Фармацевтические композиции, включающие ингибиторы nep, ингибиторы системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, и диуретики

Фармацевтические композиции, включающие ингибиторы nep, ингибиторы системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, и диуретики

Реферат

Настоящее изобретение относится к новой комбинированной терапии сердечно-сосудистых, почечных и/или других заболеваний или состояний, прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний, включающих гипертензию, причем указанную терапию проводят синергетической комбинацией по крайней мере одного ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEP), по крайней мере одного ингибитора системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, и по крайней мере одного диуретика. Таким образом, изобретение также относится к новой фармацевтической композиции, включающей ингибиторы NEP, ингибиторы системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, и диуретики, и к применению указанной фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистых, почечных и/или других заболеваний млекопитающих и человека.

Природа сердечно-сосудистых, прежде всего гипертензивных сосудистых, заболеваний зависит от многих факторов. Установлено, что комбинированная терапия, направленная на многочисленные патофизиологические факторы, которые влияют на повышение кровяного давления, включающие объем крови, сужение сосудов, воздействие на симпатическую нервную систему и активность системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS) (см., например, М.R.Weir, American Journal of Hypertension, 11, 163S-169S (1998)), обеспечивает снижение кровяного давления и снижение риска поражения органов-мишеней. Применение фиксированной комбинации агентов в низкой дозе позволяет также снизить дозы каждого компонента, по сравнению с дозами, необходимыми для лечения в режиме монотерапии, что таким образом снижает риск дозозависимых побочных эффектов и проблем, связанных с согласием пациентов с курсом лечения.

В патенте ЕР 0254032 А2 (или US 4749688) описано, что ингибиторы NEP снижают кровяное давление в условиях, при которых монотерапия ингибиторами ангиотензин конвертирующего фермента (АКФ) оказывается относительно неэффективной.

При застойной сердечной недостаточности, возникающей в результате снижения минутного объема сердца и увеличения общего периферического сопротивления, повышается давление крови в малом круге кровообращения и в самом сердце. В результате увеличивается тонус сердечной мышцы в области ушек предсердия и камер. В такой ситуации сердце выполняет функцию эндокринного органа и секретирует в кровоток, среди других веществ, атриальный натрийуретический пептид (ANP). Благодаря своему значительному сосудорасширяющему действию и натрийуретической/мочегонной активности ANP снижает периферическое сопротивление и уменьшает объем циркулирующей крови. В результате значительно снижается предварительная нагрузка и постнагрузка желудочков сердца, то есть наблюдается эндогенный кардиозащитный механизм. Этот положительный эндогенный механизм ограничивается чрезвычайно коротким периодом полураспада ANP в плазме крови, так как гормон быстро разрушается под действием NEP. Следовательно, фармакологическое ингибирование NEP повышает уровень ANP и, таким образом, ускоряет указанный кардиозащитный механизм. При застойной сердечной недостаточности, вследствие связанного с заболеванием пониженного минутного объема сердца, происходит увеличение рефлекторного сопротивления периферических сосудов. В результате сердечная мышца начинает качать кровь для компенсации повышенной постнагрузки. Возникает порочный круг, который приводит к переутомлению сердца и ухудшению состояния пациента. Кроме того, увеличение периферического сопротивления опосредовано вазоактивным пептидом, эндотелином. Эндотелин (ЕТ) является известным наиболее эффективным эндогенным сосудосужающим веществом, которое образуется из высокомолекулярного предшественника эндотелина (bigET) под действием эндотелин-конвертирующего фермента (ЭКФ). Таким образом, фармакологическое ингибирование приводит к снижению уровня сосудосуживающего ЕТ.

По этим причинам применение комбинации соединений, обладающих ингибирующей NEP активностью, и соединений, способных ингибировать систему, продуцирующую эндогенный эндотелин, или применение соединений с двойной ингибирующей активностью в отношении NEP и системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, является перспективным для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего, таких как первичная гипертензия, легочная гипертензия и/или застойная сердечная недостаточность. В результате ингибирования системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, предотвращается образование эндотелина и, таким образом, нейтрализуется увеличение периферического сопротивления, что приводит к снижению напряжения сердечной мышцы. Таким образом, ингибирование фермента NEP, деградирующего ANP, приводит к увеличению уровня ANP и увеличению продолжительности действия ANP. Это приводит к усилению опосредованного пептидом ANP эндогенного защитного механизма действия. Однако, так как NEP также вызывает деградацию ЕТ, ингибирование NEP кроме требуемого повышения уровня ANP, также приводит к нежелательному увеличению уровня ЕТ. В связи с этим существует необходимость в ингибиторах двойного действия: ингибирующих NEP и систему, продуцирующую эндогенный эндотелин, так как такие ингибиторы предотвращают деградацию ANP, проявляющего натрийуретическую/диуретическую активность ANP (за счет блокады NEP), и одновременно ингибируют образование ЕТ. В результате исключается побочный отрицательный эффект (увеличение уровня эндотелина) при действии только ингибиторов NEP.

Соединения с двойной активностью, ингибирующие NEP и систему, продуцирующую эндогенный эндотелин, то есть производные бензазепин-, бензоксазепин- и бензотиазепин-N-уксусной кислоты, описаны в патентах ЕР 0733642 A1 (US 5677297). Другие ценные фармакологическое свойства соединений, структуры которых включены в объем патента ЕР 0733642 A1, описаны в патенте ЕР 0830863 A1 (US 5783573), в заявке WO 00/48601 A1 (US 6482820) и в заявке WO 01/03699 A1 (US 2003 0040512-A1).

В патенте ЕР 0916679 А1 (US 5952327) описано комбинированное ингибирующее действие бензазепинон-N-замещенных производных фосфоновой кислоты в отношении NEP и системы, продуцирующей эндогенный эндотелин.

В заявке WO 2005/030795 A1 описаны производные амидометилзамещенной 1-(карбоксиалкил)циклопентилкарбониламинобензазепин-N-уксусной кислоты, которые можно использовать, например, для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых состояний или заболеваний.

В заявке WO 02/094176 А2 описаны определенные соединения, включая соединения, описанные в ЕР 0733642 A1 и в ЕР 0916679 A1, которые ингибируют систему, продуцирующую эндогенный эндотелин, за счет ингибирования металлопротеазы IGS5. Металлопротеазa IGS5, так называемая растворимая эндопептидаза человека (hSEP), описана, например, в заявке WO 02/094176 А2. Кроме того, в заявке WO 02/094176 А2 описано применение соединений, обладающих двойной ингибирующей активностью в отношении NEP/hSEP, для профилактики или лечения сердечно-сосудистый заболеваний.

Диуретики являются лекарственными средствами, которые воздействуют на почки, обеспечивая экскрецию воды и электролитов, прежде всего натрия. Эти лекарственные средства широко используются для лечения, например, отечных состояний, таких как состояния, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Известны определенные комбинации сердечно-сосудистых активных агентов и диуретиков.

В заявке WO 2004/082636 описана комбинация антагониста альдостеронового рецептора и ингибитора нейтральной эндопептидазы.

В US 2004/0186083 описана комбинация антагониста альдостеронового рецептора и антагониста эндотелинового рецептора и/или ингибитора эндотелин-конвертирующего фермента.

В опубликованном патенте US 2004/0266698 описаны производные пирана в качестве двойных ингибиторов в отношении АКФ и NEP.

В WO 2006/000564 описаны фармацевтические композиции, включающие ингибиторы NEP, ингибиторы системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, и антагонисты рецептора АТ₁.

Объектом настоящего изобретения является новая комбинационная терапия для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, почечных заболеваний и/или других заболеваний, которая характеризуется повышенной эффективностью и улучшенным профилем безопасности.

Неожиданно было установлено, что комбинация по крайней мере одного ингибитора NEP, по крайней мере одного ингибитора системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, и, кроме того, по крайней мере одного диуретика, характеризуется еще более повышенной эффективностью и улучшенным профилем безопасности при профилактике или лечении сердечно-сосудистых заболеваний, почечных заболеваний и/или других заболеваний.

Первый объект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим фармакологически эффективные количества каждого из указанных компонентов

а) по крайней мере один ингибитор NEP в качестве первого активного агента,

б) по крайней мере один ингибитор системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, в качестве второго активного агента и

в) по крайней мере один диуретик в качестве третьего активного агента.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, кроме того, предпочтительно включает стандартные фармацевтические вспомогательные вещества и/или носители.

Ингибиторы системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, выбирают из группы, включающей ингибиторы ЭКФ, ингибиторы hSEP и соединений, обладающих двойной ингибирующей активностью в отношении ЭКФ и hSEP.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, включающие субкомбинацию по крайней мере одного ингибитора NEP а) и по крайней мере одного ингибитора системы, продуцирующей эндогенный эндотелин б), предпочтительно включают обладающее двойным действием соединение общей формулы I,

где

R¹ означает водород или группу, образующую биолабильный сложный эфир карбоновой кислоты,

А означает группу, которую выбирают из подгруппы (а),

где

R² означает водород или группу, образующую биолабильный сложный эфир карбоновой кислоты, и

R³ означает фенил(С₁-С₄)алкил, необязательно замещенный в фенильном кольце группами С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси или галоген, или означает нафтил(С₁-С₄)алкил, или

(b),

где

R⁴ означает водород или группу, образующую биолабильный сложный эфир фосфоновой кислоты и

R⁵ означает водород или группу, образующую биолабильный сложный эфир фосфоновой кислоты, или (с),

где R⁶ означает водород или группу, образующую биолабильный сложный эфир карбоновой кислоты,

R⁷ означает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₄гидроксиалкил, где гидроксильная группа необязательно этерифицирована группой С₂-С₄алканоил или аминокислотным остатком, и

R⁸ означает С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄гидроксиалкил, необязательно замещенный второй гидроксильной группой и в котором гидроксильные группы необязательно этерифицированы группой С₂-С₄алканоил или аминокислотным остатком, R⁸ означает (С₀-С₄алкил)₂амино(С₁-С₆)алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₄)алкил, фенил(С₁-С₄)алкил, где фенил необязательно замещен 1-2 группами С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси и/или галоген, R⁸ означает нафтил(С₁-С₄)алкил, С₃-С₆оксоалкил, фенилкарбонилметил, в котором фенил необязательно замещен 1-2 группами С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси и/или галоген, или 2-оксоазепанил, или

R⁷ и R⁸ вместе означают С₄-С₇алкилен, метиленовые группы в котором необязательно заменены на 1-2 карбонильные группы, атома азота, кислорода и/или серы, и который необязательно замещен одной группой гидрокси, необязательно этерифицированной группой С₂-С₄алканоил или аминокислотным остатком; С₁-С₄алкил; С₁-С₄гидроксиалкил, в котором гидроксильная группа необязательно этерифицирована группой С₂-С₄алканоил или аминокислотным остатком; фенил или бензил, и/или физиологически совместимые соли кислот формулы I и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединений формулы Iс.

Если заместители соединений формулы I означают или включают С₁-С₄алкильные группы, то они являются прямыми или разветвленными. Если группы, образующие биолабильные эфиры в составе соединений формулы I, означают или включают (низш.)алкильные группы, то они являются прямыми или разветвленными и обычно включают от 1 до 4 атомов углерода. Если заместители включают галоген (фтор, хлор или бром), то наиболее предпочтительными являются фтор или хлор. Если заместители включают С₂-С₄алканоил, то он является прямым или разветвленным. Предпочтительный С₂-С₄алканоил означает ацетил.

Если заместители означают группы, образующие биолабильный эфир, то они, как правило, представляют собой, пролекарства. Пролекарствами называются неактивные терапевтические агенты, которые превращаются в один или более активных метаболитов. Пролекарства означают производные лекарственных средств, которые используются для преодоления некоторых проблем, связанных с использованием молекулы исходного лекарственного средства. Указанные проблемы включают, без ограничения перечисленным, растворимость, проницаемость, стабильность, предсистемный метаболизм и барьеры при доставке в органы-мишени (см., например, Medicinal Chemistry: Principles и Practice, ISBN 0-85186-494-5, ред.: F.D.King, с.215 (1994); J. Stella, "Prodrugs as therapeutics". Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280 (2004); P. Ettmayer и др., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J.Med.Chem., 47, 2393-2404 (2004)).

Пригодные физиологически совместимые соли свободных кислот или частичные эфиры формулы I включают соли щелочного металла, щелочноземельного металла или аммония, например соли натрия или кальция или соли физиологически совместимых, фармакологически нейтральных органических аминов, таких как, например, диэтиламин или трет-бутиламин.

Предпочтительны соединения общей формулы Ia,

где R¹, R² и R³ имеют значения, как указанно выше, и физиологически совместимые соли кислот формулы Ia. Соединения формулы Ia известны, например, описаны в патенте US 5677297, который включен в данное описание в качестве ссылки в полном объеме. Предпочтительные соли соединений формулы Ia описаны, например, в заявке WO 03/059939 А1, которая включена в данное описание в качестве ссылки. Соединения формулы Iа включают два хиральных атома углерода, один из которых находится в положении 3 кольца и включает боковую амидную цепь, а другой атом углерода в составе амидной боковой цепи включает группу R3 (положение 2'). Следовательно указанные соединения существуют в виде нескольких оптически активных стереоизомерных форм или в виде рацематов. В настоящем изобретении используют смеси стереоизомеров или рацемические смеси и чистые изомерические формы соединения формулы Ia.

Соединениями формулы Ia являются необязательно этерифицированные производные дикарбоновой кислоты. В зависимости от формы введения предпочтительными являются биолабильные моноэфиры, прежде всего соединения, в которых R² означает группу, образующую биолабильный эфир, и R¹ означает водород, или дикарбоновые кислоты, причем последние прежде всего пригодны для внутривенного введения. В качестве групп, которые отщепляются в физиологических условиях in vivo, с высвобождением биодоступных производных соединений формулы Ia, пригодны группы R¹ и R², образующие биолабильные эфиры карбоновых кислот. Примеры таких групп включают С₁-С₄алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил и изопропил; С₁-С₄алкилокси(С₁-С₄)алкилокси(С₁-С₄)алкил, прежде всего метоксиэтоксиметил; С₃-С₇циклоалкил, прежде всего циклогексил; С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₄)алкил, прежде всего циклопропилметил; N,N-ди(С₀-С₄алкил)амино(С₁-С₆)алкил; фенил или фенил(С₁-С₄)алкил, необязательно замещенный в фенильном кольце одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкилен, присоединенный к двум соседним атомам углерода; диоксоланилметил, необязательно замещенный в диоксолановом кольце С₁-С₄алкилом; С₂-С₆алканоилокси(С₁-С₄)алкил, необязательно замещенный в окси(С₁-С₄)алкильной группе С₁-С₄алкилом; двойные эфиры, такие как 1-[[(С₁-С₄алкил)карбонил]окси]С₁-С₄алкиловые эфиры, например (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этиловый или (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропиловый эфиры (см. методику, например, в статье F.W.Sum и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 1921-1926 (1999) или Y. Yoshimura и др., The Journal of Antibiotics, 39/9, 1329-1342 (1986)); карбонатные эфиры, такие как 1-[[(С₄-С₇циклоалкилокси)карбонил]окси]С₁-С₄алкиловые эфиры, предпочтительно (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этиловый эфир (цилексетил, см. методику, например, в статье К.Kubo и др., J. Med. Chem., 36, 2343-2349 (1993), далее "Kubo и др.") или 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил(С₁-С₄)алкиловые эфиры, которые необязательно включают двойную связь в диоксолановом кольце, предпочтительно 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир (медоксомил, см. методику, например, в статье Kubo и др.) или 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметиловый эфир ((метил)этиленкарбонат). Если группа, образующая биолабильный эфир, является необязательно замещенной фенил(С₁-С₄)алкильной группой, то указанная группа может включать алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 3, предпочтительно 1 атом углерода и предпочтительно означать необязательно замещенный бензил, прежде всего 2-хлорбензил или 4-хлорбензил. Если группа, образующая биолабильный эфир, является необязательно замещенной фенильной группой, то фенильное кольцо в указанной группе замещено группой (низш.)алкилен, которая включает от 3 до 4, предпочтительно 3 атома углерода, и указанная группа прежде всего означает инданил. Если группа, образующая биолабильный эфир, является необязательно замещенной С₂-С₆алканоилокси(С₁-С₄)алкильной группой, то указанная группа включает прямой или разветвленный С₂-С₆алканоил.

R¹ предпочтительно означает водород, С₁-С₄алкил, пара-метоксибензил, N,N-ди(С₀-С₄алкил)амино(С₁-С₆)алкил, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил, (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил, (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил или (RS)-1-[[(этокси)карбонил]окси]этил.

R² предпочтительно означает водород, этил, метоксиэтоксиметил, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил, (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил, (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил или (RS)-1-[[(этокси)карбонил]окси]этил.

Более предпочтительными являются соединения формулы 1а, которые выбирают из группы, включающей этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-фенилмасляной кислоты (другое название: 3-[1-{2'-(этоксикарбонил)}-4'-фенилбутил]циклопентан-1-карбониламино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусная кислота) формулы II,

этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляной кислоты (другое название: 3-[1-{2-(этоксикарбонил)-4-(1-нафтил)бутил]циклопентил}карбонил)амино]-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил}уксусная кислота) формулы III,

2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-фенилмасляная кислота формулы IV,

2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляная кислота формулы V,

и физиологически совместимые соли кислот формул II, III, IV и/или V. Соединения формул II, III, IV и V прежде всего находятся в 3S,2'R-конформации. Более предпочтительным является соединение формулы II в 3S,2'R-конформации, известное как "даглутрил" или "SLV306". Соединения формулы Iа описаны, например, в патенте ЕР 0733642 А1 или в патенте US 5677297, которые в полном объеме включены в описание в качестве ссылок, и указанные соединения можно получить по методикам, описанным в указанных документах или по аналогичным методикам.

Другие соединения общей формулы Ib,

где R¹, R⁴ и R⁵ имеют значения, как указано выше, или физиологически совместимые соли кислот формулы Ib можно использовать в качестве соединений двойного действия, способных ингибировать NEP и систему, продуцирующую эндогенный эндотелин. Соединения формулы Ib известны, например, описаны в патенте ЕР 0916679 А1, который включен в полном объеме в данное описание в качестве ссылки, и указанное соединение можно получить по методикам, описанным в указанных документах или по аналогичным методикам.

Пригодными группами R¹, образующими биолабильные эфиры карбоновых кислот, в составе соединений формулы Ib являются группы, описанные выше для соединений формулы Ia.

Пригодными группами R⁴ и R⁵, образующими биолабильные эфиры фосфоновой кислоты, являются группы, которые удаляются в физиологических условиях in vivo с высвобождением соответствующего остатка фосфоновой кислоты. Например, такие группы включают (низш.)алкил, С₂-С₆алканоилоксиметил, необязательно замещенный в оксиметильном фрагменте (низш.)алкилом, или фенил или фенил(низш.)алкил, необязательно моно- или полизамещенные в фенильном кольце группами (низш.)алкил, (низш.)алкокси или (низш.)алкилен, присоединенный к двум соседним атомам углерода. Если группа R⁴ и/или R⁵, образующая биолабильный эфир, является или включает (низш.)алкил, то он является разветвленным или неразветвленным и включает от 1 до 4 атомов углерода. Если R⁴ и/или R⁵ является необязательно замещенной алканоилоксиметильной группой, то они предпочтительно включают разветвленную алканоилоксигруппу, содержащую от 2 до 6, предпочтительно от 3 до 5 атомов углерода, и может, например, означать пивалоилоксиметил (трет-бутилкарбонилоксиметил). Если R⁴ и/или R⁵ является необязательно замещенной фенил(низш.)алкильной группой, то она включает алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 3, предпочтительно 1 атом углерода. Если фенильное кольцо замещено группой (низш.)алкилен, то алкилен включает от 3 до 4, прежде всего 3 атома углерода, причем замещенным фенильным кольцом является прежде всего инданил.

Соединения формулы Ib включают хиральный атом углерода, а именно атом углерода, содержащий амидную боковую цепь в положении 3 бензазепиновой структуры. Таким образом, соединения существуют в двух оптически активных стереоизомерных формах или в форме рацемата. Настоящее изобретение включает как рацемические смеси, так и изомерно чистые соединения формулы I. Если R⁴ и R⁵ в соединениях формулы Ib не означают водород и в каждом случае имеют различные значения, то атом фосфора в составе остатка фосфоновой кислоты также может быть хиральным. Изобретение также относится к смесям изомеров и изомерно чистых соединений формулы Ib, которые образуются за счет хиральных атомов фосфора.

Предпочтительными соединениями формулы Ib по настоящему изобретению являются: трет-бутиловый эфир (3-{[1-(бензилоксиэтоксифосфорилметил)циклопентанекарбонил]амино}-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-ил)уксусной кислоты и 1-[[1-(-1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-(1-изобутирилоксиэтокси)фосфиноилокси]этиловый эфир изомасляной кислоты. Оба указанных соединения прежде всего предпочтительны, если хиральный атом углерода (см. выше) находится в "S" конфигурации, а именно в "(3S)" конфигурации. Соединения формулы Ib известны, например, описаны в патенте ЕР 0916679 А1, и их получают по известной методике, описанной в указанном документе или по аналогичной методике.

Также предпочтительны соединения общей формулы Ic,

где R¹, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют значение, как описано выше, и физиологически совместимые соли кислот формулы Iс и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединений формулы Ic, предназначенные для использования в качестве соединений двойного действия, способных ингибировать NEP и систему, продуцирующую эндогенный эндотелин, в составе фармакологических композиций по настоящему изобретению. Соединения формулы Iс известны, например, описаны в заявке WO 2005/030795 А1, которая в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки, и указанные соединения получают по методикам, описанным в указанном документе или по аналогичной методике.

Если в соединениях формулы Iс заместители R⁷ и/или R⁸ включают основные группы, прежде всего азот, соединения формулы Iс существуют также в форме кислотно-аддитивных солей. Физиологически совместимыми кислотно-аддитивными солями соединений формулы Iс являются стандартные соли неорганических кислот, например, таких как серная кислота, фосфорная кислота дли галогенводородные кислоты, предпочтительно соляная кислота, или эрганических кислот, например, таких как (низш.)алифатическая монокарбоновая, дикарбоновая или трикарбоновая кислоты, такие как малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, или соли сульфоновых кислот, например, таких как (низш.)алкансульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота.

Пригодными группами R¹, образующими биолабильные эфиры карбоновых кислот, в составе соединений формулы Ic являются группы, описанные выше для соединений формулы Ia. Пригодными группами R⁶, образующими биолабильные эфиры карбоновых кислот, в составе соединений формулы Ic являются группы R², описанные выше для соединений формулы Ia.

R⁷ предпочтительно означает водород, метил, этил, 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил, где каждая гидроксильная группа необязательно образует С₂-С₄алканоильный эфир или эфир аминокислоты.

Если R⁸ означает (С₀-С₄алкил)₂амино(С₁-С₆)алкил, то одна или две С₀-С₄алкильные группы существуют независимо друг от друга. Более подробно "(С₀-С₄алкил)₂амино(С₁-С₆)алкил" включает "(С₀)₂алкиламино(С₁-С₆)алкил", "(С₀)(С₁-С₄)алкиламино(С₁-С₆)алкил" и "(С₁-С₄)₂алкиламино(С₁-С₆)алкил". "(С₀)₂алкиламино(С₁-С₆)алкил" означает, что незамещенная первичная (-NH₂) аминогруппа присоединена к группе С₁-С₆алкил(ен);

"(С₀)(С₁-С₄)алкиламино(С₁-С₆)алкил" означает, что вторичная аминогруппа монозамещена (С₁-С₄)алкилом и присоединена к группе С₁-С₆алкил(ен); "(С₁-С₄)₂алкиламино(С₁-С₆)алкил" означает, что третичная аминогруппа дизамещена (С₁-С₄)алкилом и присоединена к группе С₁-С₆алкил(ен). R предпочтительно означает изопропил, метоксиэтил, 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил, причем каждая гидроксильная группа в которых необязательно образует С₂-С₄алканоильный эфир или эфир аминокислоты; 3-ацетилокси-н-пропил, циклопропилметил, 2-метоксибензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилэтил, 2,4-диметоксибензил, 1-нафтилметил, 3-оксо-1,1-диметилбутил, фенил-2-оксоэтил, 2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил, 3-(2-оксоазепанил), (С₀-С₄алкил)₂амино(С₁-С₆)алкил, прежде всего диметиламино-н-пропил, (метил)аминоэтил, амино-н-пропил, амино-н-бутил или амино-н-пентил.

Если R⁷ и R⁸ вместе означают С₄-С₇алкилен, то метиленовые группы необязательно заменены или необязательно замещены, в каждом случае предпочтительно группами морфолин, пиперидин, 4-кетопиперидин, 4-гидроксипиперидин, гидроксильная группа в составе которого необязательно образует С₂-С₄алканоильный эфир или эфир аминокислоты, причем пиперазин или пирролидин являются предпочтительными.

Если в соединениях формулы Iс гидроксильные группы этерифицированы аминокислотными остатками, то в качестве аминокислотных остатков используют природные или неприродные α- или β-аминокислоты. Пригодные аминокислоты выбирают, например, из группы, включающей аланин, 2-аминогексановую кислоту (норлейцин), 2-аминопентановую кислоту (норвалин), аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, 3,4-дигидроксифенилаланин (допа), глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, орнитин (2,5-диаминовалериановая кислота), 5-оксо-2-пирролидинкарбоновую кислоту (пироглутаминовая кислота), фенилаланин, пролин, серин, треонин, тиронин, триптофан, тирозин и валин. Предпочтительные аминокислоты выбирают из группы, включающей аланин, аспарагин, глутамин, глицин, изолейцин, лейцин, лизин, орнитин, фенилаланин, пролин и валин.

Соединения формулы Ic включают два хиральных атома углерода, а именно атом углерода, соединяющий боковую амидную цепь в положении 3 бензазепинового цикла (C_b*) и атом углерода, содержащий группу "-COOR⁶" (С_а*). Таким образом, соединения существуют в четырех стереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает смеси стереоизомеров и энантиомеров, а также изомерно чистые соединения формулы Ic. Изомерно чистые соединения формулы Ic являются предпочтительными. Прежде всего предпочтительными являются соединения формулы Ic, в которых атом углерода содержит боковую амидную цепь в положении 3 бензазепинового цикла и находится в "S"-конфигурации. Конфигурация соединений формулы I в отношении хирального атома углерода "*С_а", содержащего группу "-COOR⁶", которые предпочтительны по настоящему изобретению, условно обозначается термином "rel1". Указанный случай является аналогичным случаю пригодных соединений известной конфигурации, т.е. предпочтительная конфигурация "rel1" у хирального центра "*С_а" по видимому аналогична "S"-конфигурации.

Прежде всего предпочтительные соединения формулы Iс выбирают из следующей группы

2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-N-(3-диметиламинопропил)-N-метилсукцинамовая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[изопропил(метил)амино]-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(диметиламино)-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(диэтиламино)-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[(3-гидроксипропил)(метил)амино]-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-[4-(b-валилокси)пиперидин-1-ил]бутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-морфолин-4-ил-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-(4-оксопиперидин-1-ил)бутановая кислота,

4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{этил[3-(этиламино)пропил]амино}-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-4-оксобутановая кислота,

4-[(3-аминопропил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{метил[2-(метиламино)этил]амино}-4-оксобутановая кислота,

4-[(4-аминобутил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановая кислота,

4-[(4-аминобутил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}-4-оксобутановая кислота и

4-[(5-аминопентил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановая кислота,

а также их биолабильные эфиры и физиологически совместимые соли указанных соединений формулы Ic и/или их физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли. Прежде всего предпочтительны соединения формулы Ic, такие как 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо-[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-N-(3-диметиламинопропил)-N-метилсукцинамовая кислота, 4-[(3-аминопропил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановая кислота, и 4-[(4-аминобутил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановая кислота или их биолабильные эфиры или физиологически совместимые соли.

В качестве диуретиков по настоящему изобретению используют любую физиологически совместимую соль, сольват, пролекарство или сложный эфир, и их выбирают из группы, включающей антагонисты А1 аденозина, тиазидные диуретики, тиазидные аналоги, петлевые диуретики, калийсберегающие диуретики, ингибиторы карбоангидразы и/или этакриновую кислоту. В качестве третьего активного агента с) можно также использовать комбинации диуретиков. В настоящем изобретении предпочтительны тиазидные диуретики или антагонисты А1 аденозина.

Пригодные антагонисты А1 аденозина выбирают из группы, включающей 1,3-дипропил-8-циклопентилксантин (DPCPX), 4-[(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]транс-циклогексанол, (4S)-4-гидрокси-1-(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-L-пролинамид, 8-циклопентил-3-N-[3-((3-(4-фторсульфонил)бензоил)окси)пропил]-1-N-пропилксантин (FSCPX), BG-9928 (CAS №340021-17-2), СРХ (CAS №102146-07-6), FK-352 (CAS №143881-08-7), FK-453 (CAS №121524-18-3), FK-838 (CAS №131185-37-0), FR-166124 (CAS №171050-45-6), KW-3902 (CAS №136199-02-5), N-0861 ([+/-]N6-эндонорборнан-2-ил-9-метиладенин, CAS №141696-90-4), WRC-0342 (CAS №175097-37-7), WRC 0571 (8-(N-метилизопропил)амино-N6-(5'-эндогидроксиэндонорборнил)-9-метиладенин, CAS №175097-35-5), наксифиллин (CAS №166374-48-7 и 166374-49-8) или любые физиологически совместимые таутомеры, соли, сольваты, пролекарства или сложные эфиры указанных соединений. 4-[(2-Фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]транс-циклогексанол можно вводить в виде метансульфоната (SLV320, CAS №685561-51-7). (4S)-4-гидрокси-1-(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-b-пролинамид можно вводить в виде метансульфоната. 4-[(2-Фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]транс-циклогексанол и (4S)-4-гидрокси-1-(2-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-b-пролинамид или их физиологически совместимые соли являются предпочтительными антагонистами А1 аденозина по настоящему изобретению. 4-[(2-Фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]транс-циклогексанол или его физиологически совместимые соли известны, например, описаны в заявке WO 99/62518. (4S)-4-Гидрокси-l-(2-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-L-пролинамид или его фи