2408594 - Антагонисты рецептора тромбина

Антагонисты рецептора тромбина

Иллюстрации

Показать все

Раскрыты замещенные гетероциклом трициклические соединения формулы I

или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения, изомер или рацемическая смесь, в которой обозначает необязательную двойную связь, пунктирная линия обозначает связь или не обозначает связь, что приводит к двойной или ординарной связи в соответствии с требованиями валентности, и в которой А, В, G, М, X, J, n, Het, R³, R¹⁰, R¹¹, R³² и R³³ и остальные заместители являются такими, как определено в формуле изобретения. Эти соединения обладают свойствами антагонистов рецепторов тромбина. Изобретение также относится к содержащим их фармацевтическим композициям, способу ингибирования рецепторов тромбина или каннабоиноидных рецепторов и способу лечения заболеваний, связанных с тромбозом, атеросклерозом, рестенозом, гипертензией, стенокардией, аритмией, сердечной недостаточностью и раком путем введения указанных соединений. 4 н. и 29 з.п. ф-лы, 6 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к нор-секопроизводным гимбацина, применимым в качестве антагонистов рецептора тромбина при лечении заболеваний, связанных с тромбозом, атеросклерозом, рестенозом, гипертензией, стенокардией, аритмией, сердечной недостаточностью, ишемией головного мозга, ударом, нейродегенеративными заболеваниями и раком. Антагонисты рецептора тромбина также известны как антагонисты активированного протеазой рецептора (АПР-1). Соединения, соответствующие настоящему изобретению, также применимы в качестве ингибиторов каннабиноидного рецептора (СВ₂) при лечении ревматоидного артрита, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета, остеопороза, почечной ишемии, инсульта головного мозга, ишемии головного мозга, нефрита, воспалительных заболеваний легких и желудочно-кишечного тракта и нарушений дыхательных путей, таких как обратимая обструкция дыхательных путей, хроническая астма и бронхит. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.

Известно, что в разных типах клеток тромбин проявляет разную активность, и известно, что рецепторы тромбина содержатся в таких типах клеток, как тромбоциты человека, гладкомышечные клетки сосудов, эндотелиальные клетки и фибробласты. Поэтому предполагается, что антагонисты рецептора тромбина будут полезны для лечения тромбоцитарных, воспалительных, атеросклеротических и фибропролиферативных заболеваний, а также других нарушений, в патогенезе которых участвуют тромбин и его рецептор.

Пептиды-антагонисты рецептора тромбина идентифицированы на основании исследований зависимостей структура-активность, включающих замещение аминокислот тромбиновых рецепторов. В публикации Bernatowicz et al., J. Med. Chem., 39 (1996), p.4879-4887 описаны тетра- и пентапептиды как являющиеся активными антагонистами рецептора тромбина, например, N-транс-циннамоил-п-фторРhе-п-гуанидиноРhе-Lеu-Аrg-NН₂ и N-транс-циннамоил-п-фторРhе-п-гуанидиноРhе-Lеu-Аrg-Аrg-NН₂. Пептиды-антагонисты рецептора тромбина также раскрыты в WO 94/03479, опубликованной 17 февраля 1994 г.

Каннабиноидные рецепторы относятся к надклассу рецепторов, связывающихся с G-белком. Они подразделяются на преимущественно нейронные рецепторы СВ₁ и преимущественно периферические рецепторы СВ₂. Эти рецепторы оказывают свое биологическое воздействие путем модуляции аденилатциклазы и потоков Са⁺² и К⁺. В то время как воздействие рецепторов CB₁ в основном связано с центральной нервной системой, предполагается, что рецепторы СВ₁ оказывают периферические воздействия, связанные с сужением бронхов, иммуномодуляцией и воспалением. Предполагается, что как таковой реагент, селективно связывающийся с рецептором СВ₁, может найти терапевтическое применение при борьбе с заболеваниями, связанными с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, рассеянным склерозом, диабетом, остеопорозом, почечной ишемией, инсультом головного мозга, ишемией головного мозга, нефритом, воспалительными заболеваниями легких и желудочно-кишечного тракта и нарушениями дыхательных путей, такими как обратимая обструкция дыхательных путей, хроническая астма и бронхит (R.G.Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635; M.Bensaid, Molekular Pharmacology, 63(4), (2003), 908).

Установлено, что гимбацин, пиперидиновый алкалоид формулы

является антагонистом мускаринового рецептора. Полный синтез (+)-гимбацина описан в публикации Chackalamannil et al., J.Am.Chem. Soc.118 (1996), p.9812-9813.

Замещенные трициклические антагонисты рецептора тромбина раскрыты в US 6063847, US 6326380 и U.S. Serial Nos. 09/880222 (WO 01/96330) и 10/271715.

Настоящее изобретение относится к соединениям, описываемым формулой I

или к фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, в которой

означает двойную связь или ординарную связь в соответствии с требованиями валентности; при условии, что R³ отсутствует, если атом углерода, к которому R³ должен быть присоединен, участвует в двойной связи;

В означает -(СН₂)_n3-, -(СН₂)-О-, -(CH₂)S-, -(СН₂)-NR⁶-, -C(O)NR⁶-, -NR⁶C(O)- , , -(CH₂)_n4CR¹²=CR^l2a(CH₂)_n5- или -(CH₂)_n4C=C(CH₂)_n5, если n₃ равно 0-5, n₄ и n₅ независимо равны 0-2, и R¹² и R^l2a независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил и галоген;

Е означает или -S(O)_m-, где m равно 0, 1 или 2;

A, G, М и J независимо выбраны из группы, включающей -N(R⁵⁴)-, -(CR¹R²)-, -

X означает , -СН- или -N-, при условии, что выбор A, G, М и X не приводит к наличию соседних атомов кислорода или серы;

каждая n равна 0, 1 или 2 при условии, что все переменные n не могут быть равны 0;

Het означает моно-, би- или трициклическую гетероароматическую группу, содержащую от 5 до 14 атомов, включающую от 1 до 13 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей N, О и S, при условии, что в гетероароматической группе не имеется соседних атомов кислорода или серы, где кольцевой атом азота может образовать N-оксид или четвертичную группу с алкильной группой, где Het присоединен к В циклическим атомом углерода и где группа Het замещена 1-4 фрагментами, W, где каждый W независимо выбран из группы, включающей водород; алкил; фторалкил; дифторалкил; трифторалкил; циклоалкил; гетероциклоалкил; гетероциклоалкил, замещенный алкилом или алкенилом; алкенил; R²¹-арилалкил; R²¹-apилaлкeнил; гетероарил; гетероарилалкил; гетероарилалкенил; гидроксиалкил; дигидроксиалкил; аминоалкил; алкиламиноалкил; ди-(алкил)-аминоалкил; тиоалкил; алкоксигруппу; алкенилоксигруппу; галоген; -NR⁴R⁵; -CN; -ОН; -C(O)OR¹⁷; -COR¹⁶; -OS(O₂)CF₃; -CH₂OCH₂CF₃; алкилтиогруппу; -C(O)NR⁴R⁵; -OCHR⁶-фенил; феноксиалкил; -NHCOR¹⁶; -NHSO₂R¹⁶; бифенил; -OC(R⁶)₂COOR⁷; -OC(R⁶)₂C(O)NR⁴R⁵; алкоксигруппу, замещенную алкилом, аминогруппой или -NHC(O)OR¹⁷; арил; арил, содержащий 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, алкокси, метилендиокси, карбоновую кислоту, карбоксамид, амин, мочевину, амид, сульфонамид, -CN, -CF₃, -OCF₃, -ОН, алкиламиногруппу, ди-(алкил)аминогруппу, -NR²⁵R²⁶алкил-, гидроксиалкил-, -C(O)OR¹⁷, -COR¹⁷, -NHCOR¹⁶, -NHS(O)₂R¹⁶, -NHS(O)₂CH₂CF₃, -C(O)NR²⁵R²⁶, -NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶, -S(O)R¹³, -S(O)₂R¹³ и -SR¹³; или алкил, необязательно замещенный с помощью -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹CONR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹, -CONR¹R² гeтepoapилa, гидроксиалкила, алкила или -S(O)₂-алкила; -C(O)NR⁴R⁵ или гетероарил;

где соседние атомы углерода кольца Het необязательно могут образовать кольцо с метилендиоксигруппой;

R¹ и R² независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, фторалкил, дифторалкил, трифторалкил, циклоалкил, алкенил, алкокси, арилалкил, арилалкенил, гетероарил ал кил, гетероарилалкенил, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, арил и тиоалкил; или

R¹ и R² в случае присоединения к атому азота, взятые совместно, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей -О-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- и , при условии, что кольцевые атомы S и О не находятся рядом друг с другом, где указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил, галоген, гидрокси, алкокси, арилокси и арилалкокси;

R³ означает аралкоксигруппу, арилоксигруппу, гетероарил, гетероаралкоксигруппу, -CN, -NO₂, -О-арил, -О-гетероарил, N₃, -C(O)NR¹⁸R¹⁹, -C(=NR¹)NR¹R², -N(R¹)C=(NR¹)NR¹R²; -N=C(R¹)NR¹R², -NR¹⁸C(O)R¹⁹, -NR¹⁸C(O)NR¹⁸R¹⁹, -NR¹⁸C(O)OR¹⁹, -NR¹⁸S(O)₂R¹⁹, -NR¹⁸S(O)₂NR¹⁸R¹⁹, -NHNR¹⁸R¹⁹, -NR¹⁸NR¹⁸R¹⁹ и -алкил-NR¹⁸R¹⁹;

R⁶ означает водород, алкил или фенил;

R⁷ означает водород или алкил;

каждый R¹³ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, галогеналкил, галоген, -(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b, -(CH₂)_n6NHC(O)R^16b,

-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵, -(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶, (CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵ и -(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹, где n6 равно 0-4;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, -ОН, алкоксигруппу, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, галогеналкил, -(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b, -(CH₂)_n6NHC(O)R^16b, -(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵, -(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶, (CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵ и -(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹, где n6 равно 0-4; где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, фенил, бензил и циклоалкил, или R⁴ и R⁵ совместно могут образовать кольцо совместно с атомом азота, к которому они присоединены, где указанное кольцо, образованное группами R⁴ и R⁵, необязательно замещено с помощью =O, ОН, OR¹ или -С(O)ОН; или

R¹³ и R¹⁴, взятые вместе, образуют спироциклическое или гетероспироциклическое кольцо, содержащее 3-6 кольцевых атомов, где указанное гетероспироциклическое кольцо содержит от 2 до 5 кольцевых атомов углерода и 1 или 2 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, S и N;

R¹⁶ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, фенил и бензил;

R^16a независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, фенил и бензил;

R^16b означает водород, алкоксигруппу, алкил, алкоксиалкил-, R²²-O-C(O)-алкил-, циклоалкил, R²¹-арил, R²¹-арилалкил, галогеналкил, алкенил, галогензамещенный алкенил, алкинил, галогензамещенный алкинил, R²¹-гетероарил, (R²¹-гетероарил)-алкил-, (R²¹-гетероциклоалкил)-алкил-, R²⁸R²⁹N-алкил-, R²⁸R²⁹N-С(O)-алкил-, R²⁸R²⁹N-C(O)O-aлкил-, R²⁸OC(O)N(R²⁹)-алкил-, R²⁸S(O)₂N(R²⁹)-алкил-, R²⁸R²⁹N-C(O)-N(R²⁹)-aлкил-, R²⁸R²⁹N-S(O)₂N(R²⁹)-aлкил-, R²⁸-C(O)N(R²⁹)-aлкил-, R²⁸R²⁹N-S(O)₂-алкил-, HOS(O)₂-алкил-, (ОН)₂Р(O)2-алкил-, R²⁸-S-алкил-, R²⁸-S(O)₂-алкил- или гидроксиалкил; R¹⁷ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, фенил и бензил;

R¹⁸ и R¹⁹ означают водород, алкил, арил, R²¹-арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкоксиалкил, галогеналкоксиалкил, арилоксиалкил, арилоксиалкилалкил, гетероарилоксиалкил, гетероарилалкоксиалкил, циклоалкоксиалкил, (гетероциклил)алкилоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, -S(O)₂-алкил, -C(NH)NR¹R² или алкил, замещенный одним или большим количеством фрагментов, выбранных из группы, включающей циклоалкил, галоген, гидрокси группу, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ и -C(O)NR¹R²; или

R¹⁸ и R¹⁹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включающее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей - О-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- и , при условии, что атомы S и О не находятся рядом друг с другом, кольцо является незамещенным или замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹C(O)₂OR², -NR¹S(O₂)NR¹R², -C(O)OR¹, -CONR¹R² и алкил, замещенный -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹CONR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OR¹ или -CONR¹R²;

R²¹означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R²¹ независимо выбран из группы, включающей водород, -CN, -СF₃, -ОСF₃, галоген, -NO₂, алкил, -ОН, алкоксигруппу, алкиламиногруппу, ди-(алкил)аминогруппу, -NR²⁵R²⁶aлкил-, гидроксиалкил-, -C(O)OR^l7, -COR¹⁷, -NHCOR¹⁶, -NHS(O)₂R¹⁶, -C(NH)-NH₂, -NHS(O)₂CH₂CF₃, -C(O)NR²⁵R²⁶, -NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶, -S(O)R¹³, -S(O)₂R¹³, -SR¹³; -SO₂NR⁴R⁵ и -CONR⁴ R⁵; или два соседних фрагмента R²¹ могут образовать метилендиоксигруппу;

R²² означает водород, алкил, фенил, бензил, -COR¹⁶, -CONR¹⁸R¹⁹, -COR²³, -S(O)R³¹, -S(O)₂R³¹, -S(O₂)NR²⁴R²⁵ или -C(O)OR²⁷;

R²³ означает

где R³⁵ и R³⁶ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил и R³⁷-замещенный алкил, где R³⁷ выбран из группы, включающей НО-, HS-, CH₂S-, -NH₂, фенил, п-гидроксифенил и индолил; или R²³ означает алкил; галогеналкил; алкенил; галогеналкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкилалкил; циклоалкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксиалкил, алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ и -CONR¹R²; арил; арилалкил; гетероарил; гетероциклоалкил; алкил, замещенный с помощью -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹CONR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O₂)R², -NR¹S(O₂)NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹, -CONR¹R² и -SO₃H;

R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, галогенциклоалкил, алкоксиалкил, гидроксигруппу и алкоксигруппу;

R²⁷ означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R²⁷ выбран из группы, включающей водород, алкил и циклоалкил, где R²⁷ необязательно замещен -ОН, -С(O)ОН, галогена и алкоксигруппы;

R²⁸ и R²⁹ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкоксигруппу, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил и галогеналкил; или

R²⁸ и R²⁹, взятые вместе, образуют спироциклическое или гетероспироциклическое кольцо, содержащее 3-6 кольцевых атомов;

R³² и R³³ независимо выбраны из группы, включающей водород, R³⁴-алкил, R³⁴-алкенил, R³⁴-алкинил, R⁴⁰-гeтepoциклoaлкил, R³⁸-apил, R³⁸-аралкил, R⁴²-циклоалкил, R⁴²-циклoaлкeнил, -ОН, -OC(O)R⁴³, -C(O)OR⁴³, -C(O)R⁴³, -C(O)NR⁴³R⁴⁴, -NR⁴³R⁴⁴, -NR⁴³C(O)R⁴⁴, -NR⁴³C(O)NR⁴⁴R⁴⁵, -NHS(O)₂R⁴³, -OC(O)NR⁴³R⁴⁴, R³⁷-алкоксигруппу, R³⁷-алкенилоксигруппу, R³⁷-алкинилоксигруппу, R⁴⁰-гетероциклоалкилоксигруппу, R⁴²-циклоалкилоксигруппу, R⁴²-циклoaлкeнилoкcигpyппy, R⁴²-циклоалкил-NH-, -NHSO₂NHR¹⁶ и -CH(=NOR¹⁷);

или R³² и R³³ можно объединить с образованием кольцевой структуры Q, приведенной ниже

в которой

R⁹ означает водород, ОН, алкоксигруппу, галоген или галогеналкил;

Q означает R-замещенный арил, R-замещенный гетероарил, R-замещенное гетероциклическое кольцо, включающее 4-8 атомов, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S, S(O), S(O)₂ и NR²², при условии, что S и О не могут находиться рядом друг с другом; или

Q означает

где R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из группы, включающей R¹ и -OR¹, при условии, что, когда кольцо Q является ароматическим и атомы углерода, к которым присоединены R¹⁰ и R¹¹ соединены двойной связью, то R¹⁰ и R¹¹ отсутствуют;

R означает от 1 до 5 фрагментов и каждый R независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкоксигруппу, -COR¹⁶, -C(O)OR¹⁷ -C(O)NR⁴R⁵, -SOR¹⁶, -S(O₂)R¹⁶, -NR¹⁶COR^16a, -NR¹⁶C(O)OR^16a, - NR¹⁶CONR⁴R⁵, -NR¹⁶S(O₂)NR⁴R⁵, фторалкил, дифторалкил, трифторалкил, циклоалкил, алкенил, арилалкил, арилалкенил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гидроксиалкил, аминоалкил, арил и тиоалкил;

R³⁴ означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R³⁴ независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, -ОН, алкоксигруппу, R⁴⁷-арил, алкил-С(О)-, алкенил-С(О)-, алкинил-С(О)-, гетероциклоалкил, R³⁹-циклоалкил, R³⁹-циклоалкенил, -OC(O)R⁴³, -C(O)OR⁴³, -C(O)R⁴³, -C(O)NR⁴³R⁴⁴, -NR⁴³R⁴⁴, -NR⁴³C(O)R⁴⁴, -NR⁴³C(O)NR⁴⁴R⁴⁵, -NHSO₂R⁴³, -OC(O)NR⁴³R⁴⁴, R³⁴-алкенилоксигруппу, R³⁴-aлкинилoкcигpyппy, R⁴⁰-гeтepoциклoaлкилoкcигpyппy, R42- циклоалкилоксигруппу, R⁴²-алкенилоксигруппу, R⁴²-циклoaлкил-NH-, -NHSO₂NHR¹⁶ и -CH(=NOR¹⁷);

R³⁸ означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R³⁸ независимо выбран из группы, включающей водород, гетероциклоалкил, галоген, -C(O)OR⁴⁸, -CN, -C(O)NR⁴⁹R⁵⁰, -NR⁵¹C(O)R⁵², -OR⁴⁸, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкилалкил, галогеналкилциклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил и R⁵²-гетероарил; или две группы R³⁸ у соседних кольцевых атомов углерода образуют конденсированную метилендиоксигруппу;

R³⁹ означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R³⁹ независимо выбран из группы, включающей водород, галоген и алкоксигруппу;

R⁴⁰ означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R⁴⁰ независимо выбран из группы, включающей водород, R⁴¹-алкил, R⁴¹-алкенил и R⁴¹-алкинил;

R⁴¹ означает водород, -ОН или алкоксигруппу;

R⁴² означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R⁴² независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, -ОН, алкоксигруппу и галоген;

R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкоксиалкил, R³⁸-apилaлкил, R⁴⁶-циклoaлкил, R⁵³-циклoaлкилaлкил, R³⁸-арил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил и гетероарилалкил;

R⁴⁶ означает водород, алкил, гидроксиалкил или алкоксигруппу;

R⁴⁷ означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R⁴⁷ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, -ОН, галоген, -CN, алкоксигруппу, тригалогеналкоксигруппу, алкиламиногруппу, ди(алкил)аминогруппу, -OCF₃, гидроксиалкил, -СНО, -С(O)алкиламиногруппу, -С(O)ди(алкил)аминогруппу, -NH₂, -NHС(O)алкил и -N(алкил)С(O)алкил;

R⁴⁸ означает водород, алкил, галогеналкил, дигалогеналкил или трифторалкил;

R⁴⁹ и R⁵⁰ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, аралкил, фенил и циклоалкил, или R⁴⁹ и R⁵⁰ совместно означают -(СН₂)₄-, -(CH₂)₅- или -(CH₂)₂-NR³⁹-(CH₂)₂- и образуют кольцо совместно с атомом азота, к которому они присоединены;

R⁵¹ и R⁵² независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, аралкил, фенил и циклоалкил, или R⁵¹ и R⁵² в группе -NR³⁹C(O)R⁴⁰, совместно с атомами азота, к которым они присоединены, образуют циклический лактам, содержащий 5-8 кольцевых элементов;

R⁵³ означает водород, алкоксигруппу, -SOR¹⁶, -SO₂R¹⁷, -C(O)OR¹⁷, - C(O)NR¹⁸R¹⁹, алкил, галоген, фторалкил, дифторалкил, трифторалкил, циклоалкил, алкенил, аралкил, арилалкенил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гидроксиалкил, аминоалкил, арил, тиоалкил, алкоксиалкил или алкиламиноалкил и

R⁵⁴ выбран из группы, включающей водород; алкил; фторалкил; дифторалкил; трифторалкил; циклоалкил; циклоалкил, замещенный от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксиалкил, алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ и -CONR¹R²; алкенил; алкоксигруппу; арилалкил; арилалкенил; гетероарилалкил; гетероарилалкенил; гидроксигруппу; алкоксигруппу; гидроксиалкил; алкоксиалкил; аминоалкил; арил; гетероарил; тиоалкил и алкил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей мочевину, сульфонамид, карбоксамид, карбоновую кислоту, эфир карбоновой кислоты и сульфонилмочевину;

и к его фармацевтически приемлемым солям.

Также предоставлены фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, можно использовать в качестве антагонистов тромбинового рецептора АПР-1 для лечения сердечно-сосудистого или связанного с расстройством кровообращения заболевания или патологического состояния, воспалительного заболевания или патологического состояния, заболевания или патологического состояния дыхательных путей, рака, острой почечной недостаточности, астроглиоза, фиброзного нарушения печени, почек, легких или кишечника, болезни Альцгеймера, диабета, диабетической невропатии, ревматоидного артрита, нейродегенеративного заболевания, нейротоксического заболевания, системной красной волчанки, рассеянного склероза, остеопороза, глаукомы, дегенерации желтого пятна, псориаза, лучевого фиброза, эндотелиальной дисфункции, раны или поражения спинного мозга, или его симптома, или последствия.

Соединения-антагонисты рецептора тромбина, соответствующие настоящему изобретению, могут обладать антитромбоцитарной, препятствующей агрегации тромбоцитов, антисклеротической, антирестенозной и/или антикоагулирующей активностью. Связанные с тромбозом заболевания, которые лечатся соединениями, соответствующими настоящему изобретению, являются тромбоз, атеросклероз, рестеноз, гипертензия, стенокардия, аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гломерулонефрит, тромбоцитарный и тромбоэмболический удар, заболевания периферических сосудов, другие сердечно-сосудистые заболевания, ишемия головного мозга, воспалительные заболевания и рак, а также другие нарушения, в патогенезе которых участвуют тромбин и его рецептор.

Дополнительным объектом изобретения явялестя применение соединения по вышеприведенной формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, связанных с ангиогенезом нарушений, аритмии, сердечно-сосудистого или связанного с расстройством кровообращения заболевания или состояния, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромбоцитарного удара, тромбоэмболического удара, заболеваний периферических сосудов, ишемии головного мозга, ревматоидного артрита, ревматизма, астроглиоза, фиброзного нарушения печени, почек, легких или кишечника, системной красной волчанки, рассеянного склероза, остеопороза, громерулонефрита, заболевания почек, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, почечного сосудистого гомеостаза, ишемии почек, воспаления мочевого пузыря, диабета, диабетической невропатии, мозгового инсульта, ишемии головного мозга, нефрита, рака, такого, как, например, почечноклеточная карцинома или связанное с ангиогенезом нарушение, меланомы, почечноклеточной карциномы, невропатии и/или злокачественных опухолей, нейродегенеративных и/или нейротоксических заболеваний, состояний или поражений, таких как, например, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона или болезнь Вильсона, воспаления, такого, как, например, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, нефрит или вызванное облучением или химиотерапией пролиферативное или воспалительное нарушение желудочно-кишечного тракта, легких, мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта или другого органа, астмы, глаукомы, дегенерации желтого пятна, псориаза, эндотелиальной дисфункции, нарушений печени, почек или легких, воспалительных нарушений легких и желудочно-кишечного тракта, заболевания или состояния дыхательных путей, такого, как, например, обратимая обструкция дыхательных путей, астма, хроническая астма, бронхит или хроническое заболевание дыхательных путей, лучевого фиброза, эндотелиальной дисфункции, заболеваний периодонта или ран или поражения спинного мозга, или его симптома, или последствия.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению антагониста рецептора тромбина, раскрытого в любом из документов US 6063847, US 6326380, US 6645987, U.S. Serial No. 10/271715, которые включены в настоящее изобретение для ссылки, в комбинации с одним или большим количеством дополнительных сердечно-сосудистых препаратов для лечения тромбоза, агрегации, коагуляции тромбоцитов, рака, воспалительных заболеваний или респираторных заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к способу применения указанной комбинации для лечения тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, связанных с ангиогенезом нарушений, аритмии, сердечно-сосудистого или связанного с расстройством кровообращения заболевания или патологического состояния, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромбоцитарного удара, тромбоэмболического удара, заболеваний периферических сосудов, ишемии головного мозга, ревматоидного артрита, ревматизма, астроглиоза, фиброзного нарушения печени, почек, легких или кишечника, системной красной волчанки, рассеянного склероза, остеопороза, громерулонефрита, заболевания почек, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, почечного сосудистого гомеостаза, ишемии почек, воспаления мочевого пузыря, диабета, диабетической невропатии, мозгового инсульта, ишемии головного мозга, нефрита, рака, меланомы, почечноклеточной карциномы, невропатии и/или злокачественных опухолей, нейродегенеративных и/или нейротоксических заболеваний, патологических состояний или поражений, воспаления, астмы, глаукомы, дегенерации желтого пятна, псориаза, эндотелиальной дисфункции, нарушений печени, почек или легких, воспалительных нарушений печени и желудочно-кишечного тракта, заболевания или патологического состояния дыхательных путей, лучевого фиброза, эндотелиальной дисфункции, заболеваний периодонта или ран или поражения спинного мозга, или его симптома, или последствия. Предоставлены фармацевтические композиции, включающие антагонист рецептора тромбина, раскрытый в любом из документов US 6063847, US 6326380, US 6645987, U.S. Serial No. 10/271715, и сердечно-сосудистый препарат с фармацевтически приемлемым носителем.

Кроме того, в объем настоящего изобретения включается комбинация, соответствующая настоящему изобретению, которая может быть предоставлена в виде набора, включающего в одной упаковке по меньшей мере одно соединение формулы I в фармацевтической композиции и по меньшей мере одна отдельная фармацевтическая композиция, включающая сердечно-сосудистый препарат.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, описываемым структурной формулой I, или к их фармацевтически приемлемым солям, в которых различные фрагменты являются такими, как описано выше.

Для соединений формулы I предпочтительные варианты осуществления соединений формулы I являются следующими:

где X означает -СН- или -N-.

Дополнительные предпочтительные варианты осуществления соединений формулы I являются следующими:

Более предпочтительные варианты осуществления формулы I являются следующими:

В одном варианте осуществления соединения формулы I, R³ отсутствует и присутствует двойная связь между X и атомом углерода, к которому в противном случае присоединен R³.

В варианте осуществления соединения формулы I, R³² и R³³ объединены с образованием кольца Q.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, А означает Q.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, в A_n, n равно 1.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, в М_n, n равно 0.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, G означает -CR¹R²-.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, R¹ означает водород и R² означает метил.

В варианте осуществления соединения формулы I, J означает-CR¹R²-.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, в J_n, n равно 1.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, X означает СН.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, В означает -(CH₂)_n4CR¹²=CR^12a(CH₂)_n5-, где n₄ и n₅ равны 0.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, R³ означает гетероарил, -C(O)NR¹⁸R¹⁹, -NR¹⁸C(O)R¹⁹, -NR¹⁸C(O)OR¹⁹, -NR¹⁸S(O)₂R¹⁹ или -NR¹⁸C(O)NR¹⁸R¹⁹.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, R¹⁸ и R¹⁹ означают водород, алкил, гетероарил, -C(NH)-NH₂, арил, R²¹-арил, или алкил, замещенный одним или большим количеством фрагментов, выбранных из группы, включающей циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ или -C(O)NR¹R²; где R¹ и R² означают водород, алкил или алкоксигруппу; или

R¹⁸ и R¹⁹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N, S, S(O), S(O)₂ и С=O, при условии, что атомы S или О не находятся рядом друг с другом, незамещенное или замещенное одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O₂)NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹, -CONR¹R² и алкил, необязательно замещенный -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹CONR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ или -CONR¹R².

В другом варианте осуществления соединения формулы I, Het означает гетероарил.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, W означает арил, гетероарил или арил, замещенный галогеном или -CN.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, R³² и R³³ означают водород или алкил или R³² и R³³ объединены с образованием кольцевой структуры Q, где Q означает

В дополнительном варианте осуществления соединения формулы I, В означает цис- или тpaнс-(CH₂)_n4CR¹²=CR^12a(CH₂)_n5-, где n₄ и n₅ равны 0;

А_n означает О, где n равно 1;

G_n означает СН₂, СН(алкил) или С(алкил)₂;

X означает -СН-;

J_n означает СН₂, где n равно 1;

R³ означает -C(O)NR¹⁸R¹⁹;

R¹⁰ и R¹¹ означают водород;

R¹⁸ и R¹⁹ означают водород, алкил, гетероарил, -C(NH)-NH₂, арил, R²¹-apил или алкил, замещенный одним или большим количеством фрагментов, выбранных из группы, включающей циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², - NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ или -C(O)NR¹R²; где R¹ и R² означают водород, алкил или алкоксигруппу; или

R¹⁸ и R¹⁹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N, S, S(O), S(O)₂ и С=O, при условии, что атомы S или О не находятся рядом друг с другом, незамещенное или замещенное одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O₂)NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹, -CONR¹R² и алкил, необязательно замещенный с помощью -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹CONR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ или -CONR¹R²;

Het означает гетероарил;

W означает арил, гетероарил или арил, замещенный галогеном или -CN; и

R³² и R³³ означают водород или алкил или R³² и R³³ необязательно объединены с образованием кольцевой структуры Q, где Q означает

В дополнительном варианте осуществления соединения формулы I, В означает -СН=СН-;

Het означает гетероарил, замещенный с помощью W;

W означает арил, замещенный галогеном или CN;

R³² и R³³ объединены с образованием Q и Q означает

и R³ определяется следующим образом:

R³

В дополнительном варианте осуществления соединения формулы I, В означает цис- или тpaнс-(СH₂)_n4CR¹²=CR^12a(CH₂)_n5, где n₄ и n₅ равны 0;

A_n означает О, где n равно 1;

G_n означает СН₂, СН(алкил) или С(алкил)₂;

Х означает -СН-;

J_n означает СН₂, где n равно 1;

R³ означает гетероарил, -NR¹⁸C(O)R¹⁹, -NR¹⁸C(O)OR¹⁹ или -NR¹⁸S(O)₂R¹⁹;

R¹⁰ и R¹¹ означают водород;

R¹⁸ и R¹⁹ означают водород, алкил, гетероарил, гетероциклил, -С(NН)-NН₂, арил, R²¹-арил, или алкил, замещенный одним или большим количеством фрагментов, выбранных из группы, включающей циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)2R², -NR¹C(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ или -C(O)NR¹R²; где R¹ и R² означают водород, алкил или алкоксигруппу; или

R¹⁸ и R¹⁹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащ

Антагонисты рецептора тромбина

Патент 2408594