Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений

Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения никотиновых соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также фармацевтическим композициям и способам лечения различных состояний и расстройств, связанных с нарушением функции центральной и вегетативной нервной системы.

Предпосылки изобретения

Никотин был предложен как обладающий различными фармакологическими эффектами. См., например, Pullan et al., N. Engl. J. Med. 330:811-815 (1994). Некоторые из таких эффектов можно отнести к эффектам, влияющим на высвобождение нейротрансмиттеров. Были сообщения о высвобождении ацетилхолина, допамина, норэпинефрина, серотонина и глутамата при введении никотина (Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 50:1123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 567:313 (1991); Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973); Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21:1829 (1972); Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977); Toth et al., Neurochem Res. 17:265 (1992)). Подтверждающие сообщения и последние дополнительные исследования содержали модуляцию в центральной нервной системе (ЦНС) глутамата, оксида азота, ГАМК, тахикининов, цитокинов и пептидов (описано в Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37:153 (1997)). Кроме того, никотин, как это сообщалось, усиливает фармакологическое действие некоторых фармацевтических композиций, применяемых для лечения некоторых расстройств. См., например, Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior. 46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993); Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Кроме того, были предположения о нейрозащитном действии никотина, см., например, Sjak-shie et al., Brain Res. 624:295 (1993). Также были предложены другие благоприятные фармакологические эффекты. См., например, Decina et al., Biol. Psychiatry. 28:502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry. 21:301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors. 9:265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54(3):193 (1994); Tripathi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221:91 (1982); Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15:36 (1994).

Сообщалось о различных соединениях, мишенью для которых являются nAChR (никотиновые ацетилхолинергические рецепторы), в качестве полезных для лечения широкого ряда состояний и расстройств. См., например, Williams et al., DN&P. 7(4):205 (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1):1 (1995); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drug 5(1):79 (1996); Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996); Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996); Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology. 91:1447 (1999); Lavand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91:1455 (1999); Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon et al., Science. 279: 77 (1998); PCT WO 94/08992; PCT WO 96/31475; PCT WO 96/40682; и патенты США №№ 5583140, выданный на имя Bencherif et al.; 5597919, выданный на имя Dull et al.; 5604231, выданный на имя Smith et al.; и 5852041, выданный на имя Cosford et al. Сообщалось, что никотиновые соединения являются особенно полезными для лечения широкого ряда расстройств ЦНС. Действительно, различные никотиновые соединения, как сообщалось, обладают терапевтическими свойствами. См., например, Bencherif and Schmitt, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 349-357 (2002), Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423-431 (2002), O'Neill, et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 399-411 (2002), патенты США №№ 5187166, выданный на имя Kikuchi et al., 5672601, выданный на имя Cignarella, PCT WO 99/21834 и PCT WO 97/40049, патентная заявка Великобритании GB 2295387 и европейская патентная заявка 297858.

Расстройства ЦНС являются расстройством неврологического типа. Расстройства ЦНС могут быть индуцированы лекарственными средствами; их причиной может быть генетическая предрасположенность, инфекция или травма; или их этиология может быть неизвестной. Расстройства ЦНС включают нейропсихиатрические расстройства, неврологические заболевания и психические заболевания, и включают нейродегенеративные заболевания, поведенческие расстройства, когнитивные расстройства и когнитивно-аффективные расстройства. Существуют некоторые расстройства ЦНС, клиническое проявление которых отнесено к нарушению функции ЦНС (т.е. расстройства, являющиеся результатом несоответствующих уровней высвобождения нейротрансмиттеров, несоответствующих свойств нейротрансмиттерных рецепторов и/или несоответствующего взаимодействия между нейротрансмиттерами и нейротрансмиттерными рецепторами). Некоторые расстройства ЦНС могут возникать за счет дефицита ацетилхолина, допамина, норэпинефрина и/или серотонина.

Относительно распространенные расстройства ЦНС включают пресенильную деменцию (раннее начало болезни Альцгеймера), старческую деменцию (деменцию Альцгеймерового типа), микроинфарктную деменцию, деменцию, связанную со СПИДом, сосудистую деменцию, болезнь Creutzfeld-Jakob, болезнь Pick, Паркинсонизм, включая болезнь Паркинсона, деменцию по типу тельца Lewy, прогрессивный супрануклеарный паралич, хорею Гентингтона, позднюю дискинезию, гиперкинезию, эпилепсию, маниакальный синдром, расстройство, связанное с дефицитом внимания, беспокойство, легастению, шизофрению, депрессию, обсессивно-компульсивное расстройство и синдром Tourette.

Подтипы nAChR присутствуют как в центральной, так и в периферической нервной системе, но распределение этих подтипов гетерогенное. Например, подтипы, которые преобладающе присутствуют в головном мозге позвоночных, представляют собой α4β2, α7 и α3β2, тогда как подтипы, которые преобладающе присутствуют в вегетативных ганглиях, представляют собой α3β4, а подтипы, присутствующие в невромышечном синапсе представляют собой α1β1δγ и α1β1δε (см., например Dwoskin et al., Exp. Opin. Ther. Patents 10: 1561 (2000); Schmitt and Bencherif, Annual Reports in Med. Chem. 35: 41 (2000)).

Ограничение некоторых никотиновых соединений связано с тем, что они вызывают различные нежелательные фармакологические эффекты в результате взаимодействия с nAChR в периферических тканях (например, путем стимуляции подтипов nAChR, присутствующих в мышцах и ганглиях). Поэтому существует потребность в соединениях, композициях и способах профилактики и/или лечения различных состояний или расстройств (например, расстройств ЦНС), в том числе для облегчения симптомов таких расстройств, где соединения проявляют никотиновую фармакологию с благоприятным эффектом на nAChR ЦНС (например, на функционирование ЦНС), но без каких-либо существенных сопутствующих эффектов на периферические nAChR (соединения, специфические в отношении nAChR ЦНС). Также чрезвычайно желательно получить соединения, композиции и способы, влияющие на функцию ЦНС, не оказывающие при этом существенного влияния на те подтипы рецепторов, которые могут вызывать нежелательные побочные эффекты (например, заметное действие в сердечно-сосудистой и скелетно-мышечной областях).

Способы лечения и/или профилактики описанных выше состояний и расстройств путем введения E-метаникотиновых соединений, особенно тех, которые усиливают воздействие на функцию ЦНС, не оказывая при этом существенного влияния на те подтипы рецепторов, которые могут вызывать нежелательные побочные действий, описаны в известном уровне техники. Репрезентативные E-метаникотиновые соединения для применения в лечении и/или профилактике описанных выше расстройств, раскрыты, например, в патенте US № 5212188, выданном на имя Caldwell et al., патенте US № 5604231, выданном на имя Smith et al., патенте US № 5616707, выданном на имя Crooks et al.; патенте US № 5616716, выданном на имя Dull et al., патенте US № 5663356, выданном на имя Ruecroft et al., патенте US № 5726316, выданном на имя Crooks et al., патенте US № 5811442, выданном на имя Bencherif et al., патенте US № 5861423, выданном на имя Caldwell et al., PCT WO 97/40011; PCT WO 99/65876 PCT WO 00/007600; и патентной заявке США серийный № 09/391747, поданной 8 сентября 1999 года, при этом содержание каждого из указанных документов включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Способы синтеза для получения E-метаникотиновых соединений, описанные в известном уровне техники, обычно включают осуществление реакции Гека (Heck) между галогензамещенным гетероарильным кольцом, таким как галоген-пиридин или галоген-пиримидин, и соединением, содержащим двойную связь. Содержащее двойную связь соединение типично включает либо гидроксигруппу, которую преобразуют в аминогруппу с образованием E-метаникотина, либо содержит защищенную аминогруппу, с которой снимают защиту после реакции Гека с получением E-метаникотина. Ограничением химической реакции сочетания Гека является тот факт, что, хотя основным продуктом реакции является требуемый E-метаникотин, образуются второстепенные продукты реакции, в том числе Z-метаникотин, метаникотиновое соединение, где двойная связь переместилась из положения, смежного с гетероарильным (таким как пиридиновое или пиримидиновое) кольцом (т.е. несопряженная двойная связь), и соединение, в котором гетероарильная группа присоединена по вторичному (в противопоставлении первичному) углероду алкена (т.е. метиленовое соединение или “экзо” двойная связь). Удаление таких второстепенных продуктов реакции может быть затруднительным, особенно при крупномасштабном синтезе.

Было бы выгодным обеспечение новых способов получения очищенных E-метаникотиновых соединений, по существу, не содержащих описанных выше второстепенных продуктов реакции. Также было бы выгодным обеспечение новых форм солей этих лекарственных средств для улучшения их биодоступности, и/или способствующих получению больших количеств таких соединений разумным с коммерческой точки зрения способом. Настоящее изобретение обеспечивает такие новые способы синтеза и новые формы солей.

Краткое описание изобретения

В настоящей заявке описаны новые способы синтеза E-метаникотиновых соединений, а также новые фармацевтически приемлемые формы солей E-метаникотиновых соединений. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие новые формы солей, и способы лечения и/или профилактики с применением новых форм солей.

Способы синтеза E-метаникотиновых соединений типично включают стадию осуществления реакции Гека между галогензмещенным гетероарильным кольцом, таким как галоген-пиридин или галоген-пиримидин, и содержащим двойную связь соединением. Содержащее двойную связь соединение типично содержит либо гидроксигруппу, которую затем преобразуют в аминогруппу с образованием E-метаникотинового соединения, либо содержит защищенную аминогруппу, с которой снимают защиту после реакции Гека с образованием E-метаникотинового соединения.

После реакции Гека и образования E-метаникотина со свободной аминогруппой (либо путем преобразования гидроксигруппы, либо снятия защиты с защищенной аминогруппы) следующая стадия включает образование гидроксибензоатной соли E-метаникотинового соединения. При определенных условиях можно осуществить осаждение гидроксибензоатной соли E-метаникотинового соединения из раствора, оставляя при этом в растворе второстепенные продукты реакции в виде примесей (Z-метаникотин и/или изомеры E-метаникотинового соединения, в которых двойная связь мигрировала в положение, отличное от непосредственно смежного с гетероарильным кольцом, или в которых присоединение арильной группы к алкеновой цепи имеет место по вторичному углероду двойной связи). Такое улучшение обеспечивает относительно легкое удаление таких второстепенных продуктов реакции, особенно при крупномасштабном производстве.

В одном варианте осуществления изобретения синтез E-метаникотинов включает образование промежуточного соединения аминзащищенного 4-пентен-2-амина и сочетание этого промежуточного соединения через реакцию Гека с галогензамещенным гетероарильным кольцом. Выбор гетероарильного кольца не является существенным для успешного осуществления реакции сочетания Гека, хотя пиридиновое и пиримидиновое кольца могут быть предпочтительными. (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил)]-4-пентен-2-амин является типичным E-метаникотином, п-гидроксибензоат является типичной гидроксибензоатной солью, и п-гидроксибензоат (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил)]-4-пентен-2-амина является типичной гидроксибензоатной солью E-метаникотина.

Пример реакции представлен ниже:

Cy-галоген + CH₂=CH-CH₂CH(CH₃)N(CH₃)(трет-Boc) →

(E) Cy-CH=CH-CH₂CH(CH₃)N(CH₃)(трет-Boc)

+ (Z) Cy-CH=CH-CH₂CH(CH₃)N(CH₃)(трет-Boc)

+ (E и/или Z) Cy-CH₂CH=CHCH(CH₃)N(CH₃)(трет-Boc)

+ Cy-C(=CH₂)-CH₂CH(CH₃)N(CH₃)(трет-Boc)

где Cy представляет собой пяти- или шестичленное гетероарильное кольцо.

В другом варианте осуществления изобретения реакцию сочетания Гека осуществляют с применением гидроксиалкена, такого как 4-пентен-2-ол, и гидроксигруппу преобразуют в аминогруппу после осуществления реакции сочетания Гека. Преобразование можно осуществить, например, путем преобразования гидроксигруппы в тозилат и замещения тозилата подходящим амином, таким как метиламин. В этом варианте осуществления изобретения реакция сочетания Гека все еще образует основные и второстепенные продукты, за исключением случаев, когда они включают гидроксигруппу, а не защищенную аминогруппу. После образования аминсодержащего соединения (т.е. (E)-метаникотина), если примеси (т.е. второстепенные продукты реакции сочетания Гека) на этот момент еще не удалены, применяемые химические способы для образования гидроксибензоатных солей, по существу, те же самые.

После снятия защиты с аминогруппы (в первом варианте осуществления изобретения) или образования аминогруппы (во втором варианте осуществления изобретения) может быть образована гидроксибензоатная соль E-метаникотина путем взаимодействия с гидроксибензойной кислотой, как описано в настоящей заявке. Образуются гидроксибензоатные соли основного продукта ((E)-метаникотина) и второстепенных продуктов. Однако в определенных условиях гидроксибензоатная соль основного продукта реакции, гидроксибензоатная соль (Е)-метаникотина, осаждается из раствора в относительно чистой форме, оставляя исходный раствор, обогащенный второстепенными продуктами реакции, присутствующими в виде примесей. Такой результат является существенным продвижением в синтезе и очистке (E)-метаникотинов.

В одном варианте осуществления изобретения гидроксибензоатные соли выделяют и затем применяют в виде промежуточных соединений с образованием различных форм солей путем взаимодействия с различными фармацевтически приемлемыми кислотами или их солями. Однако в другом варианте осуществления изобретения гидроксибензоатные соли E-метаникотина применяют в качестве активных фармацевтических ингредиентов (API). Гидроксибензоатные соли можно применять непосредственно, или они могут быть включены в фармацевтические композиции путем объединения их с фармацевтически приемлемым эксципиентом. Гидроксибензоатные соли и/или фармацевтические композиции можно применять для лечения и/или профилактики широкого ряда состояний или расстройств. Расстройства, в частности, представляют собой те расстройства, которые характеризуются нарушением функции никотиновой холинергической нейротрансмиссии, включая расстройства, при которых происходит нейромодуляция высвобождения нейротрансмиттеров, например высвобождения допамина. Соединения можно применять в способах лечения и/или профилактики расстройств, таких как расстройства центральной нервной системы (ЦНС), которые характеризуются изменением нормального высвобождения нейротрансмиттеров. Соединения также можно применять для лечения определенных состояний (например, способ облегчения боли). Способы включают введение субъекту эффективного количества гидроксибензоатной соли Е-метаникотина или фармацевтической композиции, содержащей гидроксибензоатную соль Е-метаникотина, как описано в настоящей заявке.

Фармацевтические композиции, при их применении в эффективных количествах, могут взаимодействовать с соответствующими участками никотиновых рецепторов в организме пациента и действовать как терапевтические и/или профилактические средства в отношении широкого ряда состояний и расстройств, в частности расстройств ЦНС, характеризующихся изменением нормального высвобождения нейротрансмиттеров. Фармацевтические композиции могут обеспечивать терапевтическую пользу субъектам, страдающим от таких расстройств, и у которых наблюдаются клинические проявления таких расстройств, состоящую в том, что соединения в таких композициях, когда их применяют в эффективных количествах, могут (i) проявлять никотиновую фармакологию и воздействовать на соответствующие участки никотиновых рецепторов (например, активировать никотиновые рецепторы), и (ii) модулировать выделение нейротрансмиттеров и, следовательно, предотвращать и подавлять симптомы, связанные с такими расстройствами. Кроме того, соединения могут (i) увеличивать количество никотиновых холинергических рецепторов в головном мозге пациента, (ii) проявлять нейрозащитное действие и (iii) при применении в эффективных количествах могут демонстрировать относительно низкие уровни неблагоприятных побочных действий (например, значительное повышение кровяного давления и частоты сердечных сокращений, существенное негативное действие на желудочно-кишечный тракт и существенное негативное действие на скелетные мышцы).

Описанные выше и другие аспекты настоящего изобретения подробно поясняются в представленных ниже подробном описании изобретения и примерах.

Подробное описание изобретения

Гидроксибензоатные соли, описанные в настоящей заявке, полученные из E-метаникотинов и гидроксибензойных кислот, обладают многими преимуществами по сравнению с другими солями, полученными из E-метаникотинов и других кислот. В основном, соли E-метаникотинов с гидроксибензойными кислотами представляют собой водорастворимые вещества, которые в природе обычно являются высоко кристаллическими и менее гигроскопичными по сравнению с другими солями. Например, п-гидроксибензоатная соль (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил)]-4-пентен-2-амина представляет собой физически и химически стабильный, свободнотекучий кристаллический порошок. Такие свойства представляют определенные преимущества для разработки фармацевтических композиций и производства фармацевтических средств. Если необходимо, эту соль можно измельчить до приемлемых размеров частиц для получения фармацевтических средств. Эта соль совместима с широким рядом эксципиентов, которые могут быть выбраны для изготовления твердых пероральных лекарственных форм. Это особенно относится к тем эксципиентам, например производным полисахаридов, которые представляют собой фармацевтически определенные гидраты, и тем, которые содержат лишь слабо связанную на поверхности воду. В качестве иллюстрации, соли, полученные из некоторых E-метаникотинов, таких как E-метаникотин, и фумаровой кислоты, склонны к образованию примесей внутри соли. Например, примеси возникают в результате реакции присоединения по Михаэлю вторичного амина в E-метаникотине к олефину в фумаровой кислоте. Такие примеси снижают химическую чистоту соли и неблагоприятно влияют на химическую целостность соли при длительном хранении.

Способы синтеза, описанные в настоящей заявке, будут лучше понятны из представленных ниже предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Для определения объема настоящего изобретения будут применены следующие определения.

Как определено в настоящей заявке, термин “ароматический” относится к 3-10-, предпочтительно, 5- и 6-членным ароматическим и гетероароматическим кольцам.

Как определено в настоящей заявке, “группы, содержащие ароматическую группу” относятся к фрагментам, которые являются или содержат ароматическую группу. Соответственно, фенильная и бензильная группы включены в это определение, поскольку обе эти группы представляют собой или содержат ароматическую группу.

Как определено в настоящей заявке, термин "арил" относится к ароматическим радикалам, содержащим от шести до десяти атомов углерода, таким как фенил, нафтил и т.п.; "замещенный арил" относится к арильным радикалам, дополнительно содержащим одну или несколько групп заместителей, определенных в настоящей заявке.

Как определено в настоящей заявке, термин "алкиларил" относится к алкилзамещенным арильным радикалам; "замещенный алкиларил" относится к алкиларильным радикалам, дополнительно содержащим одну или несколько групп заместителей, определенных в настоящей заявке; "арилалкил" относится к арилзамещенным алкильным радикалам; и "замещенный арилалкил" относится к арилалкильным радикалам, дополнительно содержащим одну или несколько групп заместителей, определенных в настоящей заявке.

Как определено в настоящей заявке, C_1-6 алкильные радикалы (низшие алкильные радикалы) содержат от 1 до 6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, и также содержат C_3-6 циклоалкильные группы и алкильные радикалы, которые содержат C_3-6 циклоалкильные группы.

Как определено в настоящей заявке, термин "алкенил" относится к углеводородным радикалам с линейной или разветвленной цепью, включая C_1-8, предпочтительно, C_1-5, и содержащим, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь; "замещенный алкенил" относится к алкенильным радикалам, дополнительно содержащим одну или несколько групп заместителей, определенных в настоящей заявке.

Как определено в настоящей заявке, C_1-6 алкоксирадикалы содержат от 1 до 6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, а также содержат C_3-6 циклоалкильные и алкоксирадикалы, которые содержат C_3-6 циклоалкильные группы.

Как определено в настоящей заявке, арильные радикалы выбраны из фенила, нафтила и инденила.

Как определено в настоящей заявке, циклоалкильные радикалы представляют собой насыщенные или ненасыщенные содержащие циклическое кольцо радикалы, содержащие от трех до восьми атомов углерода, предпочтительно, от трех до шести атомов углерода; "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильным радикалам, дополнительно содержащим одну или несколько групп заместителей, определенных в настоящей заявке.

Как определено в настоящей заявке, галоген представляет собой хлор, йод, фтор или бром.

Как определено в настоящей заявке, гетероарильные радикалы содержат от 3 до 10 членов, предпочтительно 5 или 6 членов, включая один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Примеры подходящих 5-членных кольцевых гетероарильных групп представляют собой фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, тетразолил и пиразолил. Примеры подходящих 6-членных кольцевых гетероарильных групп представляют собой пиридинил, пиримидинил и пиразинил, из которых пиридинил и пиримидинил являются предпочтительными.

Как определено в настоящей заявке, "гетероциклил" относится к насыщенным или ненасыщенным циклическим радикалам, содержащим один или несколько гетероатомов (например, O, N, S) как часть кольцевой структуры, и содержащим от двух до семи атомов углерода в кольце; "замещенный гетероциклил" относится к гетероциклильным радикалам, дополнительно содержащим одну или несколько групп заместителей, определенных в настоящей заявке. Примеры подходящих гетероциклильных групп представляют собой, но не ограничены этим, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, изотиазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил и тетрагидрофуранил.

Как определено в настоящей заявке, полициклоалкильные радикалы представляют собой сконденсированные циклические кольцевые структуры. Типичные полициклоалкильные радикалы представляют собой, но не ограничены этим, адамантил, борнанил, норборнанил, борненил и норборненил. Полициклоалкильные радикалы могут также содержать один или несколько гетероатомов, таких как N, O или S.

Как определено в настоящей заявке, циклоалкильные радикалы содержат от 3 до 8 атомов углерода. Примеры подходящих циклоалкильных радикалов представляют собой, но не ограничены этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, и циклооктил.

Как определено в настоящей заявке, термин “замещенный”, как он использован с любым из указанных выше терминов, означает присутствие одного, двух или трех заместителей, таких как алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, алкиларил, замещенный алкиларил, арилалкил, замещенный арилалкил, F, Cl, Br, I, NR'R", CF₃, CN, NO₂, C₂R', SH, SCH₃, N₃, SO₂CH₃, OR', (CR'R")_qOR', O-(CR'R")_qC₂R', SR', C(=O)NR'R", NR'C(=O)R", C(=O)R', C(=O)OR', OC(=O)R', (CR'R")_qOCH₂C₂R', (CR'R")_qC(=O)R', (CR'R")_qC₂(CHCH₃)OR', O(CR'R")_qC(=O)OR', (CR'R")_qC(=O)NR'R", (CR'R")_qNR'R", CH=CHR', OC(=O)NR'R" и NR'C(=O)OR", где q представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 6, и R' и R", каждый независимо, представляет собой водород или алкил (например, C_1-10 алкил, предпочтительно, C_1-5 алкил и, более предпочтительно, метил, этил, изопропил, третичный бутил или изобутил), циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил), неароматическое гетероциклическое кольцо, где гетероатом гетероциклического фрагмента отделен от какого-либо другого атома азота, кислорода или серы, по меньшей мере, двумя атомами углерода (например, хинуклидинил, пирролидинил и пиперидинил), группы, содержащие ароматическую группу (например, пиридинил, хинолинил, пиримидинил, фуранил, фенил и бензил, где любой из вышеуказанных может быть подходящим образом замещен, по меньшей мере, одной группой заместителей, таких как заместители алкил, гидроксил, алкоксил, галоген или амино).

Как определено в настоящей заявке, термин “агонист” означает вещество, которое стимулирует партнера, с которым связывается, типично - рецептор. Стимуляция определяется в контексте конкретного анализа или может быть очевидной из обсуждаемого в настоящем описании при сравнении с фактором или веществом, которое принято как “агонист” или “антагонист” конкретного связывающегося с ним партнера, в, по существу, одинаковых условиях, как должно быть понятно специалистам в данной области. Стимуляцию можно определить по усилению конкретного действия или функции, индуцируемой путем взаимодействия агониста или частичного агониста с партнером, с которым он связывается, и может содержать аллостерические действия.

Как определено в настоящей заявке, термин “антагонист” означает вещество, которое ингибирует партнера, с которым связывается, типично - рецептор. Ингибирование определяется в контексте конкретного анализа или может быть очевидным из обсуждаемого в настоящем описании при сравнении с фактором или веществом, которое принято как “агонист” или “антагонист” конкретного связывающегося с ним партнера, в, по существу, одинаковых условиях, как должно быть понятно специалистам в данной области. Ингибирование можно определить по ослаблению конкретного действия или функции, индуцируемой путем взаимодействия антагониста с партнером, с которым он связывается, и может содержать аллостерические действия.

Как определено в настоящей заявке, термин “частичный агонист” означает вещество, обеспечивающее определенный уровень стимуляции своего партнера по связыванию, который является промежуточным между тем, который обеспечивается полным или совершенным антагонистом и агонистом, определяемый при помощи любого принятого стандарта определения агонистической активности. Должно быть понятно, что стимуляцию, а следовательно, и ингибирование определяют как, по существу, характерные для какого-либо вещества или класса веществ, подлежащих определению, являются ли они агонистами, антагонистами или частичными агонистами. Как определено в настоящей заявке, “характеристическая активность”, или “эффективность”, относится к некоторой мере биологической эффективности комплекса связывающихся партнеров. В отношении фармакологии рецепторов контекст, в котором следует определять характеристическую активность или эффективность, будет зависеть от контекста комплекса связывающихся партнеров (например, рецептор/лиганд) и рассмотрения активности относительно конкретного биологического результата. Например, в некоторых обстоятельствах, характеристическая активность может варьировать, в зависимости от участвующей второй посреднической системы. См. Hoyer, D. и Boddeke, H., Trends Pharmacol Sci. 14(7):270-5 (1993). Когда являются уместными такие специфические для определенного контекста оценки, и каким образом они могут соответствовать в контексте настоящего изобретения, это должно быть очевидным для специалистов в данной области.

Как определено в настоящей заявке, нейротрансмиттеры, высвобождение которых опосредовано соединениями, описанными в настоящей заявке, представляют собой, но не ограничены этим, ацетилхолин, допамин, норэпинефрин, серотонин и глутамат, и соединения, описанные в настоящей заявке, функционируют как агонисты или частичные агонисты на одном или нескольких nAChR центральной нервной системы (ЦНС).

I. Соединения

Соединения, описанные в настоящей заявке, представляют собой гидроксибензоатные соли соединений (E)-метаникотинового типа.

A. Гидроксибензойные кислоты

Гидроксибензойные кислоты, которые можно применять для получения гидроксибензоатных солей соединений (E)-метаникотинового типа, имеют следующую общую формулу:

где гидроксигруппа может присутствовать в орто-, мета- или пара-положении относительно карбоновокислотной группы, Z представляет собой неводородный заместитель, и j означает число от нуля до трех, представляющее количество заместителей Z, которые могут присутствовать в кольце. Примеры подходящих заместителей Z представляют собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, алкиларил, замещенный алкиларил, арилалкил, замещенный арилалкил, F, Cl, Br, I, NR'R", CF₃, CN, NO₂, C₂R', SH, SCH₃, N₃, SO₂CH₃, OR', (CR'R")_qOR', O-(CR'R")_qC₂R', SR', C(=O)NR'R", NR'C(=O)R", C(=O)R', C(=O)OR', OC(=O)R', (CR'R")_qOCH₂C₂R', (CR'R")_qC(=O)R', (CR'R")_qC₂(CHCH₃)OR', O(CR'R")_qC(=O)OR', (CR'R")_qC(=O)NR'R", (CR'R")_qNR'R", CH=CHR', OC(=O)NR'R" и NR'C(=O)OR", где q представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 6, и R' и R", каждый независимо, представляет собой водород или алкил (например, C_1-10 алкил, предпочтительно, C_1-5 алкил и, более предпочтительно, метил, этил, изопропил, третичный бутил или изобутил), циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил), неароматическое гетероциклическое кольцо, где гетероатом гетероциклического фрагмента отделен от какого-либо другого атома азота, кислорода или серы, по меньшей мере, двумя атомами углерода (например, хинуклидинил, пирролидинил и пиперидинил), группы, содержащие ароматическую группу (например, пиридинил, хинолинил, пиримидинил, фуранил, фенил и бензил, где любая из вышеперечисленных групп может быть подходящим образом замещена, по меньшей мере, одной группой заместителей, таких как заместители алкил, гидроксил, алкоксил, галоген или амино). Другие типичные ароматические кольцевые системы описаны в Gibson et al., J. Med. Chem. 39:4065 (1996). R' и R" могут представлять собой линейный или разветвленный алкил, или R' и R" и промежуточные атомы могут объединяться с образованием кольцевой структуры (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил или хинуклидинил). Гидроксибензойные кислоты могут быть необязательно замещены хиральной функциональной группой, что может способствовать очищению E-метаникотинов, которые содержат хиральный углерод, путем образования диастереомеров.

Типичные бензойные кислоты, которые можно применять, включают салициловую кислоту, метагидроксибензойную кислоту, пара-гидроксибензойную кислоту, ванилиновую кислоту, изованилиновую кислоту, гентизиновую кислоту, галловую кислоту, 5-аминосалициловую кислоту, сиреневую кислоту, 4-метилсалициловую кислоту, 3-хлор-4-оксибензойную кислоту и 5-гидроксиизофталевую кислоту.

B. E-метаникотины

E-метаникотиновые соединения представляют собой соединения формулы:

где:

Cy представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо,

E и E', каждый независимо, представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, галогензамещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, алкиларил, замещенный алкиларил, арилалкил или замещенный арилалкил;

Z' и Z'', каждый независимо, представляет собой водород или алкил (включая циклоалкил), и предпочтительно, по меньшей мере, один из Z' и Z'' представляет собой водород и, наиболее предпочтительно, Z' представляет собой водород, а Z'' представляет собой метил; альтернативно, Z', Z'' и связанный с ними атом азота могут образовывать кольцевую структуру, такую как азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, и

обе группы E двойной связи, предпочтительно, представляют собой водород, и

m имеет значение 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

В одном варианте осуществления изобретения все группы E и E' представляют собой водород, а в другом варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, одна из групп E или E' представляет собой алкил, а остальные группы E и E' представляют собой водород. В предпочтительном варианте осуществления изобретения E' представляет собой алкильную группу, предпочтительно метильную группу.

Изомеры, смеси, включая рацемические смеси, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры этих соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли также входят в объем настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления изобретения Cy представляет собой шестичленный кольцевой гетероарил, имеющий формулу:

где каждый из X, X', X'', X''' и X'''' независимо представляет собой азот, азот, связанный с кислородом (например, N-оксид или функциональная группа N-O), или углерод, связанный с H или группой неводородного заместителя. Не более трех из X, X', X'', X''' и X'''' могут представлять собой азот или азот, связанный с кислородом, и предпочтительно, чтобы только один или два из Х, X', X'', X''' и X'''' представляли собой азот или азот, связанный с кислородом. Кроме того, особенно предпочтительно, чтобы не более одного из Х, X', X'', X''' и X'''' представлял собой азот, связанный с кислородом; и предпочтительно, чтобы в случае, когда один из указанных заместителей представляет собой азот, связанный с кислородом, этот заместитель представлял собой X'''. Наиболее предпочтительно, когда X''' представляет собой азот. В определенных предпочтительных обстоятельствах X' и X''', оба представляют собой азот. Типично, X, X'' и X'''' представляют собой углерод, связанный с группой заместителя, и типично, когда заместители у X, X'' и X'''' представляют собой водород. Для некоторых других предпочтительных соединений, где X''' представляет собой углерод, связанный с группой заместителя, такой как водород, X и X', оба представляют собой азот. В некоторых других предпочтительных соединениях, где X' представляет собой углерод, связанный с группой заместителя, такой как водород, X и X''' оба представляют собой азот.

Подходящие неводородные заместители определены выше при описании Z.

В другом варианте осуществления изобретения Cy представляет собой 5-членный кольцевой гетероарил, имеющий формулу:

где Y и Y'', каждый независимо, представляет собой азот, азот, связанный с группой заместителя, кислород, серу или углерод, связанный с группой заместителя, и Y' и Y''' представляют собой азот или углерод, связанный с группой заместителя. Пунктирные линии означают, что связи (между Y и Y' и между Y' и Y'') могут быть либо простыми, либо двойными связями. Однако, когда связь между Y и Y' представляет собой простую связь, связь между Y' и Y'' должна представлять собой двойную связь, и наоборот. В случаях, когда Y или Y'' представляет собой кислород или серу, только один из Y и Y'' может представлять собой либо кислород, либо серу. По меньшей мере, один из Y, Y', Y'' и Y''' должен предст