Соединения и композиции в качестве модуляторов ppar-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом
Патент 2408589
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/42 - оксазолы
- A61K31/422 - не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца
- A61K31/4427 - содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы
- C07D261/08 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
- C07D261/10 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
- C07D413/04 - связанные непосредственно
Соединения и композиции в качестве модуляторов ppar-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом
Иллюстрации
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I и его фармацевтически приемлемым солям. В формуле I
R1 выбирают из C1-6алкила, С3-12циклоалкила, фенила, фуранила, тиенила, пиридила, где фенил, принадлежащий радикалу R1, необязательно замещен радикалом, который выбран из галогена, нитро, C1-6алкила, C1-6алкокси, замещенного галогеном C1-6алкила и -XC(O)YR5; где Х представляет собой С1-4алкилен, Y представляет собой О, и R5 представляет собой водород; R2 представляет собой -C(O)NR4XOR5, где Х представляет собой С1-4алкилен; R4 выбирают из водорода и C1-6алкила; R5 представляет собой фенил; где любой фенил, принадлежащий радикалу R2, необязательно замещен двумя радикалами, которые независимо выбирают из галогена, нитро и замещенного галогеном C1-6алкила; R3 представляет собой фенил, который необязательно замещен радикалами в количестве от 1 до 2, которые независимо выбирают из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, -XOXC(O)OR5, -XC(O)OR5, где Х независимо выбирают из простой связи и С1-4алкилена; и R5 выбирают из водорода и C1-6алкила. Изобретение также относится к соединениям, выбранным из 2-(2-нитро-4-трифторметилфенокси)этиловый сложный эфир 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, 2-(2,4-дихлорфенокси)этиловый сложный эфир 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-[2-(2-нитро-4-трифторметилфенокси)этоксиметил]изоксазола, другие соединения указаны в формуле изобретения. Соединения настоящего изобретения могут найти применение в качестве лекарственного средства, модулирующего активность рецепторов, активируемых PPARδ. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы I: в которой R1 выбирают из C1-6алкила, С3-12циклоалкила, фенила, фуранила, тиенила, пиридила, где фенил, принадлежащий радикалу R1, необязательно замещен радикалом, который выбран из галогена, нитро, C1-6алкила, C1-6алкокси, замещенного галогеном C1-6алкила и -XC(O)YR5; где Х представляет собой С1-4алкилен, Y представляет собой О, и R5 представляет собой водород;R2 представляет собой -C(O)NR4XOR5, где Х представляет собой С1-4алкилен; R4 выбирают из водорода и C1-6алкила; R5 представляет собой фенил; где любой фенил, принадлежащий радикалу R2, необязательно замещен двумя радикалами, которые независимо выбирают из галогена, нитро и замещенного галогеном C1-6алкила;R3 представляет собой фенил, который необязательно замещен радикалами в количестве от 1 до 2, которые независимо выбирают из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, -XOXC(O)OR5, -XC(O)OR5, где Х независимо выбирают из простой связи и С1-4алкилена; и R5 выбирают из водорода и C1-6алкила;и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1,где R1 выбирают из метила, этила, трет-бутила, пропила, циклопропила, изопропила, пиридинила, фуранила, тиенила и фенила, необязательно замещенного радикалом, который независимо выбирают из галогена, метила, нитро, метокси и трифторметила;R2 представляет собой -C(O)NH(CH2)2OR5, -C(O)NH(CH2)2OR4 и -С(O)N(СН3)(СН2)2OR5; где R4 выбирают из метила и бутила; R5 представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен двумя радикалами, которые независимо выбирают из галогена, нитро и трифторметила; иR3 представляет собой фенил, необязательно замещенный радикалами в количестве от 1 до 2, которые независимо выбирают из галогена, метила, метокси, -ОСН2С(O)ОН, -(СН2)2С(O)ОН и -СН2С(O)ОН.
3. Соединение по п.1 формулы Iа: в которой q означает 0 или 1,m означает 2, иn выбирают из 0, 1 и 2;R10 выбирают из галогена, C1-6алкила и C1-6алкокси,R11 выбирают из галогена, нитро и замещенного галогеном C1-6алкила,а R12 выбирают из галогена, C1-6алкила, нитро, C1-6алкокси и замещенного галогеном C1-6алкила.
4. Соединение по п.1, которое выбирают из следующих соединений:(5-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-фенилизоксазол-3-ил}-фенил)уксусная кислота;(3-хлор-4-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-фенилизоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;(3-хлор-4-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-п-толилизоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;{3-хлор-4-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(4-фторфенил)изоксазол-3-ил] фенил} уксусная кислота;{3-хлор-4-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(4-нитрофенил)изоксазол-3-ил] фенил} уксусная кислота;(3-хлор-4-{5-(2-хлорфенил)-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;(3-хлор-4-{5-(4-хлорфенил)-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;{3-хлор-4-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(2-метоксифенил)изоксазол-3-ил] фенил} уксусная кислота;{3-хлор-4-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(3-метоксифенил)изоксазол-3-ил] фенил} уксусная кислота;{3-хлор-4-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(4-метоксифенил)изоксазол-3-ил] фенил} уксусная кислота;{3-хлор-4-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(2-трифторметил-фенил)изоксазол-3-ил]фенил }уксусная кислота;{3-хлор-4-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(3-трифторметил-фенил)изоксазол-3-ил]фенил }уксусная кислота;{3-хлор-4-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(4-трифторметил-фенил)изоксазол-3-ил]фенил }уксусная кислота;(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-п-толилизоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;{3-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(4-фторфенил)изоксазол-3-ил] фенил} уксусная кислота;{3-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(4-нитрофенил)изоксазол-3-ил] фенил} уксусная кислота;(3-{5-(2-хлорфенил)-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;(3-{5-(3-хлорфенил)-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил] изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;(3-{5-(4-хлорфенил)-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;{3-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(2-метоксифенил)изоксазол-3-ил] фенил} уксусная кислота;{3-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(3-метоксифенил)изоксазол-3-ил] фенил} уксусная кислота;{3-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(4-метоксифенил)изоксазол-3-ил] фенил} уксусная кислота;{3-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(2-трифторметилфенил)изоксазол-3-ил] фенил} уксусная кислота;(3-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(3-трифторметилфенил)изоксазол-3-ил] фенил} уксусная кислота;{3-[4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-ил] фенил} уксусная кислота;(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-о-толилизоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;и (3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-м-толилизоксазол-3-ил}фенил)-уксусная кислота.
5. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:[2-(2-нитро-4-трифторметилфенокси)этил]амид 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты;метил-[2-(2-нитро-4-трифторметилфенокси)этил]амид 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты;(3-хлор-4-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-метилизоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;(3-хлор-4-{5-метил-4-[2-(2-нитро-4-трифторметилфенокси)этилкарбамоил]изоксазол-3-ил} фенил)уксусная кислота;(4-{4-[2-(2,4-бис-трифторметилфенокси)этилкарбамоил]-5-метилизоксазол-3-ил}-3-хлорфенил)уксусная кислота;2-(3-хлор-4-(5-циклопропил-4-(2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил)изоксазол-3-ил)фенил)уксусная кислота;2-(3-хлор-4-(4-(2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-изопропил-изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;2-(3-хлор-4-(4-(2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-этил-изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;2-(4-(5-трет-бутил-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]изоксазол-3-ил)-3-хлорфенил})уксусная кислота;2-(3-хлор-{4-(4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(фуран-2-ил)изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;2-(3-хлор-{4-(4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(фуран-3-ил)изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;2-(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(фуран-2-ил)изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;2-(3-(5-циклопропил-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил)]изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;2-(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-метилизоксазол-3-ил} фенил)уксусная кислота;2-(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-этилизоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;2-(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-пропилизоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;2-(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-изопропилизоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;2-(3-(5-трет-бутил-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]изоксазол-3-ил})фенил)уксусная кислота;2-(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(фуран-3-ил)-изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;2-(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;2-(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(пиридин-3-ил)изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;2-(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(пиридин-4-ил)изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота и2-(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этилкарбамоил]-5-(тиофен-2-ил)изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота.
6. Соединение, выбранное из следующих соединений:2-(2-нитро-4-трифторметилфенокси)этиловый сложный эфир 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты;2-(2,4-дихлорфенокси)этиловый сложный эфир 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты;3-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-[2-(2-нитро-4-трифторметилфенокси)-этоксиметил] изоксазол;(3-хлор-4-{5-метил-4-[2-(2-нитро-4-трифторметилфенокси)этоксиметил]изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота;{3-хлор-4-[5-метил-4-(2-нитро-4-трифторметил-феноксиметил)изоксазол-3-ил] фенил} уксусная кислота;(3-хлор-4-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)этоксиметил]-5-фенил-изоксазол-3-ил} фенил)уксусная кислота и(3-хлор-4-{4-[4-(2,4-дихлорфенокси)бутирил]-5-фенил-изоксазол-3-ил}фенил)уксусная кислота.
7. Соединение по любому из пп.1-6 для применения в качестве лекарственного средства, модулирующего активность рецепторов, активируемых PPARδ.