Производные пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение

Производные пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

Настоящее изобретение относится к новым антагонистам нейрокининового рецептора 1 (NK₁ или NK-1), более конкретно, к производным пипередина, фармацевтическим композициям на их основе и их применению.

Нейрокининовые рецепторы, такие как NK₁, NK₂ и NK₃, участвуют в различных биологических процессах. Их можно обнаружить в нервной системе и системе кровообращения млекопитающих, а также в периферических тканях. По этой причине модуляция этих типов рецепторов исследована с точки зрения возможности лечения или предупреждения различных патологических состояний млекопитающих. В частности, сообщают, что рецепторы NK₁ участвуют в капиллярных кровотечениях и выработке слизи. Характерные типы антагонистов нейрокининовых рецепторов и нарушений, которые можно лечит с их помощью, включают, например, сонливость, боль, мигрень, рвоту, ноцицепцию и воспаление; см., например, US 6329401, US 5760018, US 5620989, WO 95/19344, WO 94/13639, WO 94/10165, Wu et al, Tetrahedron, 56, 6279-6290 (2000), Rombouts et al., Tetrahedron, 59, 4721-4731 (2003) и Rogiers et al., Tetrahedron, 57, 8971-8981 (2001).

Наиболее близким изобретению по технической сущности и достигаемому эффекту решением являются описанные в заявке WO 03/051840 производные пиперидина, представляют собой антагонисты нейрокининового рецептора NK₁.

Задачей изобретения является расширение арсенала производных пиперидина, являющихся высокоактивными антагонистами нейрокининового рецептора NK₁.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными пипередина формулы

в которой:

R¹ и R² выбраны из группы, включающей алкил, галогеналкил, алкил, замещенный одной или большим количеством гидроксигрупп, -CN, алкинил, -N(R⁶)₂, -N(R⁶)-S(O₂)-алкил, -N(R⁶)-C(O)-N(R⁹)₂, -алкилен-CN, -циклоалкилен-CN, -алкилен-O-алкил, -С(O)-алкил, -C(=N-OR⁵)-aлкил, -С(O)-O-алкил, -алкилен-С(O)-алкил, -алкилен-С(O)-O-алкил, -aлкилeн-C(O)-N(R⁹)₂ и группы

, , , ,

при условии, что по меньшей мере один из R¹ и R² означает -CN или группу

, , , ,

W означает =C(R⁸)- или =N-;

Х означает -С(O)- или -S(O₂)-;

Y выбран из группы, включающей -СН₂-, -О- и -N(R⁶)-C(O)-, при условии, что:

(a) атом азота группы -N(R⁶)-C(O)- связан с X, и

(b) если R¹ и/или R² означает и Y означает -O-, то Х не означает -S(O₂)-;

Z означает -C(R⁷)₂-, -N(R⁶)-, или -O-;

R³ выбран из группы, включающей Н и незамещенный алкил;

R⁴ означает Н;

R⁵ означает Н или алкил;

R⁶ выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил и арил;

каждый R⁷ независимо означает Н или алкил; или

каждый R⁷ совместно с кольцевым атомом углерода, к которым, как показано, они присоединены, образует циклоалкиленовое кольцо;

R⁸ выбран из группы, включающей Н, алкил, алкил, замещенный одной или большим количеством гидроксигрупп, -N(R⁶)₂, -N(R⁶)-S(O₂)-алкил, -N(R⁶)-S(O₂)-арил, -N(R⁶)-C(O)-алкил, -N(R⁶)-С(O)-арил, алкилен-O-алкил и -CN;

R⁹ выбран из группы, включающей Н, алкил и арил, или каждый R⁹ совместно с атомом азота, к которому, как показано, они присоединены, образует гетероциклоалкильное кольцо;

Аr¹ означает фенил;

Аr² означает фенил, замещенный 0-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галогеналкил;

n равно 0, 1 или 2; и

m равно 1, 2 или 3,

и их фармацевтически приемлемыми солями и гидратами.

Предпочтительной формой выполнения являются производные пиперидина, имеющие структуру IA:

,

в которой R¹, R², R³, R⁴, Аr¹, Аr² и n имеют вышеуказанные значения, и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты.

Предпочтительные значения радикалов R¹-R³, R⁸, Аr², X, Y, Z, m и n, приведенные в формуле (I) и формуле (IA), сведены в зависимых пунктах 2-23 формулы изобретения.

Другими предпочтительными производными пиперидина являются соединения формулы (IB)

в которой R¹ и R² выбраны из группы, состоящей из:

Соединение	R1	R2
1		-CN
2		-CN
3		-CH2CN
4	-СН3
5	-CN
6	-С(O)-O-СН3
7		-CN
8	-C(O)-NH2
9	-CH2OH
10		-СН2OСН3

Соединение	R1	R2
11	-СН2ОСН3
12		-CN
13		-CN
14	-CN
15	-CN
16	-NН-S(O2)-СН3	-CN
17	-CN	-NH-S(O2)-CH3
18		-CH2CN
19	-CN	-NH2
20	-NH2	-CN
21	-NH-C(O)-NH2	-CN
22		-CN

и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты.

В частности предпочитаются производные пиперидина формул:

, ,

, ,

и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты.

Фрагменты химических формул, заключенные в круглые квадратные скобки, обозначают боковые группы, например, -С(O)- означает карбонильную группу (т.е. ), -N(алкил)- означает двухвалентную аминогруппу с боковой алкильной группой (т.е. ) и -С(=[NОСН₃)-СН₃ означает .

"Алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и содержать от около 1 до около 20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы содержат от около 1 до около 12 атомов углерода в цепи. Более предпочтительные алкильные группы содержат от около 1 до около 6 атомов углерода в цепи. "Разветвленная" означает, что к линейной алкильной цепи присоединена одна или большее количество алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. "Низший алкил" означает группу, содержащую от около 1 до около 6 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной.

"Алкилен" означает двухвалентную алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и содержит от около 1 до около 20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкиленовые группы содержат от около 1 до около 12 атомов углерода в цепи. Более предпочтительные алкиленовые группы содержат от около 1 до около 6 атомов углерода в цепи. Неограничивающие примеры подходящих алкиленовых групп включают метилен (т.е. -CH₂-) и этилиден (-CH₂CH₂- или -СН(СН₃)-).

"Алкинил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую не менее одной углерод-углеродной тройной связи, и которая может быть линейной или разветвленной и содержать от около 2 до около 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы содержат от около 2 до около 12 атомов углерода в цепи; а более предпочтительно - от около 2 до около 4 атомов углерода в цепи. "Разветвленная" означает, что к линейной алкинильной цепи присоединена одна или большее количество алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. "Низший алкинил" означает группу, содержащую от 2 до примерно 6 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают: этинильную, пропинильную, 2-бутинильную и 3-метилбутинильную.

"Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, включающую от около 6 до около 14 атомов углерода, предпочтительно - от около 6 до около 10 атомов углерода.

"Циклоалкил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую от около 3 до около 10 атомов углерода, предпочтительно - от около 5 до около 10 атомов углерода. Предпочтительные циклоалкильные кольца содержат от около 5 до около 7 кольцевых атомов. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Неограничивающие примеры подходящих полициклических циклоалкилов включают 1-декалинил, норборнил, адамантил и т.п., а также частично насыщенные системы, такие как, например, инданил, тетрагидронафтил и т.п.

"Циклоалкилен" означает двухвалентную циклоалкильную кольцевую систему, содержащую от около 3 до около 10 атомов углерода, предпочтительно - от примерно до примерно 10 атомов углерода. Предпочтительные циклоалкиленовые кольца содержат от около 5 до около 7 кольцевых атомов. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических алкиленов включают циклопропилен (т.е. или ).

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром. "Галогензамещенные" группы (например, галогеналкильные группы) означают группы, замещенные одним или большим количеством атомов фтора, хлора, брома и/или йода.

"Гетероциклоалкил" означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от около 3 до около 10 циклических атомов, предпочтительно - от около 5 до около 10 циклических атомов, в которой один или большее количество атомов кольцевой системы представляет собой элемент, не являющийся углеродом, например, азот, кислород или серу, по отдельности или в комбинации. В кольцевой системе не имеется соседних атомов кислорода и/или серы. Предпочтительные гетероциклоалкилы содержат от около 5 до около 6 циклических атомов. Приставка аза-, окса- или тиа- перед названием гетероциклоалкильной системы означает, что в качестве кольцевого атома содержится не менее одного атома азота, кислорода или серы соответственно. Любая группа -NH в гетероциклоалкильном кольце может находиться в защищенном виде, таком как, например, в виде группы -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) и т.п.; такие защищенные функциональные группы также считаются частью настоящего изобретения. Атом азота или серы гетероциклоалкила необязательно может быть окислен с образованием соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Неограничивающие примеры моноциклических гетероциклоалкильных колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, лактам, лактон и т.п.

Термин "в очищенной форме" применительно к соединению согласно изобретению относится к физическому состоянию указанного соединения после получения с помощью способа или способов очистки, описанных в настоящем изобретении или хорошо известных специалисту в данной области техники, при достаточной чистоте, охарактеризованной стандартными способами анализа, описанными в настоящем изобретении или хорошо известными специалисту в данной области техники.

Также следует отметить, что в тексте, на схемах, в примерах и таблицах, приведенных в настоящем изобретении, подразумевается, что любой гетероатом с ненасыщенными валентностями обладает атомом (атомами) водорода, достаточными для насыщения валентностей.

Волнистая линия в виде связи обычно указывает на смесь или любой возможный изомер, например, содержащую (R)- и (S)- стереоизомер. Например,

Если стереохимическая конфигурация структуры специально не указана, то структура может соответствовать смеси стереоизомеров или любому возможному отдельному стереоизомеру. Таким образом, если стереохимическая конфигурация структуры специально не указана, то структура включает все стереохимические конфигурации, обладающие указанной системой связей (например, все возможные энантиомеры или диастереоизомеры), а также смеси таких стереоизомеров (например, рацемические смеси), например,

Соединения формулы I образуют соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иного, то следует понимать, что ссылка на соединение формулы I означает включение ссылки на его соли. При использовании в настоящем изобретении термин "соль (соли)" означает соли с кислотами, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также соли с основаниями, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, если соединение формулы I содержит и фрагмент основания, такой как (без наложения ограничений) пиридин или имидазол, и фрагмент кислоты, такой как (без наложения ограничений) карбоновая кислота, то могут образоваться цвиттерионы ("внутренние соли") и при использовании в настоящем изобретении они включены в содержание термина "соль (соли)". Предпочтительны фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли, хотя применимы и другие соли. Соли соединений формулы I могут образовываться, например, с помощью реакции соединения формулы I с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Примеры солей с кислотами включают ацетаты, адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсуль-фаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, 2-гидрокси-этансульфонаты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, метилсульфаты, 2-нафталин-сульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, сульфонаты (такие как указанные в настоящем изобретении), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные под названием тозилатов), ундеканоаты и т.п.

Примеры солей с основаниями включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли алюминия, соли цинка, соли с органическим основаниями (например, органическими аминами), такими как бензатины, диэтиламин, дицикло-гексиламины, гидрабамины (образующиеся с N,N-бис(дегидроабиетил)этилендиамином), N-метил-D-глюкамины, N-метил-D-глюкамиды, трет-бутиламины, пиперазин, фенилциклогексиламин, холин, трометамин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть превращены в четвертичные группы с помощью таких соединений, как галогениды низших алкилов (например, метил-, этил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), галогениды с длинными цепями (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и др. Кислоты (и основания), которые обычно считаются пригодными для образования фармацевтически применимых солей из основных (кислотных) фармацевтических соединений, обсуждены, например, в публикациях S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P.Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); и Р. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, p.330-331, и все они включены в настоящее изобретение путем ссылки.

В объеме настоящего изобретения подразумевается, что все такие соли кислот и оснований являются фармацевтически приемлемыми солями и для целей настоящего изобретения все соли кислот и оснований считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений.

Соединения формулы I и их соли и гидраты могут существовать в своих таутомерных формах (например, в виде простого амидо- или иминоэфира). Подразумевается, что все такие таутомерные формы являются частью настоящего изобретения.

Полиморфные формы соединений формулы I и солей и гидратов соединений формулы I считаются включенными в настоящее изобретение.

В объем настоящего изобретения входят все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т.п.) соединений, соответствующих настоящему изобретению (включая изомеры солей, сольватов и пролекарств этих соединений, а также соли и сольваты пролекарств), такие как те, которые могут существовать вследствие наличия асимметрических атомов углерода в различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже при отсутствии асимметрических атомов углерода), ротамерные изомерные формы, атропоизомерные и диастереоизомерные формы. Отдельные стереоизомеры соединений, соответствующих настоящему изобретению, могут, например, в основном не содержать других изомеров или могут быть смешаны, например, как рацематы, или со всеми другими, или с другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры, соответствующие настоящему изобретению, могут обладать S- или R-конфигурацией в соответствии с определением, приведенным в IUPAC 1974 Recommendations. Подразумевается, что при использовании терминов "соль", "гидрат" и т.п. они в равной степени применимы к соли и гидрату энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров и рацематов соединений, соответствующих настоящему изобретению. "По меньшей мере один" означает, например, 1-3, 1-2 или 1.

Соединения формулы I являются эффективными антагонистами рецептора NK₁ и воздействуют на его эндогенный агонист, вещество Р, на участке рецептора NK₁ и поэтому могут применяться при лечении заболеваний, нарушений или патологических состояний, вызывающихся или обостряющихся вследствие активности рецептора.

Поэтому другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста нейрокининового рецептора NK₁, включающая по меньшей мере одно соединение вышеприведенной формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Дальнейшим объектом изобретения является применение по меньшей мере одного соединения вышеприведенной формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата для получения лекарства для лечения физиологического нарушения, устранения симптома или лечения заболевания, причем физиологическое нарушение, симптом или заболевание выбраны из группы, включающей респираторные заболевания, воспалительные заболевания, кожные нарушения, офтальмологические нарушения, патологические состояния центральной нервной системы, депрессию, тревогу, фобию, биполярное расстройство, аддикции, алкогольную зависимость, злоупотребление психоактивными веществами, эпилепсию, ноцицепцию, психоз, шизофрению, болезнь Альцгеймера, слабоумие при СПИД, болезнь Тауна, связанные со стрессом нарушения, обсессивно-компульсивные нарушения, нарушения питания, булимию, нервную анорексию, переедание, нарушения сна, манию, предменструальный синдром, желудочно-кишечные нарушения, атеросклероз, фиброзные нарушения, ожирение, диабет типа II, связанные с болью нарушения, головную боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, хронический болевой синдром, нарушения мочевого пузыря, мочеполовые нарушения, кашель, рвоту и тошноту.

В ниже представленных примерах употребляются следующие условные сокращения.

Ас означает ацетил.

АсОН (или НОАс) означает уксусную кислоту.

Boc означает трет-бутоксикарбонил.

Bu означает бутил.

t-Bu или Bu^t означает третичный бутил.

Bn означает бензил.

Cbz означает карбобензоксигруппу (т.е. Ph-CH₂-O-C(O)-).

ДХМ означает дихлорметан.

ДИЭА означает диизопропилэтиламин.

ДМФ означает диметилформамид.

ДМАП означает диметиламинопиридин.

ДМПМ означает N,N- диметилпропиленмочевину.

ДМСО означает диметилсульфоксид.

ДФФА означает дифенилфосфоразид.

Et означает этил.

ЭДХ означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид.

ББА означает бомбардировку быстрыми атомами.

HOTs означает п-толуолсульфоновую кислоту.

HATU означает O-(7-азабензотриазол-1-yl)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат.

ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию.

МСВР означает масс-спектроскопию высокого разрешения.

ЖХМС означает жидкостную хроматографию/масс-спектроскопию.

LiГМДС означает гексаметилдисилазид лития.

Me означает метил.

МеОН означает метанол.

МС означает масс-спектроскопию.

Ms или "мезил" означает метансульфонил.

Ni (Ra) означает Ni Ренея.

ОП означает оптическую плотность.

Ph означает фенил.

i-РА (или IPA или iPA) означает изопропил.

ППТС означает пиридиний-п-толуолсульфонат.

ПТСК означает п-толуолсульфоновую кислоту.

PYBOP означает (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфонийгексафторфосфат.

КГ означает комнатную температуру.

ТБАФ означает тетрабутиламмонийфторид.

ТБАЙ означает тетрабутиламмониййодид.

ТФК означает трифторуксусную кислоту.

ТГФ означает тетрагидрофуран.

ТСХ означает тонкослойную хроматографию.

ТМС означает триметилсилил.

TMCCI означает триметилсилилхлорид.

"Тозил" означает толуолсульфонил.

Активность соединений формулы I по отношению к NK₁, NK₂ и NК₃ in vitro и in vivo можно определить по различным методикам, известным в данной области техники, таким как исследование их способности ингибировать активность агониста NK₁, вещества Р. Выраженная в процентах активность ингибирования агониста нейрокинина является разностью между выраженным в процентах максимальным специфическим связыванием ("МСС") и 100%. Выраженное в процентах МСС определяется приведенным ниже уравнением, в котором "КРМ" означает "количество распадов в минуту":

Концентрацию, при которой соединение приводит к ингибированию, равному 50%, затем используют для определения константы ингибирования ("K_i") по уравнению Чанга-Прусова.

Активность in vivo можно определить путем подавления вызванного агонистом подергивания лапок у карликовой песчанки, как это описано в публикации Science, 281. 1640-1695 (1998), которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение путем ссылки. Следует понимать, что соединения формулы I могут обладать разной степенью антагонистической активности по отношению к NK₁. Например, некоторые соединения могут обладать большей антагонистической активностью по отношению к NK₁, чем другие.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают высоким средством по отношению к рецептору NK₁, которое выражается значениями K_i (в нМ). Активность соединений, соответствующих настоящему изобретению, определяют путем измерения их значений K_i. Чем меньше значение K_i, тем более активное антагонистическое воздействие соединение оказывает на рецептор NK₁. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают широким диапазоном активности. Средние значения K_i для соединений формулы I по отношению к рецептору NK₁ обычно находятся в диапазоне от 0,01 до около 1000 нМ, предпочтительно - от около 0,1 нМ до около 100 нМ, а более предпочтительными являются значения, равные от около 0,1 нМ до около 10 нМ. Еще более предпочтительными являются соединения, обладающие средними значениями K_i по отношению к рецептору NK₁, равными от 0,1 до около 5 нМ. Особенно предпочтительные соединения обладают средними значениями K_i по отношению к рецептору МКч, равными от 0,1 до около 1 нМ. Еще более предпочтительные соединения обладают средними значениями K_i по отношению к рецептору NK₁, равными от 0,1 до около 0,3 нМ. Соединения 2, 9, 10, 12, 14, 16, 19, 20, 23, 29, 30, 42 и 54 (см. выше таблицу I) обладают значениями K_i, равными соответственно 0,12, 0,18, 0,1, 0,05, 0,1, 0,13, 0,1, 0,11, 0,12, 0,11, 0,54, 0,28 и 0,12 нМ.

Соединения формулы I применяются в целом ряде случаев. Например, соединения, соответствующие настоящему изобретению, можно применять в качестве антагонистов нейрокининовых рецепторов, предпочтительно - рецепторов NKi у млекопитающего, такого как человек. Как таковые, их можно применять при лечении и предупреждении одного или большего количества из множества патологических состояний (физиологических нарушений, симптомов и заболеваний) млекопитающего (человека и животного) у пациента, нуждающегося в таком лечении, при котором патологические состояния выбраны из группы, включающей: (1) респираторные заболевания (например, хроническое заболевание легких, бронхит, пневмония, астма, аллергия, кашель и бронхоспазм), (2) воспалительные заболевания (например, артрит и псориаз), (3) кожные нарушения (например, атопический дерматит и контактный дерматит), (4) офтальмологические нарушения (например, ретинит, гипертензия глаза и катаракты), (5) патологические состояния центральной нервной системы, такие как депрессии (например, невротическая депрессия), тревоги (например, генерализованное тревожное, социализированное тревожное и паническое тревожное расстройство), фобии (например, социофобия) и биполярное расстройство, (6) аддикции (например, алкогольную зависимость и злоупотребление психоактивными веществами), (7) эпилепсию, (8) ноцицепцию, (9) психоз, (10) шизофрению, (11) болезнь Альцгеймера, (12) слабоумие при СПИД, (13) болезнь Тауна, (14) связанные со стрессом нарушения (например, посттравматический стресс), (15) обсессивно/компульсивные нарушения, (16) нарушения питания (например, булимия, нервная анорексия и переедание), (17) нарушения сна, (18) манию, (19) предменструальный синдром, (20) желудочно-кишечные нарушения (например, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, колит и рвота), (21) атеросклероз, (22) фиброзные нарушения (например, фиброз легких), (23) ожирение, (24) диабет типа II, (25) связанные с болью нарушения (например, головная боль, такая как мигрени, невропатическая боль, послеоперационная боль и хронические болевые синдромы), (26) нарушения мочевого пузыря и мочеполовые нарушения (например, интерстициальный цистит и недержание мочи), (27) рвоту (например, вызванная химиотерапией (например, вызванная цисплатином, доксорубицином и таксаном), вызванная радиацией, укачиванием в транспорте, вызванная этанолом и постоперативная тошнота и рвота) и (28) рвоту. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, можно предпочтительно применять при лечении и предупреждении одного из указанных ниже патологических состояний млекопитающего (например, человека) у пациента, нуждающегося в таком лечении: респираторные заболевания (например, кашель), депрессия, тревога, фобия и биполярное расстройство, алкогольная зависимость, злоупотребление психоактивными веществами, ноцицепция, психоз, шизофрения, связанные со стрессом нарушения, обсессивно/компульсивное нарушение, булимия, нервная анорексия и переедание, нарушения сна, мания, предменструальный синдром, желудочно-кишечные нарушения, ожирение, связанные с болью нарушения, нарушения мочевого пузыря, мочеполовые нарушения, рвоту и тошноту. В частности, соединения формулы 1 применимы для лечения патологических состояний, связанных с капиллярным кровотечением и выделением слизи. Поэтому соединения, соответствующие настоящему изобретению, особенно полезны при лечении и предупреждении астмы, рвоты, тошноты, депрессий, тревоги, кашля и связанных с болью нарушений, более предпочтительно - рвоты, депрессии, тревоги и кашля.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим по меньшей мере одно соединение (например, от одного до трех соединений, предпочтительно - одно соединение), описываемое формулой I, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель или носитель. Настоящее изобретение также относится к применению таких фармацевтических композиций при лечении патологических состояний млекопитающего (например, человека), таких как перечисленные выше.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу антагонистического влияния на воздействие вещества Р на участке нейрокининового рецептора 1 или блокирования одного или большего количества нейрокининовых рецепторов 1 у млекопитающего (т.е. пациента, например, человека), нуждающегося в таком лечении, включающему введение млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного (например, одного) соединения формулы I.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения эффективное количество одного или большего количества антагонистов рецептора NK₁, соответствующих настоящему изобретению, можно скомбинировать с эффективным количеством одного или большего количества антидепрессивных средств и/или одного или большего количества успокаивающих средств (например, гепирона, гепиронгидрохлорида, нефазодона или нефазодонгидрохлорида (например, серзона®)) для лечения депрессии и/или тревоги. В патенте США US 6117855 (2000), раскрытие которого включено в настоящее изобретение путем ссылки, раскрыт способ лечения или предупреждения депрессии или тревоги с помощью комбинированного средства, включающего специфический антагонист рецептора NK₁ совместно с антидепрессивным средством и/или успокаивающим средством. Таким образом, антидепрессивные и/или успокаивающие средства, такие как раскрытые в патенте США US 6117855 (2000), можно скомбинировать с одним или большим количеством (например, одним) соединений формулы I для лечения депрессивных и/или тревожных патологических состояний у млекопитающего, предпочтительно - человека.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения эффективное количество одного или большего количества (например, одного) антагонистов рецептора NK₁, соответствующих настоящему изобретению, можно скомбинировать с эффективным количеством одного или большего количества (например, одного) селективных ингибиторов повторного поглощения серотонина ("СППС") для лечения у млекопитающего патологических состояний, таких как описанные выше. СППС изменяет пресинаптическую доступность серотонина посредством подавления пресинаптического повторного накопления выделяемого нейронами серотонина. В патенте США US 6162805 (2000), раскрытие которого включено в настоящее изобретение путем ссылки, раскрыт способ лечения ожирения с помощью комбинированного средства, включающего антагонист рецептора NK₁ и СППС. Одно или большее количество соединений формулы I, соответствующих настоящему изобретению, можно скомбинировать с одним или несколькими СППС в одной фармацевтической композиции или его можно вводить одновременно, по отдельности или последовательно с СППС. Эта комбинация может быть применима при лечении и предупреждении ожирения или другого из указанных выше патологических состояний человека и млекопитающего. В частности, эффективное количество по меньшей мере одного (например, одного) соединения формулы I, по отдельности или совместно с эффективным количеством по меньшей мере одного (например, одного) селективного ингибитора повторного поглощения серотонина может быть применимо при лечении и предупреждении депрессии и/или тревоги.

Известно, что многие химические вещества изменяют синаптическую доступность серотонина посредством подавления пресинаптического повторного накопления выделяемого нейронами серотонина. Типичные СППС включают, без наложения ограничений, следующие: флуоксетин, флуоксетингидрохлорид (например, прозак®), флувоксамин, флувоксаминмалеат (например, лувокс®), пароксетин, пароксетингидрохлорид (например, паксил®), сертралин, сертралингидрохлорид (например, золофт®), циталопрам, циталопрамгидробромид (например, целекса®), дулоксетин, дулоксетингидрохлорид, венлафаксин и венлафаксингидрохлорид (например, эффексор®). К другим СППС относятся раскрытые в патенте США US 6162805 (2000). Другие соединения можно легко оценить и определить их способность селективно ингибировать повторное поглощение серотонина. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере один (например, один) антагонист рецептора NK₁, описываемый формулой I, по меньшей мере один (например, один) СППС и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель или носитель. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения указанных выше патологических состояний млекопитающего (например, человека), способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере один (например, один) антагонист рецептора NK₁, описываемый формулой I, в комбинации по меньшей мере с одним (например, с одним) СППС, таким как один из указанных выше, и по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым инертным наполнителем или носителем.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения депрессии и тревоги, способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного (например, одного) антагониста рецептора NK₁, описываемого формулой I, в комбинации по меньшей мере с одним (например, с одним) СППС, таким как один из описанных выше. Если антагонист рецептора NK₁, соответствующий настоящему изобретению, комбинируют с СППС для введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, то эти два активных ингредиента можно вводить одновременно, по отдельности (один после другого через относительно короткий период времени) или последовательно (сначала один, а затем другой в течение некоторого периода времени). Обычно, если эти два активных ингредиента вводят по отдельности или последовательно, то антагонист рецептора NK₁, соответствующий настоящему изобретению, предпочтительно вводить до введения СППС.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к лечению пациента, страдающего от нескольких заболеваний, с помощью комбинированной терапии, терапия включает введение пациенту (например, млекопитающему, предпочтительно - человеку), нуждающемуся в таком лечении, по меньшей мере одного соединения формулы I и по меньшей мере одного другого активного ингредиента (т.е. лекарственного средства), применяющегося для лечения одного или большего количества заболеваний, от которых страдает пациент. Соединения формулы I