Азотистые гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента

Азотистые гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к азот-содержащим гетероциклическим производным, которые полезны в качестве медикаментов и лекарственных средств, содержащих их в качестве активного ингредиента.

В виде более подробного пояснения настоящего изобретения, последнее относится к

(1) соединению, представленному формулой (I)

(в которой все символы имеют те же значения, что описаны здесь далее), его солям, N-оксидам или сольватам, или их пролекарствам,

(2) лечению и/или профилактике связанных с CCR5 заболеваний с помощью соединений, представленных формулой (I), его солей, N-оксидов или сольватов, или их пролекарств на их основе в качестве активного ингредиента, и к

(3) способу их получения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хемокин известен как эндогенный основный белок, обладающий лейкоцитхемотактическими и активирующими способностями и сильными гепарин-связывающими способностями. В настоящее время считается, что хемокин связан не только с борьбой с инфильтрацией специфических лейкоцитов во время воспалений и иммунных ответных реакций, но также с развитием и возвратом лимфоцитов при физиологических состояниях и миграцией клеток предшественника гемоцита и соматических клеток.

C дифференциацией, пролиферацией и гибелью клеток гемоцитов борются с помощью разных типов цитокина. В живом теле воспаления встречаются топически, а дифференциация, созревание и т.п. лимфоцитов осуществляются в некоторых конкретно определенных участках. А именно, различные необходимые клетки мигрируют в конкретные участки и накапливаются в них, вызывая ряд воспалений и иммунных ответных реакций. Соответственно, миграция клеток в дополнение к дифференциации, пролиферации и гибели клеток представляет также обязательное явление.

Миграция гемоцитов в живом теле начинается прежде всего на стадии развития сдвигом гематопоэза, начинающегося в AGM области, в перманентный гематопоэз в костном мозге через фетальную печень. Далее, клетки предшественники Т клеток и дендритные клетки тимуса мигрируют из фетальной печени в костный мозг, а затем в тимусную железу и цитодифференциируются в окружающей среде тимуса. Т клетка, которая получила селекцию клона, мигрирует во вторичные лимфоидные ткани и принимает участие в иммунной ответной реакции на периферии. Клетка Лангерганса кожи, активируемая и дифференцируемая захватом антигена, мигрирует в область Т клеток местного лимфатического узла и активирует там безыскусственные Т клетки в качестве дендритных клеток. Запоминающая Т клетка выполняет свой возврат снова в лимфатический узел через лимфатические и кровеносные сосуды. Клетки В, Т клетки в кишечном эпителии, γδ Т клетки, NKT клетки и дендритные клетки также мигрируют из костного мозга без прохождения через тимусную железу и дифференциируются, принимая участие в иммунной ответной реакции.

Хемокин серьезно принимает участие в миграции таких разных клеток. Рецепторы хемокина значительно связаны с борьбой с воспалением и иммунными ответными реакциями через механизм, по которому они экспрессируются в некоторые определенные периоды в разнообразных специфических клетках, а эффекторные клетки накапливаются в области, в которой продуцируется хемокин.

Например, в исследовании на моделях животных, таких как CCR5-пораженные мыши, сообщается о предположении, что CCR5 как рецептор хемокина играет значительную роль в отторжении при трансплантации органов или аутоиммунном заболевании, и др. (Transplantation, Vol.72(7), 1199-1205 (2001); Diabetes, Vol.51(8), 2489-2495 (2002); Journal of Virology, Vol.77(1), 191-198 (2003); Journal of Immunology Vol.164(12), 6303-6312 (2000)). Сообщается также о проведенном сравнении риска развития нескольких заболеваний и длительности выживания трансплантата и др. между человеком с неактивным CCR и человеком с CCR дикого типа (см. The Lancet, Vol.357, 1758-1761 (2001); Arthritis & Rheumatism, Vol.42(5), 989-992 (1999); The Lancet, Vol.354, 1264-1265 (1999); European Journal of Immunogenetics, Vol.29(6) 525-528 (2002)). Предполагается, что CCR5 связан с несколькими заболеваниями, но в публикациях нет никаких ссылок на действия лекарств, которые антагонизируют CCR в данных сообщениях.

В настоящее время предоставляется иммуносуппрессивное лечение заболеваний в области трансплантации. А именно, ингибитор кальциневрина, такой как циклоспорин или такролимус (FK506), используется главным образом с различными типами иммуносуппрессантных агентов, например TOR (мишень рапамицина) ингибитор, такой как сиролимус (рапамицин), неспецифический антифлогистический агент, такой как кортикостероиды, антипролиферативное лекарство, такое как азатиоприн, микофенолят мофетил, и др. Но он часто вызывает хроническое отторжение или тяжелые побочные эффекты, поэтому желателен полезный новый иммуносуппрессантный агент, который продлевает длительность выживания пересаженного трансплантата и снижает побочные эффекты по сравнению с существующими лекарствами.

Противовоспалительное лекарство или лекарство, которое модулирует иммунную функцию, такое как нестероидное противовоспалительное лекарство (NSAIDы), которые обладают ингибиторной активностью против циклооксигеназы (COX), модифицирующие болезнь противовоспалительные лекарства (DMARDы), стероиды, и др., используются для лечения аутоиммунного заболевания или аллергических заболеваний. Чем более эффективно лекарство, тем более сильным является побочное действие, вызываемое им, и полагают, что лечение данными лекарствами не является основным средством лечения заболевания, а является лишь симптоматическим лечением.

В то же самое время, синдром приобретенного иммунодефицита (называемый здесь далее как “СПИД”), который вызывается вирусом иммунодефицита человека (называемым здесь далее “ВИЧ”), является одним из заболеваний, поиск методов лечения от которых в последние годы наиболее актуален. Когда заражение ВИЧ завершается в CD4-положительной клетке, которая является главной клеткой мишени, ВИЧ повторяет свою пролиферацию в теле пациента и раньше или позднее полностью разрушает Т клетку, которая получает нагрузку иммунологической функции. Во время данного процесса иммунологическая функция постепенно снижается, вызывая лихорадку, диарею, увеличение лимфатических узлов и аналогичные различные состояния иммунодефицита, которые склонны вызывать осложнения с пневмонией, возбудителями которой являются пневмоциты, и аналогичными различными оппортунистическими инфекциями. Такие состояния являются началом или атакой СПИДа, и хорошо известно, что они вызывают и усугубляют саркому Капоши и аналогичные злокачественные опухоли.

В качестве последних профилактических и/или терапевтических методов от СПИДа были сделаны попытки, например, (1) ингибировать рост ВИЧ путем введения ингибитора обратной транскриптазы или ингибитора протеазы и (2) предотвратить или облегчить оппортунистические инфекции путем введения лекарства, обладающего иммунопотенциирующей активностью.

Вспомогательные Т клетки, которые получают заряд или нагрузку центральной иммунной системы, главным образом инфицируются ВИЧ. С 1985 г. известно, что ВИЧ использует мембранный белок CD4, экспрессирующий в инфекции на мембране Т клеток (Cell, 52, 631 (1985)). CD4 молекула состоит из 433 остатков аминокислот, и его экспрессия может встречаться в макрофагах, некоторых В клетках, сосудистых эндотелиальных клетках, клетках Лангерганса в кожных тканях, дендритных клетках в лимфоидных тканях, клетках глии центральной нервной системы и аналогичных, в дополнение к зрелым вспомогательным Т клеткам. Однако, поскольку было обнаружено, что заражение ВИЧ не завершается одной CD4 молекулой, было высказано предположение о возможности присутствия факторов иных, чем CD4 молекула, которые связаны с заражением клеток ВИЧ.

CCR5, который является рецептором RANTES, MIP-1α и MIP-1β, также используется во время заражения тропическим (R5) ВИЧ макрофага (Science, 272, 1955 (1996)).

Соответственно, вещества, которые могут конкурировать с CCR5 в отношении ВИЧ или которые могут связываться с ВИЧ вирусом, вызывая таким образом вирус, неспособный связываться с CCR5, могли бы стать ингибиторами ВИЧ заражения.

Сообщается также о возможности того, что CCR5 используется при заражении Респираторным Синцитиальным Вирусом (называемым здесь далее “RSV”).

Сообщается, что CCR5 экспрессируются в артериосклеротических бляшках, поэтому считается, что модуляторы рецептора хемокина полезны также при лечении сердечнососудистых заболеваний.

На основе изложенного выше, считается, что рецепторы хемокина (например, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, и др.), особенно CCR5 серьезно связаны с воспалением, иммунологическими заболеваниями, инфекционными заболеваниями (заражением ВИЧ, заражением RSV, и др.) и сердечнососудистыми заболеваниями. Например, считается, что они связаны с различными воспалительными заболеваниями (астмой, нефритом, нефропатией, гепатитом, артритом, ревматоидным артритом, ринитом, конъюнктивитом, воспалительным заболеванием кишечника, таким как язвенный колит и др.), иммунологическими заболеваниями (аутоиммунными болезнями, отторжением при трансплантации органа (отторжением трансплантата твердого органа, отторжением трансплантата панкреатических островковых клеток при лечении диабета, болезнью трансплантат-против-хозяина и др.), иммуноподавлением, псориазом, рассеянным склерозом и др.), инфекционными заболеваниями (заражением вирусом иммунодефицита человека, синдромом приобретенного иммунодефицита, RSV заражением и др.), аллергическими заболеваниями (атопическим дерматитом, крапивницей, аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, аллергическим эозинофильным гастроэнтеритом и др.), сердечнососудистыми заболеваниями (артериосклерозом, ишемическим реперфузионным повреждением и др.), синдромом острого респираторного дистресса, шоком, сопровождающим бактериальную инфекцию, сахарным диабетом, метастазом раковой опухоли и аналогичными.

Сообщается, что производные аминопиперидина, представленные формулой (Z)

(в которой R^1Z представляет атом водорода или C1-12 алкил, R^2Z и R^3Z представляют каждый независимо атом водорода или C1-12 алкил, X^Z представляет атом азота или атом кислорода, A^Z представляет

или

(в которой R^4Z представляет атом водорода, C1-12 алкил, С3-8 циклоалкил, арил, замещенный арил, арил-C(=O)- или арил-CH(OH)-, R^5Z представляет водород, C1-12 алкил, C1-4 алкокси, галоген или COR, R^6Z представляет водород, С1-12 алкил или замещенный С1-4 алкил, при условии, что определение каждого символа выбрано частично), являются полезными в качестве ингибиторов рецепторов хемокина (см. описание WO02/079186).

Описывается, что сульфонокислотные соединения, представленные формулой (W)

(в которой X^W представляет -O-, -S-, -CH₂- или -NR⁶-, Y^W представляет С6-10 арил или С2-9 гетероарил, R^1W выбран из группы, состоящей из: H-, HO-, галогена-, С1-8 алкила-, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, и др., R^2W и R^3W выбраны из группы, состоящей из: Н-, оксо, С1-8 алкила-, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, и др., R^4W выбран из группы, состоящей из: Н-, НО-, галогена-, NC-, и др., R^5W представляет С1-8 алкил, aW представляет 0-5, bW представляет 0-2, cW представляет 0-2, и dW представляет 0-4, при условии, что определение каждого символа выбрано частично), их фармакологически приемлемые соли и их пролекарства являются селективными антагонистами CCR1 (см. описание WO02/102787).

Кроме того, 1-(4-пиридил)-пиперазиновые производные описываются как CCR5 антагонисты (см. описание патента США 6391865).

С другой стороны, сообщается, что производные триазаспиро[5.5]ундекана, их четвертичные аммониевые соли и их N-оксиды, или их фармакологически приемлемые соли регулируют действие рецептора хемокин/хемокин, поэтому они используются для профилактики и/или лечения различных воспалительных заболеваний, астмы, атопического дерматита, крапивницы, аллергических заболеваний (аллергического бронхолегочного аспергиллеза или аллергического эозинофильного гастроэнтерита и др.), нефрита, нефропатии, гепатита, артрита, ревматоидного артрита, псориаза, ринита, конъюнктивита, ишемического реперфузионного расстройства, рассеянного склероза, язвенного колита, синдрома острого респираторного дистресса, цитотоксического шока, диабета, аутоиммунного заболевания, реакций отторжения трансплантированного органа, иммуносупрессии, метастазы рака и синдрома приобретенного иммунодефицита (см. описание WO01/40227).

Описывается, что соединения, представленные формулой (М)

(в которой mM и nM, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет ноль или целое число 1 или 2, Alk^3M представляет ковалентную связь или прямую или разветвленную С1-6 алкиленовую цепь, R^1M и R^2M, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода или прямую или разветвленную С1-6 алкильную группу, D^M представляет необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую кольцевую группу, Е^М представляет необязательно замещенную С7-10 циклоалкильную, С7-10 циклоалкенильную или С7-10 полициклоалифатическую группу), являются модуляторами CXCR3 (см. описание WO03/070242).

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение, которое обладает антагонистической активностью против CCR5, является полезным в профилактике и/или лечении CCR5-связанных заболеваний. Следовательно, желательно, чтобы были разработаны безопасные CCR5 антагонисты.

Чтобы найти соединение, которое конкретно связывает хемокиновый рецептор, особенно CCR5, и обладает антагонистической активностью против него, настоящие изобретатели провели интенсивные исследования и нашли в результате, что данные цели могут быть достигнуты соединением, представленным формулой (I), и таким образом было выполнено настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к следующему:

1. соединение, представленное формулой (I)

в которой R¹ представляет (1) -N(R^1A)SO₂-R^1B, (2) -SO₂NR^1CR^1D, (3) -COOR^1E, (4) -OR^1F, (5) -S(O)_mR^1G, (6) -CONR^1HR^1J, (7) -NR^1KCOR^1L, или (8) циано, где m представляет 0, 1 или 2; R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^1E, R^1F, R^1G, R^1H, R^1J, R^1K и R^1L каждый независимо представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель(заместители), или 3-15-членную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель(заместители) и в которой R^1C и R^1D или R^1H и R^1J могут образовывать азот-содержащую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель(заместители) вместе с атомом азота, с которым они связаны;

Х и Y представляет каждый независимо связь или спейсер, содержащий 1 - 3 атома, в качестве основной цепи;

кольцо А и кольцо В, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет 3-15-членную карбоциклическую группу или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель(заместители);

кольцо D представляет 3-15-членную азот-содержащую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель(заместители);

R² представляет (1) атом водорода, (2) углеводородную группу, которая может иметь заместитель(заместители), (3) циано группу, (4) гидрокси группу, которая может быть защищена, (5) амино группу, которая может иметь заместитель(заместители), (6) оксо группу, (7) 3-15-членную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель(заместители), или (8) =N-OR⁶, где R⁶ представляет атом водорода или С1-4 алкил,

его соль, его N-оксид или его сольват, или его пролекарство;

2. соединение согласно описанному выше п.1, в котором X и Y каждый независимо представляет связь или двухвалентную группу, включающую в себя сочетание одного или двух звеньев, выбранных из (1) -CR⁷R⁸-, (2) -NR⁹-, (3) -CO-, (4) -O-, (5) -S-, (6) -SO-, (7) -SO₂- и (8) -C(=N-OR¹⁰)-, где R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет атом водорода, С1-4 алкил, -OR¹¹ или фенил; R⁹ представляет атом водорода, С1-4 алкил, или фенил; R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляет атом водорода или С1-4 алкил;

3. соединение согласно описанному выше п.2, в котором Х представляет связь, -О- или -СН₂-;

4. соединение согласно описанному выше п.2, в котором Y представляет С1-2 алкилен;

5. соединение согласно описанному выше п.1, в котором кольцо D представляет 5-10-членную азот-содержащую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель(заместители);

6. соединение согласно описанному выше п.5, в котором кольцо D представляет тропановое, пирролидиновое, пиперидиновое или азепановое кольцо, которое может иметь заместитель(заместители);

7. соединение согласно описанному выше п.6, в котором кольцо D представляет пиперидиновое кольцо, которое может иметь заместитель(заместители);

8. соединение согласно описанному выше п.1, в котором кольцо А и кольцо В, которые являются одинаковыми или различными, каждое представляет 5- или 6-членную ароматическую кольцевую группу, которая может иметь заместитель(заместители);

9. соединение согласно описанному выше п.1, в котором R² представляет группу формулы

в которой стрелка указывает положение связи с кольцом D, R⁵¹, R⁵² и R⁵³ каждый независимо представляет (1) атом водорода, (2) углеводородную группу, которая может иметь заместитель(заместители), (3) 3-15-членную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель(заместители), (4) С1-4 алкокси группу, которая может иметь заместитель(заместители), (5) фенокси группу, которая может иметь заместитель(заместители), или (6) бензилокси группу, которая может иметь заместитель(заместители);

10. соединение согласно описанному выше п.1, в котором R² представляет группу формулы

в которой стрелка указывает положение связи с кольцом D, R⁵¹ и R⁵⁴ каждый независимо представляет (1) атом водорода, (2) углеводородную группу, которая может иметь заместитель(заместители), (3) 3-15-членную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель(заместители), (4) С1-4 алкокси группу, которая может иметь заместитель(заместители), (5) фенокси группу, которая может иметь заместитель(заместители), или (6) бензилокси группу, которая может иметь заместитель(заместители);

11. соединение согласно описанному выше п.1, которое представлено формулой (Ib)

в которой все символы имеют те же значения, как описаны в пп.1 и 9;

12. соединение согласно описанному выше п.9, в котором углеводородная группа, которая может иметь заместитель(заместители), или 3-15-членная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель(заместители), представленная символом R⁵¹, представляет ароматическую кольцевую группу, которая может иметь заместитель(заместители);

13. соединение согласно описанному выше п.12, в котором ароматическая кольцевая группа, которая может иметь заместитель(заместители), представляет бензольное, пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, оксазольное, изоксазольное, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное или тиадиазольное кольцо;

14. соединение согласно описанному выше п.12, которое представлено формулой (Ie), (If), (Ig) или (Ih)

или

где символ _ представляет β-конфигурацию и символ _ представляет α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь; R⁵⁶ представляет ароматическую кольцевую группу, которая может иметь заместитель(и); другие символы имеют те же значения как описано в пп.1 и 9 выше;

15. соединение согласно описанному выше п.1, где углеводородной группой, которая может иметь заместитель(и), представленной R⁵¹ является С1-15 алкил;

16. соединение согласно описанному выше п.15, которое выбрано из группы состоящей из:

(1) 5-({[бутил(1-{4-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензил}-4-пиперидинил)амино]карбонил}амино)-2,4-дифторбензамида,

(2) 5-[({бутил[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенокси]-3-пиридинил}метил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]-2,4-дифторбензамида,

(3) 5-({[бутил(1-{[6-(4-{[(2-метоксиэтил)амино]карбонил}фенокси)-3-пиридинил]метил}-4-пиперидинил)амино]карбонил}амино)-2,4-дифторбензамида,

(4) 5-{[(бутил{1-[(6-{4-[(этилсульфонил)амино]фенокси}-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинил}амино)карбонил]амино}-2,4-дифторбензамида,

(5) 5-{[(бутил{1-[(6-{2-метил-4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинил}амино)карбонил]амино}-2-хлор-4-фторбензамида,

(6) 2-(5-{[(бутил{1-[(6-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинил}амино)карбонил]амино}-2,4-дифторфенил)ацетамида,

(7) 5-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]-2,4-дифтор-N-метилбензамида,

(8) 5-{[(бутил{1-[(6-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинил}амино)карбонил]амино}-2,4-дифторбензамида, и

(9) 5-[({бутил[1-(4-{4-[(метиламино)сульфонил]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]-2,4-дифторбензамида;

17. соединение согласно описанному выше п.12, где ароматической кольцевой группой представленной R⁵¹ является моно- карбоциклическая группа или моно- гетероциклическая группа которые обладают ароматичностью;

18. соединение согласно описанному выше п.17, которое выбрано из группы, состоящей из:

(1) N-(4-{[5-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}-3-метоксифенил)метансульфонамида,

(2) N-(4-{[5-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}фенил)метансульфонамида,

(3) N-(4-{[5-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(3-тиенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}фенил)метансульфонамида,

(4) N-[4-({5-[(4-{3-тиенил[(3-тиениламино)карбонил]амино}-1-пиперидинил)метил]-2-пиридинил}окси)фенил]метансульфонамида,

(5) 2-фтор-5-({[{1-[(6-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинил}(фенил)амино]карбонил}амино)бензамида,

(6) N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил]фенил}метансульфонамида,

(7) 4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил]-N-[2-(4-морфолинил)этил]бензолсульфонамида,

(8) N-(4-{[5-({4-[{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}(3-тиенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}фенил)метансульфонамида,

(9) 2-хлор-N-метил-5-({[{1-[(6-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинил}(фенил)амино]карбонил}амино)бензамида,

(10) N-(4-{[5-({4-[({[4-хлор-3-(4-морфолинилкарбонил)фенил]амино}карбонил)(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}фенил)метансульфонамида,

(11) 2-фтор-5-{[((3-фторфенил){1-[(6-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинил}амино)карбонил]амино}бензамида,

(12) N-(3-фторфенил)-N'-(6-метил-3-пиридинил)-N-[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенокси]-3-пиридинил}метил)-4-пиперидинил]мочевины,

(13) 2-[4-({4-[[({4-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}амино)карбонил](фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]-5-[(метилсульфонил)амино]бензамида,

(14) 2-фтор-N-метил-5-({[{1-[(6-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинил}(фенил)амино]карбонил}амино)бензамида,

(15) 2-фтор-N-метил-5-({[[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенокси]-3-пиридинил}метил)-4-пиперидинил](фенил)амино]карбонил}амино)бензамида,

(16) 2-[4-({4-[({[3-(ацетиламино)-4-фторфенил]амино}карбонил)(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)фенокси]-5-[(метилсульфонил)амино]бензамида,

(17) N-(4-{[5-({4-[{[(6-метил-3-пиридинил)амино]карбонил}(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}фенил)метансульфонамида,

(18) N-[2-фтор-5-({[{1-[(6-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинил}(фенил)амино]карбонил}амино)фенил]ацетамида,

(19) N-{4-[(5-{[4-((3-фторфенил){[(6-метил-3-пиридинил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}-2-пиридинил)окси]фенил}метансульфонамида, и

(20) N'-(4-фторфенил)-N-[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенокси]пиридин-3-ил}метил)пиперидин-4-ил]-N-фенилмочевины;

19. соединение, согласно описанному выше п.11, которое выбрано из группы, состоящей из:

(1) 2-фтор-5-({[{1-[(6-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинил}(фенил)амино]карбонил}амино)бензамида,

(2) N-(4-{[5-({4-[{[(6-метил-3-пиридинил)амино]карбонил}(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}фенил)метансульфонамида,

(3) N-[2-фтор-5-({[{1-[(6-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинил}(фенил)амино]карбонил}амино)фенил]ацетамида, и

(4) N-{4-[(5-{[4-((3-фторфенил){[(6-метил-3-пиридинил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}-2-пиридинил)окси]фенил}метансульфонамида,

20. соединение, согласно описанному выше п.11, которое выбрано из группы, состоящей из:

(1) 5-[({бутил[1-(4-{2-метил-4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]-2,4-дифторбензамида,

(2) N-(4-{[5-({4-[{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}-3-метоксифенил)метансульфонамида,

(3) N-(4-{[5-({4-[{[(4-метилфенил)амино]карбонил}(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}фенил)метансульфонамида,

(4) N-(4-{[5-({4-[{[(4-хлорфенил)амино]карбонил}(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}фенил)метансульфонамида, и

(5) N-(4-{[5-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}фенил)ацетамида;

21. соединение согласно описанному выше п.1, которое выбрано из группы, состоящей из:

(1) 2-фтор-5-({[{1-[(6-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинил}(фенил)амино]карбонил}амино)бензамида,

(2) дигидрохлорида N-(4-{[5-({4-[{[(6-метил-3-пиридинил)амино]карбонил}(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}фенил)метансульфонамида,

(3) гидрохлорида N-[2-фтор-5-({[{1-[(6-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинил}(фенил)амино]карбонил}амино)фенил]ацетамида,

(4) дигидрохлорида N-{4-[(5-{[4-((3-фторфенил){[(6-метил-3-пиридинил)амино]карбонил}амино)-1-пиперидинил]}метил}-2-пиридинил)окси]фенил}метансульфонамида,

(5) гидрохлорида 5-[({бутил[1-(4-{2-метил-4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}бензил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]-2,4-дифторбензамида,

(6) гидрохлорида N-(4-{[5-({4-[{[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил}(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}-3-метоксифенил)метансульфонамида,

(7) N-(4-{[5-({4-[{[(4-метилфенил)амино]карбонил}(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}фенил)метансульфонамида,

(8) N-(4-{[5-({4-[{[(4-хлорфенил)амино]карбонил}(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}фенил)метансульфонамида, и

(9) гидрохлорида N-(4-{[5-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(фенил)амино]-1-пиперидинил}метил)-2-пиридинил]окси}фенил)ацетамида;

22. фармацевтическая композиция, которая включает соединение согласно описанному выше п.1, его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарство;

23. фармацевтическая композиция согласно описанному выше п.22, которая является антагонистом рецептора хемокина;

24. фармацевтическая композиция согласно описанному выше п.23, которая является антагонистом CCR5;

25. фармацевтическая композиция согласно описанному выше п.24, которая является агентом для лечения и/или профилактики(предотвращения) заболеваний, имеющих отношение к CCR5;

26. фармацевтическая композиция согласно описанному выше п.25, где заболеванием, имеющим отношение к CCR5, являются инфекционные заболевания, иммунологические заболевания, воспалительные заболевания и/или кардиоваскулярные заболевания;

27. фармацевтическая композиция согласно описанному выше п.26, где заболеванием, имеющим отношение к CCR5, является инфицирование вирусом иммунодефицита человека, синдром приобретенного иммунодефицита, инфицирование Респираторным Синцитиальным Вирусом, отторжение органов при трансплантации, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, и/или астма;

28. фармацевтическая композиция согласно описанному выше п.26, где иммунологическим заболеванием является отторжение при трансплантации органов;

29. фармацевтическая композиция согласно описанному выше п.22, которая является агентом для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний, иммунологических заболеваний, воспалительных заболеваний и/или кардиоваскулярных заболеваний;

30. медикамент (лекарство), включающий сочетание соединения, представленного формулой (I) согласно описанному выше п.1, его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарства, и одного или более агента(ов), выбранных из ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора протеазы, ингибитора интегразы, антагониста CCR2, антагониста CCR3, антагониста CCR4, антагониста CCR5, антагониста CXCR3, антагониста CXCR4, ингибитора слияния, антитела против поверхностного антигена ВИЧ, и вакцины ВИЧ;

31. медикамент (лекарство), включающий сочетание соединения, представленного формулой (I) согласно описанному выше п.1, его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарства, и одного или более агента(ов), выбранных из иммуносупрессивного(иммуноподавляющего) агента, нестероидного противовоспалительного лекарства, модифицирующего заболевание противоревматического лекарства, стероидов, противовоспалительных ферментных препаратов, хондрозащитных агентов, ингибитора Т-клеток, ингибитора TNFα, ингибитора синтазы простагландина, ингибитора IL-1, ингибитора IL-6, агониста гамма интерферона, простагландинов, ингибитора фосфодиэстеразы, и ингибитора металлопротеиназы;

32. способ профилактики или лечения заболеваний, имеющих отношение к CCR5 у млекопитающих, который включает назначение млекопитающим эффективного количества соединения, представленного формулой (I) согласно описанному выше п.1, его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарства;

33. применение соединения, представленного формулой (I) согласно описанному выше п.1, его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарства для производства агента для профилактики и/или лечения заболеваний, имеющих отношение к CCR5;

34. фармацевтическая композиция согласно описанному выше п.22, которая является ингибитором клеточной миграции; и

35. способ получения соединения, представленного формулой (I) согласно описанному выше п.1, его соли, его N-оксида или сольвата или его пролекарства.

Обозначение “углеводородная группа” в словосочетании “углеводородная группа, которая может иметь заместитель(лей)” представлена R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^1E, R^1F, R^1G, R^1H, R^1J, R^1K и R^1L, включает, например, (а) С1-15 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил и т.д.; (b) С3-8 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.; (с) С2-10 алкенил, такой как винил, аллил, 2-метилаллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-октенил и т.д.; (d) С2-10 алкинил, такой как этинил, 2-пропинил, 3-гексинил и т.д.; (е) С3-10 циклоалкенил, такой как циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил и т.д.; (f) С6-14 арил, такой как фенил, нафтил и т.д.; (g) С7-16 аралкил, такой как бензил, фенилэтил и т.д.; (h) (С3-8 циклоалкил)-(С1-4 алкил), такой как циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, 1-метил-1-циклогексилметил, циклопропилэтил и т.д.

Обозначение “3-15-членный гетероцикл” в словосочетании “3-15-членная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель(и)” представленное R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^1E, R^1F, R^1G, R^1H, R^1J, R^1K и R^1L, включает, “3-15-членный ненасыщенный гетероцикл” или “3-15-членный насыщенный гетероцикл”.

“3-15-членный ненасыщенный гетероцикл” включает, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензазепин, бензодиазепин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, карбазол, бета-карболин, акридин, феназин, дибензофуран, ксантен, дибензотиофен, фенотиазин, феноксазин, феноксатиин, тиантрен, фенантридин, фенантролин, перимидин, пирролин, имидазолин, триазолин, тетразолин, пиразолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, дигидрофуран, дигидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, дигидротиофен, дигидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, дигидрооксазол, дигидроизоксазол, дигидротиазол, дигидроизотиазол, дигидрофуразан, дигидрооксадиазол, дигидрооксазин, дигидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, дигидротиазин, дигидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, дигидроизобензофуран, дигидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, дигидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, бензодиоксепан, дигидробензоксазепин, тетрагидробензоксазепин, дигидрокарбазол, тетрагидрокарбазол, дигидроакридин, тетрагидроакридин, дигидродибензофуран, дигидродибензотиофен, тетрагидродибензофуран, тетрагидродибензотиофен, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан, бензодитиан и т.д.

“3-15-членный насыщенный гетероцикл” включает, например, азиридин, азетидин, азокан, пирролидин, имидазолидин, триазолидин, тетразолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, азепан (пергидроазепин), пергидродиазепин, оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пергидрооксепин, тииран, тиэтан, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, пергидротиепин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрофуразан, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидрооксадиазин, пергидрооксазепин, пергидрооксадиазепин, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, тетрагидротиадиазин, пергидротиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, пергидробензофуран, пергидроизобензофуран, пергидробензотиофен, пергидроизобензотиофен, пергидроиндазол, пергидрохинолин, пергидроизохинолин, пергидрофталазин, пергидронафтиридин, пергидрохиноксалин, пергидрохиназолин, пергидроциннолин, пергидробензоксазол, пергидробензотиазол, пергидробензимидазол, пергидрокарбазол, пергидроакридин, пергидродибензофуран, пергидродибензотиофен, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан,

или и т.д.

“Заместители” в словосочетании “углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)” или 3-15-членная гетероциклическая группа, представленные R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^1E, R^1F, R^1G, R^1H, R^1J, R^1K и R^1L, включают, например, (1) нитро, (2) гидро