка, кишечника и так далее) и другие), рак и истощение вследствие рака, метастазы рака, эндокринопатия (например, болезнь Аддисона, синдром Кушинга, феохромоцитома, первичный альдостеронизм и другие), болезнь Крейцфельда-Якоба, болезни мочеиспускательных органов и/или мужские генитальные заболевания (например, цистит, гипертрофия простаты, рак простаты, половые инфекционные заболевания и другие), женские нарушения (например, климактерическое расстройство, токсикоз при беременности, эндометриоз, миома матки, заболевание яичников, заболевание груди, половые инфекционные заболевания и другие), заболевание вследствие факторов окружающей среды и профессиональной деятельности (например, опасность лучевой болезни, опасность поражения ультрафиолетовым, инфракрасным или лазерным лучом, высотная болезнь и другие), респираторные заболевания (например, синдром простуды, пневмония, астма, легочная гипертензия, легочный тромбоз и эмболия легких, и так далее), инфекционные заболевания (например, вирусные инфекционные заболевания цитомегаловирусом, вирус инфлюэнцы, вирус герпеса и другие, риккетсиоз, бактериальные вирусные заболевания и другие), токсемии (например, сепсис, септический шок, эндотоксиновый шок, Грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока и другие), отоларингологические заболевания (например, синдром Меньера, звон в ушах, дисгевзия, головокружение, потеря равновесия, дисфагия и другие), заболевания кожи (например, келоид, гемангиома, псориаз и другие), интрадиалитическая гипертензия, астенический бульбарный паралич, системные заболевания, такие как синдром хронической усталости.

Поскольку соединение по настоящему изобретению может сохранять постоянное гипотензивное действие и днем, и ночью, возможно уменьшение дозы и частоты применения по сравнению с введением вещества А. К тому же, оно может эффективно подавлять у пациентов с гипертензией особенно проблематичный скачок кровяного давления до и после подъема давления.

Кроме того, посредством продолжительного подавления действия ангиотензина II соединение по настоящему изобретению благотворно влияет на нарушение или аномалию или подавляет их развитие в биофункциональном и физиологическом действии, которое вызывает возрастные нарушения и различные болезни, связанные со старением и тому подобным, что, в свою очередь, ведет к первичной и вторичной профилактике вызываемых ими заболеваний или клинических состояний или подавлению их прогрессирования. В качестве нарушения или аномалии в биофункциональном и физиологическом действии, можно упомянуть, например, нарушение или аномалию в способности автоматически контролировать церебральное кровообращение и/или почечное