Конденсированные гетероциклические соединения

Конденсированные гетероциклические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым азотсодержащим конденсированным гетероциклическим соединениям, обладающим антагонистической активностью в отношении CRF (рилизинг-фактор кортикотропина), и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Предпосылки создания изобретения

Рилизинг-фактор кортикотропина (далее сокращенно указан как “CRF”) представляет собой нейропептид, состоящий из 41 аминокислоты, и он был выделен и очищен как пептид, способствующий высвобождению адренокортикотропного гормона (ACTH) из гипофиза. Сначала была определена его структура из гипоталамуса овцы, а затем его присутствие было подтверждено также у крысы и человека, и была определена его структура [Science, 213, 1394(1981); Proc. Natl. Acad. Sci USA, 80, 4851(1983); EMBO J. 5, 775(1983)]. Аминокислотная последовательность у человека и крысы одинакова, но у овец отличается 7 аминокислотами. CRF синтезируют как карбокси-конец предварительно продуцированного CRF, вырезают и секретируют. CRF пептид и его мРНК в наибольших количествах присутствуют в гипоталамусе и гипофизе и широко распространены в головном мозге, например в коре головного мозга, мозжечке, гиппокампе и corpus amygdaloideum. Кроме того, в периферийных тканях их присутствие было подтверждено в плаценте, надпочечниках, легких, печени, поджелудочной железе, коже и пищеварительном тракте [J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176(1987); J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768(1988); Regul. Pept., 18, 173(1987), Peptides, 5 (Suppl. 1), 71(1984)]. Рецептор CRF представляет собой 7-трансмембранный связанный с G белком рецептор, и существуют два подтипа CRF1 и CRF2. Сообщалось, что CRF1 в основном присутствует в коре головного мозга, мозжечке, обонятельной луковице, гипофизе и миндалине. С другой стороны, рецептор CRF2 имеет два подтипа CRF2α и CRF2β. Было обнаружено, что рецептор CRF2α широко распространен в гипоталамусе, септальной области и choroids plexus, а рецептор CRF2β в основном присутствует в периферийных тканях, таких как скелетные мышцы, и распространен в кровеносных сосудах головного мозга [J. Neurosci. 15, 6340(1995); Endocrinology, 137, 72(1996); Biochim. Biophys. Acta, 1352, 129(1997)]. Поскольку каждый из этих рецепторов имеет разные участки распространения в организме, было предположение, что их роль также различна [Trends. Pharmacol. Sci. 23, 71(2002)].

Что касается физиологического действия CRF, известно его действие на эндокринную систему, где CRF продуцируется и секретируется в ответ на стресс в гипоталамусе и действует на гипофиз, промотируя высвобождение ACTH [Recent Prog. Horm. Res., 39, 245(1983)]. В дополнение к действию на эндокринную систему, CRF действует как нейротрансмиттер или нейрорегулирующий фактор в головном мозге и интегрирует электрофизиологию, автономный нерв и стрессовое поведение [Brain Res. Rev., 15, 71(1990); Pharmacol. Rev., 43, 425(1991)]. Когда CRF вводят в желудочек головного мозга экспериментальным животным, таким как крыса, наблюдают состояние тревоги, а у мышей со сверхэкспрессией СRF наблюдается значительно большая тревога по сравнению с нормальными животными [Brain Res., 574, 70(1992); J. Neurosci., 10, 176(1992); J. Neurosci., 14, 2579(1994)]. Кроме того, α-спиральный CRF(9-41) пептидного антагониста рецептора CRF проявляет действие, направленное против беспокойства, в животной модели [Brain Res., 509, 80(1990); J. Neurosci., 14, 2579(1994)]. Кровяное давление, частота сердечных сокращений и температура тела у крыс повышаются под действием стресса или введения CRF, но α-спиральный CRF(9-41) пептидного антагониста CRF ингибирует повышение кровяного давления, частоты сердечных сокращений и температуры тела, вызванные стрессом [J. Physiol., 460, 221(1993)]. α-Спиральный CRF(9-41) пептидного антагониста CRF ингибирует аномальное поведение, вызванное синдромом отмены средств, вызывающих физическую и психическую зависимость, таких как алкоголь и кокаин [Psychopharmacology, 103, 227(1991); Pharmacol. Rev.53, 209(2001)]. Кроме того, были сообщения о том, что у крыс улучшаются запоминание и память при введении CRF [Nature, 375, 284(1995); Neuroendocrinology, 57, 1071(1993); Eur. J. Pharmacol., 405, 225(2000)].

Поскольку CRF связывают с реакцией на стресс в организме, существуют клинические сведения о связанных со стрессом состояниях депрессии или тревоги. Концентрация CRF в цереброспинальной жидкости у пациентов с депрессией выше по сравнению со здоровыми субъектами [Am. J. Psychiatry, 144, 873(1987)], и уровень мРНК CRF в гипоталамусе у пациентов с депрессией повышается по сравнению со здоровыми субъектами [Am. J. Psychiatry, 152, 1372(1995)]. Сайт связывания СRF в коре головного мозга у пациентов, совершивших суицид в состоянии депрессии, уменьшен [Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577(1988)]. Повышение концентрации ACTH в плазме в результате введения CRF у пациентов с депрессией незначительное [N. Engl. J. Med., 314, 1329(1986)]. У пациентов с паническим расстройством повышение концентрации ACTH в плазме в результате введения CRF небольшое [Am. J. Psychiatry, 143, 896(1986)]. Концентрация CRF в цереброспинальной жидкости у пациентов с тревогой, вызванной стрессом, таким как обсессивно-компульсивный невроз, стрессовое расстройство после психической травмы, синдром Туретта и т.п., более высокая по сравнению со здоровыми субъектами [Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794(1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624(1997); Biol. Psychiatry, 39, 776(1996)]. Концентрация CRF в цереброспинальной жидкости у пациентов с шизофренией более высокая по сравнению со здоровыми субъектами [Brain Res., 437, 355(1987); Neurology, 37, 905(1987)]. Таким образом, сообщалось, что есть отклонения в системе ответа организма через CRF при связанных со стрессом психических заболеваниях.

О действии CRF на эндокринную систему можно предположить на основании характеристики животных с введенных геном CRF и по действию на экспериментальных животных. У мышей, у которых имеет место сверхэкспрессия СRF, наблюдается чрезмерная секреция ACTH и адренокортикальных стероидов, а также аномалии, аналогичные синдрому Cushing, такие как атрофия мышц, алопеция, бесплодие и т.п. [Endorcrinology, 130, 3378(1992)]. CRF ингибирует способность проглатывания пищи у экспериментальных животных, таких как крысы [Life Sci., 31, 363 (1982); Neurophamacology, 22, 337(1983)]. Кроме того, α-спиральный CRF(9-41) пептидного антагониста CRF ингибировал снижение способности проглатывания, вызванное стрессовой нагрузкой в экспериментальной модели [Brain Res. Bull., 17, 285(1986)]. CRF ингибировал прибавку в весе у животных с наследственным ожирением [Physiol. Behav., 45, 565(1989)]. У гиподинамичных пациентов, страдающих нервной орексией, повышение концентрации в плазме ACTH при введении CRF незначительное [J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319(1986)]. Есть предположения, что низкий уровень CRF связан с синдромом ожирения [Endocrinology, 130, 1931(1992)]. Предполагается возможность, что ингибирование способности проглатывания пищи и действие, направленное на потерю веса, агента ингибирования повторного поглощения серотонина осуществляется через CRF [Pharmacol. Rev., 43, 425(1991)].

CRF центрально или периферически связан с движением пищеварительного тракта при стрессе или воспалении [Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280, G315(2001)]. CRF действует центрально или периферически, ослабляет способность к сокращению желудка и снижает желудочную секрецию [Regulatory Peptides, 21, 173(1988); Am. J. Physiol., 253, G241(1987)]. Кроме того, α-спиральный CRF(9-41) пептидного антагониста CRF обладает восстанавливающим действием на пониженную функцию желудка в результате операций в брюшной полости [Am. J. Physiol., 258, G152(1990)]. CRF ингибирует секрецию бикарбонатных ионов в желудке, снижает выделение желудочной кислоты и ингибирует образование язвы в результате холодового стресса [Am. J. Physiol., 258, G152(1990)]. Более того, α-спиральный CRF(9-41) пептидного антагониста CRF проявляет ингибирующее действие на снижение секреции желудочной кислоты, снижение желудочной экскреции, замедление транспорта в области тонкого кишечника и ускорение транспорта в области толстого кишечника в результате ограничительного стресса [Gastroenterology, 95, 1510(1988)]. У здоровых пациентов психический стресс усиливает газообразование и боль в брюшинной области в результате тревоги и дилатации кишечника, и CRF снижает порог ощущения дискомфорта [Gastroenterology, 109, 1772(1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9[1996]. У пациентов с синдромом раздраженного кишечника движение в области толстого кишечника чрезмерно усиливается при введении CRF по сравнению со здоровыми субъектами [Gut, 42, 845(1998)].

Есть сведения, подтвержденные экспериментами на животных и клиническими исследованиями, что CRF индуцируется воспалением и участвует в воспалительной реакции. На участке воспаления у экспериментальных животных и в суставной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом продукция CRF местно повышается [Science, 254, 421(1991); J. Clin. Invest., 90, 2555(1992); J. Immunol., 151, 1587(1993)]. CRF индуцирует дегрануляцию тучных клеток и повышает проницаемость кровеносных сосудов [Endocrinology, 139, 403(1998); J.Pharmacol. Exp. Ther., 288, 1349(1999)]. CRF также можно выявить в щитовидной железе у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом [Am. J. Pathol. 145, 1159(1994)]. Когда CRF вводят крысам с аутоиммунным цереброспинальным менингитом, развитие симптомов, таких как паралич, в значительной степени ингибируется [J. Immunil., 158, 5751(1997)]. У крыс активность иммунного ответа, такая как пролиферация Т-лимфоцитов, и активность природных киллерных клеток снижается при введении CRF или стрессовой нагрузке [Endocrinology, 128, 1329(1991)].

На основании приведенных выше сообщений ожидается, что соединение-антагонист рецептора CRF будет обладать превосходным лечебным или профилактическим эффектом в отношении различных заболеваний, в которых задействован CRF.

Что касается антагонистов СRF, например, есть сообщения о пептидных антагонистах рецептора CRF, в которых часть аминокислотной последовательности CRF или соответствующих пептидов человека или других млекопитающих изменена или делетирована, и сообщается, что они проявляют фармакологическое действие, такое как ингибирование высвобождения ACTH, направленное на облегчение состояния тревоги [Science, 224, 889(1984); J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564(1994); Brain Res. Rev., 15, 71(1990)]. Однако, с точки зрения фармакокинетики, например, химической стабильности и абсорбируемости при пероральном введении в организм, биодоступности и способности к переносу интрацеребрально, пептидные производные имеют низкую утилитарную ценность как лекарственные средства.

Раскрытие изобретения

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается:

(1)Соединение, представленное формулой (I):

где R¹ представляет собой необязательно замещенный гидрокарбил, необязательно замещенную С-связанную гетероциклическую группу, необязательно замещенную N-связанную гетероарильную группу или ацил, при условии, что метил и трифторметил исключаются;

R² представляет собой необязательно замещенный циклический гидрокарбил или необязательно замещенную гетероциклическую группу, при условии, что 2-[2-(1,1-диметилэтил)фенилокси]-3-пиридинил исключается;

X представляет собой кислород, серу или -NR³- (где R³ представляет собой водород, необязательно замещенный гидрокарбил или ацил);

Y¹, Y² и Y³, каждый, представляет собой необязательно замещенный углерод или азот, при условии, что один или менее из Y¹, Y² и Y³ представляет собой азот; и

Z представляет собой связь, -CO-, кислород, серу, -SO-, -SO₂-, -NR⁴-, -NR⁴-alk-, -CONR⁴- или -NR⁴CO- (где alk представляет собой необязательно замещенный C_1-4 алкилен, и R⁴  представляет собой водород, необязательно замещенный гидрокарбил или ацил);

при условии, что (i) соединение, где X представляет собой -NH- и R² представляет собой необязательно замещенное тиофеновое кольцо,

(ii) соединение, где R¹ представляет собой циано, Y³ представляет собой углерод, который замещен метилом, замещенным тремя заместителями, одним из которых является ацил, а другие два могут образовывать кольцо,

(iii) a) 6-амино-2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-карбонитрил,

b) 6-амино-2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-карбоксамид и

c) 6-{[(аллиламино)карбонотиоил]амино}-2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-карбоксамид,

(iv) 4-({2-[(4-хлорфенил)амино]-1,7-диметил-1H-бензимидазол-5-ил}окси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид,

(v) соединение, где R³ представляет собой замещенный гетероарилметил, R² представляет собой 4-пиперидинил, содержащий заместитель в 1-положении,

(vi) соединение, где R² представляет собой замещенный 8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло[4.2.0]окт-2-ен-7-ил, и

(vii) 7-этил-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-амин и 7-этенил-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-амин

исключаются;

или его соль;

(2) Пролекарство соединения по указанному выше пункту (1);

(3) Соединение по указанному выше пункту (1), где R¹ представляет собой необязательно замещенный aциклический разветвленный C_3-11 гидрокарбил;

(4) Соединение по указанному выше пункту (1), где R¹ представляет собой необязательно замещенный C_6-10 арил;

(5) Соединение по указанному выше пункту (1), где R¹ представляет собой необязательно замещенную С-связанную 5-14-членную гетероциклическую группу или N-связанную 5-10-членную гетероарильную группу;

(6) Соединение по указанному выше пункту (1), где X представляет собой -NR³- (где R³ определен выше в пункте (1));

(7) Соединение по указанному выше пункту (6), где R³ представляет собой метил, этил или гидроксиэтил;

(8) Соединение по указанному выше пункту (1), где Y¹ представляет собой CR^3a, Y² представляет собой CR^3b, и Y³ представляет собой CR^3c (где R^3a, R^3b и R^3c независимо представляют собой водород, галоген, нитро, циано, необязательно замещенный C_1-4 гидрокарбил, необязательно замещенный C_1-4 гидрокарбилокси, необязательно замещенный C_1-4 гидрокарбилтио, необязательно замещенный амино или ацил, содержащий до 4 атомов углерода;

(9) Соединение по указанному выше пункту (8), где R^3a представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный C_1-3 алкил или необязательно замещенный C_1-3 алкокси, R^3b представляет собой водород, и R^3c представляет собой водород;

(10) Соединение по указанному выше пункту (9), где R^3a представляет собой хлор, бром, метокси или метил;

(11) Соединение по указанному выше пункту (1), где один из Y¹, Y² и Y³ представляет собой азот;

(12) Соединение по указанному выше пункту (1), где R² представляет собой необязательно замещенный C_6-10 арил или необязательно замещенную 5-8-членную гетероциклическую группу;

(13) Соединение по указанному выше пункту (1), где R² представляет собой фенил, который является 2,4,6-тризамещенным, 2,4,5-тризамещенным или 2,4-дизамещенным;

(14) Соединение по указанному выше пункту (1), где Z представляет собой -NR⁴- (где R⁴ определен выше в пункте (1)), или кислород;

(15) Соединение по указанному выше пункту (14), где R⁴ представляет собой водород;

(16) Соединение по указанному выше пункту (1), которое представляет собой

N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-этилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин,

N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-7-(3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин,

N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-4-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин,

4-хлор-2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол,

N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-1,4-диметил-1H-бензимидазол-2-амин, или

2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-4-метокси-1-метил-1H-бензимидазол, или его соль;

(17) Способ получения соединения по указанному выше пункту (1), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой:

где L представляет собой удаляемую группу, выбранную из атома галогена, сульфонилоксигруппы и ацилоксигруппы, и другие символы определены выше в пункте (1), с соединением, представленным формулой:

где каждый символ определен выше в пункте (1);

(18) Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по указанному выше пункту (1);

(19) Антагонист рецептора CRF, который представляет собой соединение, представленное формулой (I'):

где R¹ представляет собой необязательно замещенный гидрокарбил, необязательно замещенную С-связанную гетероциклическую группу, необязательно замещенную N-связанную гетероарильную группу, циано или ацил;

R² представляет собой необязательно замещенный циклический гидрокарбил или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

X представляет собой кислород, серу или -NR³- (где R³ представляет собой водород, необязательно замещенный гидрокарбил или ацил);

Y¹, Y² и Y³, каждый, представляет собой необязательно замещенный углерод или азот, при условии, что один или менее из Y¹, Y² и Y³ представляет собой азот;

Z представляет собой связь, -CO-, кислород, серу, -SO-, -SO₂-, -NR⁴-, -NR⁴-alk-, -CONR⁴- или -NR⁴CO- (где alk представляет собой необязательно замещенный C_1-4 алкилен и R⁴  представляет собой водород, необязательно замещенный гидрокарбил или ацил); или его соль;

(20) Способ лечения или профилактики заболевания, где задействован рецептор CRF, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества антагониста рецептора CRF по указанному выше пункту (19);

(21) Способ по указанному выше пункту (20), где заболевание, подлежащее лечению или профилактике, выбрано из аффективного расстройства, депрессии или тревоги;

(22) Применение антагониста рецептора CRF по указанному выше пункту (19) для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, где задействован рецептор CRF;

(23) Применение по указанному выше пункту (22), где заболевание, подлежащее лечению или профилактике, выбрано из аффективного расстройства, депрессии или тревоги;

(24) Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, где задействован рецептор CRF, которая включает антагонист рецептора CRF по указанному выше пункту (19);

(25) Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту (24), где заболевание, подлежащее лечению или профилактике, выбрано из аффективного расстройства, депрессии или тревоги; и т.п.

Лучший способ осуществления изобретения

В настоящем описании термин "гидрокарбил" означает одновалентную группу, содержащую только углерод и водород.

В формуле (I) и (I') X представляет собой кислород, серу или -NR³- (где R³ представляет собой водород, необязательно замещенный гидрокарбил или ацил). Таким образом, примеры 5-членного кольца в формуле (I) и (I') включают оксазольное кольцо, тиазольное кольцо и имидазольное кольцо.

Примеры "гидрокарбила" из "необязательно замещенного гидрокарбила", представленного R³ в формуле: -NR³-, включают необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу, необязательно замещенную алициклическую углеводородную группу, необязательно замещенную алициклическую-алифатическую углеводородную группу, необязательно замещенную алициклическую-алициклическую углеводородную группу, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную ароматическую-алифатическую углеводородную группу (аралкильную группу) и т.п.

Примеры указанной алифатической углеводородной группы включают насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую 1-8 атомов углерода (например, алкильную группу), такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил, октил и т.д.; и ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую 2-8 атомов углерода (например, алкенильную группу, алкинильную группу, алкадиенильную группу, алкадиинильную группу и т.д.), такую как винил, аллил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2,4-гексадиенил, 1-гептенил, 1-октенил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 2,4-гексадиинил, 1-гептинил, 1-октинил и т.д.

Примеры указанной алициклической углеводородной группы включают насыщенную алициклическую углеводородную группу, содержащую 3-7 атомов углерода (например, циклоалкильную группу и т.д.), такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.; ненасыщенную алициклическую углеводородную группу, содержащую 3-7 атомов углерода (например, циклоалкенильную группу, циклоалкадиенильную группу и т.д.), такую как 1-циклопентенил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил, 2,4-циклогептадиенил и т.д.; частично насыщенную и конденсированную бициклическую углеводородную группу [предпочтительно, C_9-10 частично насыщенную и конденсированную бициклическую углеводородную группу и т.д. (включая те группы, где бензольное кольцо объединено с 5- или 6-членной неароматической циклической углеводородной группой)], такую как 1-инденил, 2-инденил, 1-инданил, 2-инданил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил, 1,2-дигидро-1-нафтил, 1,2-дигидро-2-нафтил, 1,4-дигидро-1-нафтил, 1,4-дигидро-2-нафтил, 3,4-дигидро-1-нафтил, 3,4-дигидро-2-нафтил и т.д.; и т.п. Указанная алициклическая углеводородная группа может быть поперечно-связанной.

Примеры указанной алициклической-алифатической углеводородной группы включают такие группы, где указанная выше алициклическая углеводородная группа и указанная выше алифатическая углеводородная группа объединены, например группы, содержащие 4-14 атомов углерода, такие как циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклопентилметил, 2-циклопентенилметил, 3-циклопентенилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, 2-циклогексенилметил, 3-циклогексенилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил, циклогептилэтил, 2-(3,4-дигидро-2-нафтил)этил, 2-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)этил, 2-(3,4-дигидро-2-нафтил)этенил и т.д. (например, C_3-7 циклоалкил-C_1-4 алкильная группа, C_3-7 циклоалкенил-C_1-4 алкильная группа, C_3-7 циклоалкил-C_2-4 алкенильная группа, C_3-7 циклоалкенил-C_2-4 алкенильная группа, C_9-10 частично насыщенная и конденсированная бициклический углеводород-C_1-4 алкильная группа, C_9-10 частично насыщенные и конденсированные бициклический углеводород-C_2-4 алкенильные группы и т.д.).

Примеры указанной алициклической-алициклической углеводородной группы включают С_1-4 алкильную группу, замещенную двумя C_3-7 циклоалкилами, выбранными из указанной выше алициклической углеводородной группы, например группы, представленные формулой:

Примеры указанной ароматической углеводородной группы включают арильную группу, содержащую 6-10 атомов углерода (включая группу, где 5-6-членное неароматическое углеводородное кольцо конденсировано с фенильной группой), такую как фенил, α-нафтил, β-нафтил, 4-инденил, 5-инденил, 4-инданил, 5-инданил, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил, 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил, 5,6-дигидро-1-нафтил, 5,6-дигидро-2-нафтил, 5,6-дигидро-3-нафтил, 5,6-дигидро-4-нафтил и т.д.; и т.п.

Примеры указанной ароматической-алифатической углеводородной группы включают аралкильную группу, содержащую 7-14 атомов углерода (C_6-10 арил-C_1-4 алкильную группу), такую как фенил-C_1-4 алкильная группа, например бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил и т.д.; нафтил-C_1-4 алкильная группа, такая как α-нафтилметил, α-нафтилэтил, β-нафтилметил, β-нафтилэтил и т.д.; C_6-10 арил-C_2-4 алкенильная группа, такая как фенил-C_2-4 алкенильная группа, например стирил, циннамил и т.д.; и т.п.

Указанная выше "гидрокарбильная" группа может содержать заместитель в положении, которое может быть замещено. Примеры такого заместителя включают галоген, нитро, циано, оксо, (1) необязательно замещенную гетероциклическую группу, (2) необязательно замещенную сульфинильную группу, (3) необязательно замещенную сульфонильную группу, (4) необязательно замещенную гидроксильную группу, (5) необязательно замещенную тиольную группу, (6) необязательно замещенную аминогруппу, (7) ацильную группу, (8) необязательно этерифицированную или амидированную карбоксильную группу, (9) необязательно замещенную фосфорильную группу или т.п.

Примеры заместителя указанной выше (2) необязательно замещенной сульфинильной группы, (3) необязательно замещенной сульфонильной группы, (4) необязательно замещенной гидроксильной группы, (5) необязательно замещенной тиольной группы и (6) необязательно замещенной аминогруппы включают необязательно замещенный гидрокарбил. Примеры "гидрокарбила" из указанной группы необязательно замещенного гидрокарбила включают группы, представленные в качестве примера выше. Такой гидрокарбил может быть замещен одним или несколькими заместителями в положении, которое может быть замещено. Примеры групп заместителей, которые используют в качестве заместителей в необязательно замещенном гидрокарбиле, включают галоген, нитро, циано, гидроксил, тиол, амино и карбоксил.

В качестве необязательно замещенной сульфинильной группы, указанной выше (2), можно, в частности, указать в качестве примера C_1-6 алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и т.д.) и C_6-10 арилсульфинил (например, фенилсульфинил, нафтилсульфинил и т.д.).

В качестве необязательно замещенной сульфонильной группы, указанной выше (3), можно, в частности, указать в качестве примера C_1-6 алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т.д.) и C_6-10 арилсульфонил (например, фенилсульфонил, нафтилсульфонил и т.д.).

В качестве необязательно замещенной гидроксильной группы, указанной выше (4), можно, в частности, указать в качестве примера гидроксил, C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.д.) и C_6-10 арилокси (например, фенокси, нафтокси и т.д.).

В качестве необязательно замещенной тиольной группы, указанной выше (5), можно, в частности, указать в качестве примера тиол, C_1-6 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио и т.д.) и C_6-10 арилтио (например, фенилтио, нафтилтио и т.д.).

В качестве необязательно замещенной аминогруппы, указанной выше (6), можно, в частности, указать в качестве примера амино, моно-C_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и т.д.), ди-C_1-6 алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, этилметиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино и т.д.) и т.п.

Примеры ацильной группы указанной выше (7) включают такую же группу, как ацил для R³.

Примеры сложноэфирной группы или амидной группы в необязательно этерифицированной или амидированной карбоксильной группе, указанной выше в (8), включают сложноэфирную группу с таким же необязательно замещенным гидрокарбилом, как заместитель необязательно замещенной гидроксильной группы, указанной выше в (4), или амидную группу с необязательно замещенной аминогруппой, указанной выше в (6).

В качестве необязательно этерифицированной карбоксильной группы можно, в частности, указать в качестве примера карбоксил, C_1-6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), C_6-10 арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил и т.д.), C_7-16 аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, пентилоксикарбонил и т.д.) и т.п.

В качестве необязательно амидированной карбоксильной группы можно, в частности, указать в качестве примера карбамоил, моно-C_1-6 алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил и т.д.), ди-C_1-6 алкилкарбамоил (например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил и т.д.), C_6-10 арилкарбамоил (например, фенилкарбамоил, 1-нафтилкарбамоил, 2-нафтилкарбамоил и т.д.), 5-6-членный гетероциклический карбамоил (например, 2-пиридилкарбамоил, 3-пиридилкарбамоил, 4-пиридилкарбамоил, 2-тиенилкарбамоил, 3-тиенилкарбамоил и т.д.) и т.п.

Примеры "ацила", представленного R³ в формуле: -NR³-, включают формил и группу, где карбонильная группа объединена с С_1-10 алкильной группой, С_2-10 алкенильной группой, С_2-10 алкинильной группой, С_3-7 циклоалкильной группой, С_5-7 циклоалкенильной группой или ароматической группой (например, фенильной группой, пиридильной группой и т.д.) (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил, октаноил, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил, кротонил, 2-циклогексенкарбонил, бензоил и т.д.) и т.п.

R³, предпочтительно, представляет собой водород, C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил, и более предпочтительно водород, C_1-10 алкил.

В частности, в качестве R³ предпочтительными являются метил, этил, гидроксиэтил и т.п.

R¹ в формуле (I) и (I') представляет собой необязательно замещенный гидрокарбил, необязательно замещенную С-связанную гетероциклическую группу, необязательно замещенную N-связанную гетероарильную группу, циано или ацил. В данном описании термин "C-связанная" в указанной "необязательно замещенной С-связанной гетероциклической группе" означает, что R¹ является связанным через атом углерода гетероциклической группы R¹ с конденсированным бициклическим кольцом, представленным формулой (I). Также термин "N-связанная" в "необязательно замещенной N-связанной гетероарильной группе" означает, что R¹ является связанным через атом азота гетероарильной группы R¹ с конденсированным бициклическим кольцом, представленным формулой (I).

Примеры "необязательно замещенного гидрокарбила" для R¹ включают те же группы, которые представлены в качестве примера для необязательно замещенного гидрокарбила R³.

Примеры "необязательно замещенной гетероциклической группы" в "необязательно замещенной С-связанной гетероциклической группе" для R¹ включают те же группы, которые представлены в качестве примера ниже для необязательно замещенной гетероциклической группы R².

Примеры "гетероарильной группы" в "необязательно замещенной N-связанной гетероарильной группе" для R¹ включают 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода в дополнение к одному атому азота (например, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил и т.д.). Указанная гетероарильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкил, C_5-7 циклоалкил, C_6-10 арил (указанный арил может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C_1-6 алкила, галогенo C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси), C_7-14 аралкил (указанный аралкил может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C_1-6 алкила, галогенo C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси), гидрокси, гидрокси-C_1-6 алкил, C_6-10 арилокси (указанный арилокси может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C_1-6 алкила, галогенo C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси), C_7-14 аралкилокси, C_6-10 арилкарбонил, карбоксил, C_1-6 алкоксикарбонил, карбамоил, C_6-10 арилкарбамоил, амино, C_6-10 арилкарбониламино, C_1-6 алкилкарбониламино, C_1-6 алкоксикарбониламино, C_6-10 арилтио, C_6-10 арилсульфонил, циано, 5-7-членную гетероциклическую группу и оксо.

Примеры "ацила" для R¹ включают такие же группы, как группы, представленные в качестве примера ацила для R³.

Из указанных значений, R¹ в формуле (I) и (I') предпочтительно представляет собой необязательно замещенный aциклический разветвленный C_3-14 гидрокарбил (предпочтительно aциклический разветвленный C_3-7 гидрокарбил, такой как 2-пропил, 3-гексил, 3-пентил, 4-гептил и т.д.), необязательно замещенный C_6-10 арил, необязательно замещенную С-связанную 5-14-членную гетероциклическую группу или N-связанную 5-10-членную гетероарильную группу.

R² в формуле (I) и (I') представляет собой необязательно замещенный циклический гидрокарбил или необязательно замещенную гетероциклическую группу.

Примеры "циклического гидрокарбила" из группы "необязательно замещенный циклический гидрокарбил" для R² включают С_3-7 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), С_3-7 циклоалкенильную группу (например, 1-циклопентенил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил и т.д.), арильную группу, содержащую 6-10 атомов углерода (включая группы, где 5-6-членное неароматическое углеводородное кольцо является конденсированным с фенильной группой), такую как фенил, α-нафтил, β-нафтил, 4-инденил, 5-инденил, 4-инданил, 5-инданил, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил, 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил, 5,6-дигидро-1-нафтил, 5,6-дигидро-2-нафтил, 5,6-дигидро-3-нафтил, 5,6-дигидро-4-нафтил и т.д.; и т.п.

Примеры "гетероциклической группы" из "необязательно замещенной гетероциклической группы" для R² включают (i) 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом серы, один атом азота или один атом кислорода, (ii) 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 2-4 атома азота, (iii) 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота и один атом серы или кислорода, (iv) 8-12-членную конденсированную бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода и т.п. Кроме того, каждая из гетероциклических групп, указанных в (i)-(iv), может быть насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группой, и ненасыщенная гетероциклическая группа может быть либо ароматической, либо неароматической.

Примеры гетероциклической группы для необязательно замещенной гетероциклической группы R² включают ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу и неароматическую гетероциклическую группу.

Конкретные примеры гетероциклической группы для необязательно замещенной гетероциклической группы включают (i) ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу (например, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил и т.д.), (ii) неароматическую гетероциклическую группу (например, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и т.д.) и (iii) конденсированную гетероциклическую группу, такую как 8-12-членная бициклическая или трициклическая гетероциклическая группа (например, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензиндазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизооксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, 1,2-бензоизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, α-карболинил, β-карболинил, γ-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, пирролo[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-a]пиридил, имидазо[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 1,2,4-триазолo[4,3-a]пиридил, 1,2,4-триазолo[4,3-b]пиридазинил, 1,2,5,6-тетрагидро-4H-пирролo[3,2,1-ij]хинолинил и т.д.).

Указанные выше "циклоалкил", "циклоалкенил", "арил" и "гетероциклическая группа" в R² могут содер