Производные триазола

Производные триазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным триазола, которые оказывают ингибирующее действие на связывание между сфингозин-1-фосфатом, оказывающим разнообразное физиологическое воздействие, и его рецептором Edg-1 (Эндотелиальным рецептором дифференциации генов 1 типа, S1P1). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов, и синтетическим промежуточным соединениям этих соединений.

Уровень техники

Сфингозин-1-фосфат (в дальнейшем называемый «S1P») является физиологически активным липидом, который образуется при метаболизме сфинголипидов (типичный представитель сфингомиелин) в клетках. S1P известен как имеющий широкий спектр активностей, таких как индукция клеточной дифференцировки, стимуляция роста клеток, ингибирование подвижности клеток и ингибирование апоптоза, также известно, что он демонстрирует физиологическое действие, такое как ангиогенез, индукция брадикардии, активация клеток воспаления и активация тромбоцитов (непатентный документ 1).

Среди рецепторов S1P были показаны следующие 5 подтипов: Edg-1(S1P1), Edg-3(S1P3), Edg-5(S1P2), Edg-6(S1P4) и Edg-8(S1P5) (непатентный документ 2).

Среди этих подтипов Edg-1(S1P1) экспрессируется в иммуноцитах с высокой эффективностью (например в Т-клетках, в дендритных клетках) и в клетках сосудистого эндотелия, что наводит на мысль, что Edg-1(S1P1) вносит значительный вклад в стимулируемую Edg-1(S1P1) миграцию Т-клеток (непатентный документ 3), миграцию тучных клеток (непатентный документ 4), выход Т- и В-клеток из лимфатических органов (непатентный документ 5) и ангиогенез (непатентный документ 6), и вовлечен в аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Крона, спастический колит, синдром Шегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, а также в другие заболевания, такие как ревматоидные артриты, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органов, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартриты, связанная с возрастом дегенерация желтого пятна и т.д.

Таким образом, лиганды для Edg-1(S1P1) будут эффективны при лечении или предотвращении этих заболеваний.

Ранее известные лиганды для Edg-1(S1P1) включают некоторые виды производных тиофена (непатентный документ 7), производных фосфорной кислоты (патентные документы 1 и 2, непатентные документы 8 и 9) и производных тиазолидина (патентный документ 3), производных карбоновой кислоты (патентные документы 4, 5, 6 и 8, непатентные документы 10 и 11), производных, содержащих аминогруппу (патентный документ 7), и производных пиррола (патентный документ 9).

Патентный документ 1: WO2002-18395.

Патентный документ 2: JP 2003-137894 A.

Патентный документ 3: JP 2002-332278 A.

Патентный документ 4: WO2002-092068.

Патентный документ 5: WO2003-105771.

Патентный документ 6: WO2004-058149.

Патентный документ 7: WO2004-103279.

Патентный документ 8: WO2005-058848.

Патентный документ 9: WO2005-123677.

Непатентный документ 1: J Biol Chem. 2004, 279: 20555, FASEB J 2002, 16: 625, Proceedings of the Japanese Society for Immunology 2003, 33: 2-J-W30-20-P.

Непатентный документ 2: Pharmacol Res 2003, 47: 401.

Непатентный документ 3: FASEB J 2002, 16:1874.

Непатентный документ 4: J Exp Med 2004, 199: 959.

Непатентный документ 5: Nature 2004, 427: 355.

Непатентный документ 6: J Clin Invest 2000, 106: 951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582: 222.

Непатентный документ 7: J Biol Chem 2004, 279: 13839.

Непатентный документ 8: Bioorg Med Chem Lett 2003, 13: 3401.

Непатентный документ 9: J Med Chem. 2004, 47: 6662.

Непатентный документ 10: J Med Chem. 2005, 48: 6169.

Непатентный документ 11: J Biol Chem. 2005; 280: 9833.

Описание изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Настоящее изобретение имело целью предложение соединения с новой скелетной структурой, способного ингибировать связывание между S1P и его рецептором Edg-1 (S1P₁) и являющегося пригодным для использования в качестве фармацевтического продукта.

Способы решения проблем

Изобретатели представленного изобретения проводили тщательные исследования в попытке обнаружить лигандные соединения для Edg-1 (S1P₁). В результате, они обнаружили, что цель достигается применением производного триазола с формулой (I), представленной ниже, или его фармацевтически приемлемой соли (характерной чертой является то, что R³ в формуле является необязательно замещенной арильной группой). Эти данные привели к выполнению представленного изобретения. Триазоловое производное с формулой (I), приведенной ниже, является совершенно новым соединением. Хотя соединения, имеющие алкильную группу, соответствующую R³ в формуле (I), коммерчески доступны от Bionet в качестве реактивов, они отличаются по структуре от соединения по обсуждаемой заявке, а фармацевтическое применение соединений от Bionet было полностью неизвестным.

Далее следуют варианты осуществления производных триазола с формулой (I) и соединений с формулой (II), являющихся промежуточными соединениями производных триазола (в дальнейшем, все они обозначены как «соединения по представленному изобретению»).

1. Соединение, представленное формулой (I)

Формула 1

,

или его фармацевтически приемлемая соль, где А обозначает:

атом кислорода,

атом серы,

группу, представленную формулой -SO-,

группу, представленную формулой -SO₂-,

группу, представленную формулой -CH₂-, или

группу, представленную формулой -NR⁶-, где R⁶ обозначает атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов;

R¹ обозначает:

атом водорода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гидроксильной группы,

атома галогена,

алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкокси группа необязательно замещена фенильной группой, и

фенильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода,

алкенильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,

алкинильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода, или

фенильную группу;

R^1A обозначает:

атом водорода или

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R¹ и R^1A необязательно образуют вместе с атомом углерода, к которому присоединены указанные R¹ и R^1A, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;

R² обозначает:

атом водорода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,

алкенильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,

алкинильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода, или

циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;

R³ обозначает необязательно замещенную арильную группу;

R⁴ обозначает:

атом водорода или

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенную карбоксильной группой;

R⁵ обозначает:

(i) алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода,

(ii) алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода и замещенную от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 8 атомов углерода,

пиридильной группы,

фенильной группы, фенокси группы и нафтильной группы, каждая из которых необязательно замещена от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

(iii) циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода,

(iv) алкенильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,

(v) алкенильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода и замещенную фенильной группой,

(vi) алкинильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,

(vii) алкинильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода и замещенную фенильной группой, или

(viii) необязательно замещенную арильную группу.

2. Соединение по варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I):

R¹ обозначает:

атом водорода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и замещенную фенильной группой,

циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода,

алкенильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,

алкинильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода, или

фенильную группу;

R^1A обозначает атом водорода;

R² обозначает:

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,

алкенильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,

алкинильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода, или

циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;

R⁴ обозначает:

атом водорода или

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R⁵ обозначает:

(i) алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода,

(ii) алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода и замещенную от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 8 атомов углерода,

фенильной группы,

нафтильной группы,

пиридильной группы и

фенильной группы, замещенной от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

(iii) циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода,

(iv) алкенильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,

(v) алкенильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода и замещенную фенильной группой,

(vi) алкинильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,

(vii) алкинильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода и замещенную фенильной группой, или

(viii) необязательно замещенную арильную группу.

3. Соединение по варианту осуществления 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где А является атомом кислорода или группой, представленной формулой -NR⁶-.

4. Соединение по варианту осуществления 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где А является атомом кислорода.

5. Соединение по варианту осуществления 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где А является группой, представленной формулой -NH-.

6. Соединение по любому из вариантов осуществления 1 и 3-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹ обозначает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гидроксильной группы,

атома галогена,

алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкокси группа необязательно замещена фенильной группой, и

фенильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода;

R^1A обозначает:

атом водорода или

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; и

R¹ и R^1A необязательно образуют вместе с атомом углерода, к которому присоединены указанные R¹ и R^1A, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;

7. Соединение по любому из вариантов осуществления 1 и 3-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹ является:

алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более атомами галогена, или

бензильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; и

R^1A является атомом водорода.

8. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ является метильной группой или этильной группой и R^1A является атомом водорода.

9. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ является атомом водорода.

10. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² является алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 6 атомов углерода.

11. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² является этильной группой или циклопропильной группой.

12. Соединение по любому из вариантов осуществления 1 и 3-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ является:

(i) алкильной группой, имеющей от 1 до 10 атомов углерода,

(ii) алкильной группой, имеющей от 1 до 10 атомов углерода и замещенной от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 8 атомов углерода,

пиридильной группы и

фенильной группы, фенокси группы и нафтильной группы, каждая из которых необязательно замещена от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

(iii) алкенильной группой, имеющей от 2 до 8 атомов углерода и необязательно замещенной фенильной группой, или

(iv) фенильной группой, нафтильной группой, тиенильной группой, пирролильной группой, пиразолильной группой, пиридильной группой, фуранильной группой, бензотиенильной группой, изохинолинильной, изоксазолильной группами, тиазолильной группой, бензотиадиазолильной группой, бензоксадиазолильной группой, дигидробензодиоксепинильной группой, дигидробензодиоксинильной группой, бензодиоксолильной группой, дигидробензофуранильной группой, инданильной группой, урацильной группой, кумарильной группой, хроманильной группой, дигидроиндолильной группой, тетрагидронафтильной группой или тетрагидроизохинолинильной группой, каждая из которых необязательно замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более атомов фтора,

алкенильной группы, имеющей от 2 до 8 атомов углерода,

атома галогена,

алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более атомами фтора,

пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиадиазолильной группы и пиримидинильной группы, каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы Х, состоящей из метильной группы, трифторметильной группы, атома галогена и метилсульфонильной группы,

алкилтио группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

бензолсульфонильной группы,

морфолиносульфонильной группы,

морфолинокарбониламино группы,

аминосульфонильной группы,

алкоксикарбонильной группы, имеющей от 2 до 10 атомов углерода,

морфолино группы, необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,

фенильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими алкокси группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,

фенокси группы,

пиридинкарбонильной группы,

пиридинокси группы,

цианогруппы,

алканоильной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более атомами фтора, и

алканоиламино группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода.

13. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ является:

алкильной группой, имеющей от 1 до 10 атомов углерода и замещенной циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 8 атомов углерода,

алкильной группой, имеющей от 1 до 10 атомов углерода и замещенной нафтильной группой,

алкенильной группой, имеющей от 2 до 8 атомов углерода и замещенной фенильной группой,

фенильной группой или нафтильной группой, каждая из которых необязательно замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

атома галогена,

алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

трифторметокси группы,

дифторметокси группы,

трифторметильной группы,

алкенильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

алканоильной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода,

алкоксикарбонильной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, и

цианогруппы,

пирролильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и метоксикарбонильной группы,

фуранильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, трифторметильной группы и атома галогена,

тиенильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, трифторметильной группы, тиадиазолильной группы, оксазолильной группы и атома галогена, или

бензотиенильной группой, дигидробензодиоксепинильной группой, бензодиоксолильной группой, дигидробензодиоксинильной группой, дигидробензофуранильной группой, тетрагидронафтильной группой, инданильной группой, тиадиазолильной группой, бензоксадиазолильной группой или бензотиадиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и атома галогена.

14. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ является:

алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и замещенной нафтильной группой,

алкенильной группой, имеющей от 2 до 6 атомов углерода и замещенной фенильной группой,

незамещенной фенильной группой,

фенильной группой, замещенной от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метильной группы, метокси группы и атома галогена,

фенильной группой, замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

атома галогена,

метокси группы,

трифторметокси группы,

дифторметокси группы,

трифторметильной группы,

алкенильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

метилсульфонильной группы,

ацетильной группы,

метоксикарбонильной группы и

цианогруппы,

указанная фенильная группа замещена в положении 3 или 4 или в обоих;

нафтильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

атома галогена,

алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

цианогруппы и

алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или

бензотиенильной группой, бензоксадиазолильной группой, бензодиоксолильной группой, дигидробензодиоксинильной группой, дигидробензофуранильной группой, инданильной группой или бензотиадиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и атома галогена.

15. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ является:

фенильной группой, замещенной в каждом из положений 3 и 4 атомом галогена, или

нафтильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и цианогруппы.

16. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ является фенильной группой, нафтильной группой, пиразолильной группой, пиридильной группой, индолильной группой, бензотиазолильной группой, бензотиадиазолильной группой, пиразолопиримидинильной группой, хинолинильной группой, изохинолинильной группой, бензотиенильной группой или дигидрохинолинонильной группой, каждая из которых необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей:

алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более атомами фтора,

циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 8 атомов углерода,

атома галогена,

алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, упомянутая алкокси группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, фенильной группы, аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая, и морфолино группы;

фенокси группы,

фенильной группы,

карбоксильной группы,

алкоксикарбонильной группы, имеющей от 2 до 10 атомов углерода,

гидроксильной группы,

моноциклической насыщенной углеводородной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода и имеющей один или несколько атомов азота в качестве атомов кольца, упомянутая насыщенная углеводородная группа необязательно замещена одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода;

содержащей азот моноциклической ненасыщенной углеводородной группы,

морфолинильной группы, необязательно замещенной одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,

пиперазино группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкильная группа необязательно замещена аминогруппой, необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, морфолино группой, гидроксильной группой или алкокси группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

формильной группы,

алканоильной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода,

карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая,

аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, и

алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и

группой с формулой -NR⁷R⁸, где:

каждый из R⁷ и R⁸ обозначает:

атом водорода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкильная группа необязательно замещена аминогруппой, необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, гидроксильной группой или алкокси группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

алканоильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,

карбамоильную группу, необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая,

морфолинокарбонильную группу,

аминосульфонильную группу, необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, или

алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или

R⁷ и R⁸ необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-8-членное насыщенное углеводородное кольцо, упомянутое кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы.

17. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ является:

2-нафтильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

3-пиразолильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, трифторметильной группы и атома галогена, или

5-бензотиазолильной группой, 5-бензотиадиазолильной группой, 7-дигидрохинолинонильной группой, 7-изохинолинильной группой, 7-хинолинильной группой, 3-пиридильной группой или индолильной группой, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,

незамещенной фенильной группой или

замещенной фенильной группой (А), (В) или (С), описанной ниже:

(А) фенильная группа, замещенная в положении 4 заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 8 атомов углерода,

алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкокси группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 углеродных атомов каждая, морфолино группы и фенильной группы,

атома галогена,

трифторметокси группы,

фенокси группы,

фенильной группы,

1-пирролильной группы и

-NR^AR^B, где каждый из R^A и R^B является алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или R^A и R^B вместе с атомом азота, к которому присоединены указанные R^A и R^B, образуют 3-5-членное насыщенное углеводородное кольцо,

где указанная фенильная группа, замещенная в 4 положении, далее необязательно замещена в положении 3 заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, атома галогена и алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода;

(В) фенильная группа, замещенная в 3 положении заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

гидроксильной группы,

алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и

алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкокси группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 углеродных атомов каждая, морфолино группы и фенильной группы,

где указанная фенильная группа, замещенная в 3 положении, далее необязательно замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, или далее необязательно замещена в 4 положении атомом галогена; и

(С) фенильная группа, замещенная в 3 положении заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп (i)-(v), описанных ниже, указанная фенильная группа далее необязательно замещена в 4 положении атомом галогена; и

(i) моноциклическая насыщенная углеводородная группа, имеющая от 2 до 7 атомов углерода и имеющая один или несколько атомов азота в качестве атомов кольца, указанная насыщенная углеводородная группа необязательно замещена одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,

(ii) содержащая азот моноциклическая ненасыщенная углеводородная группа,

(iii) морфолинильная группа, необязательно замещенная одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,

(iv) пиперазино группа, необязательно замещенная алканоильной группой, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, или алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая, и

морфолино группы, и

(v) группа, представленная формулой -NR⁷R⁸, где:

каждый из R⁷ и R⁸ обозначает:

атом водорода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкильная группа необязательно замещена аминогруппой, необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 углеродных атомов каждая, морфолино группой, гидроксильной группой или алкокси группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

алканоильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,

карбамоильную группу, необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая,

морфолинокарбонильную группу,

аминосульфонильную группу, необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая, или

алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или

R⁷ и R⁸ необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены указанные R⁷ и R⁸, 3-8-членное насыщенное углеводородное кольцо, указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы.

18. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ является фенильной группой, замещенной в положении 3 заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп (i)-(v), описанных ниже, указанная фенильная группа далее необязательно замещена в положении 4 атомом галогена:

(i) моноциклическая насыщенная углеводородная группа, имеющая от 2 до 7 атомов углерода и имеющая один или несколько атомов азота в качестве атомов кольца, указанная насыщенная углеводородная группа необязательно замещена одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,

(ii) содержащая азот моноциклическая ненасыщенная углеводородная группа,

(iii) морфолинильная группа, необязательно замещенная одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,

(iv) пиперазино группа, необязательно замещенная алканоильной группой, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, или алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая, и

морфолино группы, и

(v) группа, представленная формулой -NR⁷R⁸, где:

каждый из R⁷ и R⁸ обозначает:

атом водорода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкильная группа необязательно замещена аминогруппой, необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 углеродных атомов каждая, морфолино группой, гидроксильной группой или алкокси группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

алканоильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,

карбамоильную группу, необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая,

морфолинокарбонильную группу,

аминосульфонильную группу, необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, или

алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или

R⁷ и R⁸ необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены указанные R⁷ и R⁸, 3-8-членное насыщенное углеводородное кольцо, указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы.

19. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ является фенильной группой, замещенной в положении 4 атомом фтора или атомом хлора.

20. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ является 6-индолильной группой.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-20 или его фармацевтически приемлемую соль.

22. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 21 для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона, аллергический колит, синдром Шегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, ревматоидные артриты, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органов, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартриты или связанная с возрастом дегенерация желтого пятна.

23. Соединение, представленное формулой (II)

Формула 2

,

или его соль, где R¹, R^1A, R² и R³ определены как в варианте осуществления 1, и A' обозначает атом кислорода или NH.

24. Соединение по варианту осуществления 23 или его соль, где в формуле (II):

A' обозначает атом кислорода;

R¹ обозначает:

атом водорода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и замещенную фенильной группой,

циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода,

алкенильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,

алкинильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода, или

фенильную группу;

R^1A обозначает атом водорода; и

R² обозначает:

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,

алкенильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,

алкинильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода, или

циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода.

25. Соединение по варианту осуществления 23 или его соль, где в формуле (II):

A' обозначает NH;

R¹ обозначает:

атом водорода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и замещенную фенильной группой,

циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода,

алкенильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,

алкинильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода, или

фенильную группу;

R^1A обозначает атом водорода; и

R² обозначает:

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,

алкенильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,

алкинильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода, или

циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода.

26. Соединение по варианту осуществления 23 или его соль, где R¹ обозначает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гидроксильной группы,

атома галогена,

алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкокси группа необязательно замещена фенильной группой, и

фенильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода;

R^1A обозначает атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; и

R¹ и R^1A необязательно образуют вместе с атомом углерода, к которому указанные R¹ и R^1A присоединены, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода.

27. Соединение по варианту осуществления 23 или его соль, где:

R¹ является алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогенов, или бензильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; и

R^1A является атомом водорода.

28. Соединение по любому из вариантов осуществления 23-25 или его соль, где R¹ является метильной группой или этильной группой, и R^1A является атомом азота.

29. Соединение по любому из вариантов осуществления 23-28 или его соль, где R² является алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 8 атомов углерода.

30. Соединение по любому из вариантов осуществления 23-28 или его соль, где R² является этильной или циклопропильной группой.

31. Соединение по любому из вариантов осуществления 23-30 или его соль, где:

R³ является фенильной группой, нафтильной группой, пиразолильной группой, пиридильной группой, индолильной группой, бензотиазолильной группой, бензотиадиазолильной группой, пиразолопиримидинильной группой, хинолинильной группой, изохинолинильной группой, бензотиенильной группой или дигидрохинолинонильной группой, каждая из которых необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей:

алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора,

циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 8 атомов углерода,