Производные 1н-имидазола как модуляторы рецептора каннабиноидов св2

Производные 1н-имидазола как модуляторы рецептора каннабиноидов св2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к группе производных 1H-имидазола, которые являются модуляторами рецепторов каннабиноидов CB₂, к способам получения указанных соединений, к новым промежуточным соединениям, полезным в синтезе указанных производных имидазола. Изобретение также относится к применению соединения, раскрытого в описании для получения лекарственного средства, оказывающего благоприятное воздействие. Благоприятное воздействие раскрыто в описании или очевидно специалисту в данной области техники из описания и общего уровня техники. Изобретение также относится к применению соединения изобретения для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния. Более конкретно, изобретение относится к новым способам применения для лечения заболевания или состояния, раскрытым в описании или очевидным специалисту в данной области техники из описания и общего уровня техники. В вариантах исполнения изобретения определенные соединения, раскрытые в описании, используются для изготовления лекарственного средства, пригодного для лечения расстройств, в которые вовлечены CB₂ рецепторы каннабиноидов, или которые можно лечить посредством манипуляции указанными рецепторами.

Производные 1H-имидазола как модуляторы CB₁ рецептора известны из WO 03/027076, WO 03/063781, WO 03/040107 и WO 03/007887. Производные (морфолин-4-ил)алкил-(1H)-имидазола были заявлены в качестве модуляторов рецептора CB₂ в WO 01/58869, раскрывающем три специфических имидазола (примеры 64, 65 и 66), которые включали n L-фенилаланинпроизводную карбоксамидную группу в положении 4 их (1H)-имидазольного фрагмента. Производные 1-арил-(1H)-имидазола были заявлены в US 4952698 как ЦНС-активные соединения. Недавние успехи в области селективных лигандов CB₂-рецептора были рассмотрены K.H. Raitio et al. (Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1217-1237).

Неожиданно было найдено новое производное 1H-имидазола, которое связывается с CB₂-рецептором, включая соединения, имеющие приблизительно во сто раз более высокое сродство к рецептору CB₂ по сравнению с соединениями в предшествующем уровне техники, которые приводились в WO 01/58869. Кроме того, многие из соединений в объеме настоящего изобретения являются высоко селективными по отношению к рецептору подтипа CB₂, что означает, что они связываются с намного более высокой аффинностью с рецептором CB₂, чем с рецептором CB₁. Соединения в пределах настоящего изобретения являются либо агонистами рецептора CB₂, частичными агонистами рецептора CB₂, антагонистами рецептора CB₂, либо обратными агонистами рецептора CB₂.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

в которой

- R₁ представляет собой водород, или атом галогена, или C_1-3-алкильную группу, причем C_1-3-алкильная группа может включать 1-3 атома фтора либо гидрокси или аминогруппу, или R₁ представляет собой C_2-3-алкинильную группу, C_2-3-алкенильную группу, причем C_2-3-алкинильная группа или C_2-3-алкенильная группа может содержать 1-3 атома фтора, или R₁ представляет собой ацетильную, циклопропильную, циано, метилсульфонильную, этилсульфонильную, метилсульфинильную, этилсульфинильную, трифторметилсульфанильную, метилсульфанильную, этилсульфанильную группы, формильную группу или C_2-4-гетероалкильную группу,

- R₂ представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, пропила, метокси, этокси, гидрокси, хлора, йода, брома, фтора, трифторметила, трифторметокси, карбамоила, фенила и циано, или R₂ представляет собой гетероарильную группу, причем гетероарильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями Y, причем Y имеет значение, определенное выше, при условии, что R₂ не является 6-метил-2-пиридильной группой, или

R₂ представляет собой мононенасыщенную или полностью насыщенную 4-10-членную моноциклическую, конденсированную бициклическую или конденсированную трициклическую карбоциклическую кольцевую систему, или

R₂ представляет собой мононенасыщенную или полностью насыщенную 4-10-членную моноциклическую, конденсированную бициклическую или конденсированную трициклическую гетероциклическую кольцевую систему, причем карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из метила, этила, амино, гидрокси или фтора, или

R₂ представляет собой группу общей формулы CH₂-R₅, в которой R₅ представляет собой фенильную группу, которая замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями Y, как определено выше, или R₅ представляет собой гетероарильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафтильную или инданильную группу, причем указанная гетероарильная группа или 1,2,3,4-тетрагидронафтильная или инданильная группы могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями Y, как определено выше, или R₅ представляет собой мононенасыщенную или полностью насыщенную 4-10-членную моноциклическую, конденсированную бициклическую или конденсированную трициклическую карбоциклическую кольцевую систему, или

R₅ представляет собой мононенасыщенную или полностью насыщенную 4-10-членную моноциклическую, конденсированную бициклическую или конденсированную трициклическую гетероциклическую кольцевую систему, причем карбоциклическая или гетероциклическая кольцевые системы необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, амино, гидрокси или фтора, или

R₂ представляет собой метилсульфониламиноалкильную группу, метилсульфонилалкильную или ацетамидоалкильную группу,

- R₃ представляет собой водород, или атом галогена, или формил, C_1-6-алкилсульфонильную, C_1-6-алкилсульфинильную, C_1-6-алкилсульфанильную, трифторметилсульфанильную, бензилсульфанильную или цианогруппу, или

R₃ представляет собой C_1-8-алкильную группу, причем указанная C_1-8-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси или амино, или R₃ представляет собой C_2-6-алкинильную, C_2-6-алкенильную, C_1-6-алканоильную, C_3-8-циклоалкильную, C_5-8-гетероциклоалкильную или C_2-6-гетероалкильную группу, причем указанные группы необязательно замещены 1-3 метильными группами, этильной, амино или гидроксигруппой или 1-3 атомами фтора, или R₃ представляет собой фенильную группу, которая замещена 1-5 заместителями Y, где Y имеет значение, определенное выше, или R₃ представляет собой гетероарильную группу, причем указанная гетероарильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями Y, где Y имеет значение, определенное выше, или R₃ представляет собой бензил- или гетероарилметильную группу, причем бензил- или гетероарилметильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями Y,

- R₄ представляет собой одну из подгрупп (i) или (ii)

где R₆ представляет собой разветвленную или линейную C_4-8-алкильную группу, C_3-8-циклоалкильную группу, C_3-8-циклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-7-гетероциклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-10-бициклоалкильную группу, C_5-10-бициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-10-гетеробициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_6-10-трициклоалкильную группу, C_6-10-трициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_6-10-гетеротрициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, причем указанные группы могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из метила, гидрокси, этила, трифторметила или фтора, или R₆ представляет фенил, бензил, нафтильную или фенетильную группу, которые могут быть замещены на их ароматической кольцевой системе 1-3 заместителями Y, как определено выше, при условии, что R₆ не является 2-метилфенильной группой, или R₆ представляет собой пиридильную или тиенильную группу,

- R₇ представляет собой атом водорода или линейную C_1-6-алкильную группу, причем указанная линейная C_1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, или R₇ представляет собой изопропильную группу,

- R₈ представляет собой C_2-6-алкильную группу, причем указанная группа замещена гидрокси или аминогруппой или 1-3 атомами фтора, или R₈ представляет собой разветвленную C_7-10-алкильную группу, C_3-8-циклоалкильную группу, C_5-8-гетероциклоалкильную группу, C_3-8-циклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-7-гетероциклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-10-бициклоалкильную группу, C_5-10-бициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-10-гетеробициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_6-10-трициклоалкильную группу, C_6-10-трициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_6-10-гетеротрициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, причем указанные группы могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из метила, гидрокси, этила, амино, гидроксиметила, трифторметила или фтора, или R₈ представляет собой фенильную группу, причем указанная группа замещена 1-5 заместителями Y, как определено выше, или R₈ представляет собой нафтильную, 1,2,3,4-тетрагидронафтильную или инданильную группу, причем указанная нафтильная, 1,2,3,4-тетрагидронафтильная или инданильная группа может быть замещена 1-3 заместителями Y, или R₈ представляет собой фенил-C_1-3-алкильную группу, дифенил-C_1-3-алкильную группу, причем указанные группы могут быть замещены по фенильному кольцу 1-5 заместителями Y, где Y имеет вышеупомянутое значение, или R₈ представляет собой бензильную группу, причем указанная бензильная группа замещена 1-5 заместителями Y, или R₈ представляет собой гетероарильную, гетероарилметильную, нафтилметильную или гетероарилэтильную группу, причем указанная гетероарильная, гетероарилметильная, нафтилметильная или гетероарилэтильная группа может быть замещена 1-3 заместителями Y, где Y имеет вышеупомянутое значение, или R₈ представляет собой пиперидинильную, азепанильную, морфолинильную, азабицикло[3.3.0]октанильную, 4-гидроксипиперидинильную или пирролидинильную группу, при условии, что R₈ не является ни 6-метоксибензотиазол-2-ильной группой, ни [3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-ил]метильной группой,

или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную или ненасыщенную, неароматическую или частично ароматическую, моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, включающую 7-10 кольцевых атомов, причем указанная насыщенная или ненасыщенная, неароматическая или частично ароматическая, моноциклическая, бициклическая или трициклическая гетероциклическая группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-3-алкила, гидрокси, метокси, циано, фенила, трифторметила или галогена, или

R₇ и R₈ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, необязательно включающую другой гетероатом (выбранный из N, O, S), имеющую 5-6 кольцевых атомов, причем указанная гетероциклическая группа замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-3-алкила, гидрокси, амино, фенила, бензила или фтора,

при условии, что R₇ и R₈ вместе с атомом азота, с которым они связаны, не образуют триметилзамещенную азабицикло[3.2.1]октанильную группу,

а также их таутомерам, стереоизомерам и N-оксидам, также как фармакологически приемлемым солям, гидратам и сольватам указанных соединений формулы (1) и их таутомеров, стереоизомеров и N-оксидов.

Изобретение относится к рацематам, смесям диастереомеров, а также к индивидуальным стереоизомерам соединений, имеющих формулу (I).

В описании заместителей термин «алкил» означает линейную или разветвленную алкильную группу. Например, C_1-3-алкил означает метил, этил, н-пропил или изопропил. Термин «гетероарил» означает моноциклические или конденсированные бициклические гетероароматические группы, которые включают, но без ограничения, следующие группы: фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изoтиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, индазолил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, хинолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, за исключением хинолин-2-оновой группы. Термин «галоген» означает хлор, фтор, бром или йод. Термин «C_3-8-циклоалкил» означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Термин «C_5-8-гетероциклоалкил» относится к кольцам, содержащим (N, O, S) гетероатомы, включая, но без ограничения, следующие: пиперидинил, морфолинил, азепанил, пирролидинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил. Термин «C_5-10-бициклоалкильная группа» относится к карбобициклическим кольцевым системам, включая, но без ограничения, следующие группы: бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.3.0]октанил или бицикло[3.1.1]гептанил. Термин «C_6-10-трициклоалкильная группа» относится к карботрициклическим кольцевым системам, таким как 1-адамантиловая, норадамантиловая или 2-адамантиловая группы. Сокращение «C_2-4 гетероалкил» относится к (N, O, S) гетероатомам, содержащим линейные или разветвленные C_2-4-алкильные группы, включая, но без ограничения, следующие группы: метоксиметил, диметиламинометил и этилсульфанилметил.

Пролекарства упомянутых выше соединений включены в объем настоящего изобретения. Пролекарства представляют собой терапевтические агенты, которые являются неактивными по существу, но преобразуются в один или более активных метаболитов. Пролекарства являются биореверсируемыми производными молекул лекарственного средства, используемыми, чтобы преодолеть некоторые барьеры, которые препятствуют использованию исходной молекулы лекарственного средства. Указанные барьеры включают, но без ограничения, следующее: растворимость, проходимость, стабильность, предсистемный метаболизм и ограничения в направленности (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004). Пролекарства, т.е. соединения, которые при введении людям любым известным путем метаболизируются в соединения, имеющие формулу (I), включены в объем изобретения. В особенности это относится к соединениям с первичными или вторичными амино или гидроксильными группами. Такие соединения могут реагировать с органическими кислотами, что приводит к соединениям, имеющим формулу (I), и у которых присутствует дополнительная группа, которая легко удаляется после введения, например, но без ограничения следующих: амидин, енамин, основание Манниха, гидроксилметиленовое производное, O-(ацилоксиметиленкарбамат)производное, карбамат, сложный эфир, амид или енаминон.

N-оксиды упомянутых выше соединений находятся в объеме настоящего изобретения. Третичные амины могут давать или могут не давать начало метаболитам в форме N-оксидов. Степень, в которой такое N-окисление имеет место, варьирует от следовых количеств до практически количественного преобразования. N-оксиды могут быть более активными, чем их соответствующие третичные амины или менее активным. Так как N-оксиды легко восстанавливаются до их соответствующих третичных аминов химическими способами, в человеческом теле это происходит с различными степенями. Некоторые N-оксиды подвергаются почти количественной восстановительной конверсии в соответствующие третичные амины, в других случаях преобразование является лишь следовой реакцией или даже полностью отсутствующей (M.H. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of N-oxides", Pharmacological Reviews, 21(4), 325-355, 1969).

Изобретение, в частности, относится к соединениям общей формулы (I)

в которой

- R₁ представляет собой атом галогена или C_1-3-алкильную группу, причем C_1-3-алкильная группа может включать 1-3 атома фтора либо гидрокси или аминогруппу, или R₁ представляет собой C_2-3-алкинильную группу, C_2-3-алкенильную группу, причем C_2-3-алкинильная группа или C_2-3-алкенильная группа может содержать 1-3 атома фтора, или R₁ представляет собой ацетильную, циклопропильную, циано, метилсульфонильную, этилсульфонильную, метилсульфинильную, этилсульфинильную, трифторметилсульфанильную, метилсульфанильную, этилсульфанильную группы, формильную группу или C_2-4-гетероалкильную группу, а R₂, R₃ и R₄ имеют значения, приведенные выше.

В более предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которой

- R₃ представляет собой водород, или атом галогена, или формильную, метилсульфонильную, этилсульфонильную, метилсульфинильную, этилсульфинильную, трифторметилсульфанильную, метилсульфанильную, этилсульфанильную или цианогруппу, или R₃ представляет собой C_1-6-алкильную группу, причем указанная C_1-6-алкильная группа может содержать 1-3 атома фтора либо гидрокси или аминогруппу, или R₃ представляет собой C_2-6-алкинильную, C_2-6-алкенильную, C_1-6-алканоильную, C_3-8-циклоалкильную, C_5-8-гетероциклоалкильную или C_2-6-гетероалкильную группу, причем указанные группы необязательно замещены 1-3 метильными группами, этильной, амино или гидроксигруппой или 1-3 атомами фтора, или R₃ представляет собой фенильную группу, которая замещена 1-5 заместителями Y, где Y имеет значение, определенное выше, или R₃ представляет собой гетероарильную группу, причем указанная гетероарильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями Y, где Y имеет значение, определенное выше, или R₃ представляет собой бензильную или гетероарилметильную группу, причем указанная бензильная или гетероарилметильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями Y,

- R₄ представляет собой подгруппу (ii)

в которой

- R₇ представляет собой атом водорода, или линейную C_1-6-алкильную группу, или изопропильную группу,

- R₈ представляет собой C_2-6-алкильную группу, причем указанная группа замещена гидрокси или аминогруппой или 1-3 атомами фтора, или R₈ представляет собой разветвленную C_7-10-алкильную группу, C_3-8-циклоалкильную группу, C_5-8-гетероциклоалкильную группу, C_3-8-циклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-7-гетероциклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-10-бициклоалкильную группу, C_5-10-бициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-10-гетеробициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_6-10-трициклоалкильную группу, C_6-10-трициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_6-10-гетеротрициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, причем указанные группы могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из метила, гидрокси, этила, амино, гидроксиметила, трифторметила или фтора, или R₈ представляет собой фенильную группу, причем указанная группа замещена 1-5 заместителями Y, как определено выше, или R₈ представляет собой нафтильную или 1,2,3,4-тетрагидронафтильную или инданильную группу, причем указанные группы могут быть замещены 1-3 заместителями Y, или R₈ представляет собой фенил-C_1-3-алкильную группу, дифенил-C_1-3-алкильную группу, причем указанные группы могут быть замещены по фенильному кольцу 1-5 заместителями Y, где Y имеет значение, упомянутое выше, или R₈ представляет собой бензильную группу, причем указанная бензильная группа замещена 1-5 заместителями Y, или R₈ представляет собой гетероарильную, гетероарилметильную или гетероарилэтильную группу, причем указанная гетероарильная, гетероарилметильная или гетероарилэтильная группа может быть замещена 1-3 заместителями Y, как определено выше, или R₈ представляет собой пиперидинильную, азепанильную, морфолинильную, азабицикло[3.3.0]октанильную, 4-гидроксипиперидинильную или пирролидинильную группу, при условии, что R₈ не является ни 6-метоксибензотиазол-2-ильной группой, ни [3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-ил]метильной группой, или

R₇ и R₈ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную или ненасыщенную, неароматическую или частично ароматическую, моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, имеющую 7-10 атомов в кольце, причем указанная гетероциклическая группа может быть замещена одной или двумя C_1-3-алкильными группами, гидроксигруппами, фенильными группами, триметилфторметильными группами, бензильными группами, дифенилметильными группами или атомом галогена, или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, необязательно содержащую другой гетероатом (выбранный из N, O, S), имеющую 5-6 атомов в кольце, причем указанная гетероциклическая группа замещена 1-3 C_1-3-алкильными группами, гидроксигруппой или 1-2 атомами фтора,

при условии, что R₇ и R₈ вместе с атомом азота, с которым они связаны, не образуют триметилзамещенную азабицикло[3.2.1]октанильную группу, а R₁ и R₂ имеют значения, приведенные выше.

Также в более предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которой

- R₁ представляет собой атом галогена или C_1-3-алкильную группу, причем C_1-3-алкильная группа может включать 1-3 атома фтора либо гидроксигруппу, или R₁ представляет собой C_2-3-алкинильную группу, C_2-3-алкенильную группу, ацетильную, циклопропильную, циано, метилсульфонильную, метилсульфинильную, метилсульфанильную или C_2-4-гетероалкильную группу,

- R₂ представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, пропила, метокси, этокси, гидрокси, хлора, йода, брома, фтора, трифторметила, трифторметокси, карбамоила, фенила и циано, или R₂ представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, причем указанная гетероарильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями Y, где Y имеет значение, определенное выше, при условии, что R₂ не является 6-метил-2-пиридильной группой, или

R₂ представляет собой мононенасыщенную или полностью насыщенную 4-10-членную моноциклическую, конденсированную бициклическую или конденсированную трициклическую кольцевую карбоциклическую систему, или

R₂ представляет собой мононенасыщенную или полностью насыщенную 4-10-членную моноциклическую, конденсированную бициклическую или конденсированную трициклическую кольцевую гетероциклическую систему, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из метила, этила, амино, гидроксила или фтора, или

R₂ представляет собой группу общей формулы CH₂-R₅, где R₅ представляет собой фенильную группу, которая замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями Y, как определено выше, или R₅ представляет собой гетероарильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафтильную или инданильную группу, причем указанная гетероарильная группа или 1,2,3,4-тетрагидронафтильная или инданильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями Y, как определено выше, или R₅ представляет собой мононенасыщенную или полностью насыщенную моноциклическую, конденсированную бициклическую или конденсированную трициклическую 4-10-членную карбоциклическую кольцевую систему, или

R₅ представляет собой мононенасыщенную или полностью насыщенную 4-10-членную моноциклическую, конденсированную бициклическую или конденсированную трициклическую кольцевую гетероциклическую систему, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система может быть необязательно замещена 1-3 метильными группами, этильной, амино или гидроксигруппой или атомом фтора,

- R₃ представляет собой водород, или атом галогена, или метилсульфанильную или цианогруппу, или R₃ представляет собой C_1-6-алкильную группу, причем указанная C_1-6-алкильная группа может содержать 1-3 атома фтора либо гидрокси или аминогруппу, или R₃ представляет собой C_2-6-алкинильную или C_2-6-алкенильную группу, причем указанные группы необязательно замещены 1-3 атомами фтора,

- R₄ представляет собой подгруппу (ii)

в которой

- R₇ представляет собой атом водорода или линейную C_1-3-алкильную группу,

- R₈ представляет собой C_2-6-алкильную группу, причем указанную группу замещают гидрокси или аминогруппой или 1-3 атомами фтора, или R₈ представляет собой разветвленную C_7-10-алкильную группу, C_3-8-циклоалкильную группу, C_5-8-гетероциклоалкильную группу, C_3-8-циклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-7-гетероциклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-10-бициклоалкильную группу, C_5-10-бициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-10-гетеробициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_6-10-трициклоалкильную группу, C_6-10-трициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_6-10-гетеротрициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, причем указанные группы могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из метила, гидрокси, этила, амино, гидроксиметила, трифторметила или фтора, или R₈ представляет собой фенильную группу, причем указанная группа замещена 1-5 заместителями Y, как определено выше, или R₈ представляет собой нафтил, или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, или инданил, причем указанные группы могут быть замещены 1-3 заместителями Y, или R₈ представляет собой фенил-C_1-3-алкильную группу, дифенил-C_1-3-алкильную группу, причем указанные группы могут быть замещены по фенильному кольцу 1-5 заместителями Y, где Y имеет значение, упомянутое выше, или R₈ представляет собой бензильную группу, причем указанная бензильная группа замещена 1-5 заместителями Y, или R₈ представляет собой гетероарильную, гетероарилметильную или гетероарилэтильную группу, причем указанные гетероарильная, гетероарилметильная или гетероарилэтильная группы могут быть замещены 1-3 заместителями Y, как определено выше, или R₈ представляет собой пиперидинильную, азепанильную, морфолинильную, азабицикло[3.3.0]октанильную, 4-гидроксипиперидинильную или пирролидинильную группу при условии, что R₈ не является ни 6-метоксибензотиазол-2-ильной группой, ни [3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-ил]метильной группой.

В еще более предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которой

- R₁ представляет собой атом галогена или C_1-3-алкильную группу, причем C_1-3-алкильная группа может включать 1-3 атома фтора либо гидроксигруппу, или R₁ представляет собой циано или метилсульфанильную группу,

- R₂ представляет собой мононенасыщенную или полностью насыщенную 5-7-членную моноциклическую кольцевую карбоциклическую систему, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из метила, этила, амино, гидрокси или фтора, или R₂ представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, пропила, метокси, этокси, гидрокси, хлора, йода, брома, фтора, трифторметила, трифторметокси, карбамоила, фенила и циано,

- R₃ представляет собой водород, или атом галогена, либо метилсульфанильную или цианогруппу, или R₃ представляет собой C_1-6-алкильную группу, причем указанная C_1-6-алкильная группа может включать 1-3 атома фтора либо гидрокси или аминогруппу,

- R₄ представляет собой подгруппу (ii)

в которой

- R₇ представляет собой атом водорода или метильную группу,

- R₈ представляет собой C_2-6-алкильную группу, причем указанная группа замещена 1-3 атомами фтора, или R₈ представляет собой разветвленную C_7-10-алкильную группу, C_3-8-циклоалкильную группу, C_5-8-гетероциклоалкильную группу, C_3-8-циклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-7-гетероциклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-10-бициклоалкильную группу, C_5-10-бициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-10-гетеробициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_6-10-трициклоалкильную группу, C_6-10-трициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_6-10-гетеротрициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, причем указанные группы могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из метила, гидрокси, этила, амино, гидроксиметила, трифторметила или фтора, или R₈ представляет собой фенильную группу, причем указанная группа замещена 1-5 заместителями Y, как определено выше, или R₈ представляет собой нафтильную или 1,2,3,4-тетрагидронафтильную или инданильную группу, причем указанные группы могут быть замещены 1-3 заместителями Y, или R₈ представляет собой фенил-C_1-3-алкильную группу, дифенил-C_1-3-алкильную группу, причем указанные группы могут быть замещены по фенильному кольцу 1-5 заместителями Y, где Y имеет вышеупомянутое значение, или R₈ представляет собой замещенную бензильную группу, причем указанная бензильная группа замещена 1-5 заместителями Y, или R₈ представляет собой гетероарильную, гетероарилметильную или гетероарилэтильную группу, причем указанные гетероарильная, гетероарилметильная или гетероарилэтильная группы могут быть замещены 1-3 заместителями Y, как определено выше, при условии, что R₈ не является ни 6-метоксибензотиазол-2-ильной, ни [3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-ил]метильной группой.

В наиболее предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которой

- R₁ представляет собой атом галогена или C_1-3-алкильную группу, причем C_1-3-алкильная группа может включать 1-3 атома фтора, или R₁ представляет собой циано или метилсульфанильную группу,

- R₂ представляет собой насыщенное шестичленное моноциклическое карбоциклическое кольцо, или R₂ представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, пропила, метокси, этокси, гидрокси, хлора, йода, брома, фтора, трифторметила, трифторметокси, карбамоила, фенила и циано,

- R₃ представляет собой водород, или атом галогена, или метилсульфанильную или цианогруппу, или R₃ представляет собой C_1-4-алкильную группу, причем указанная C_1-4-алкильная группа может включать 1-3 атома фтора,

- R₄ представляет собой подгруппу (ii)

в которой

- R₇ представляет собой атом водорода или метильную группу,

- R₈ представляет собой C_2-6-алкильную группу, причем указанная группа замещена 1-3 атомами фтора, или R₈ представляет собой разветвленную C_7-10-алкильную группу, C_3-8-циклоалкильную группу, C_5-8-гетероциклоалкильную группу, C_3-8-циклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-7-гетероциклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-10-бициклоалкильную группу, C_5-10-бициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_5-10-гетеробициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_6-10-трициклоалкильную группу, C_6-10-трициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, C_6-10-гетеротрициклоалкил-C_1-2-алкильную группу, причем указанные группы могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из метила, гидрокси, этила, амино, гидроксиметила, трифторметила или фтора, или R₈ представляет собой фенильную группу, причем указанная группа замещена 1-3 заместителями Y, как определено выше, или R₈ представляет собой нафтильную группу, причем указанная группа может быть замещена 1-3 заместителями Y, или R₈ представляет собой фенил-C_1-2-алкильную группу, причем указанная группа может быть замещена по фенильному кольцу 1-3 заместителями Y, где Y имеет вышеупомянутое значение, или R₈ представляет собой замещенную бензильную группу, причем указанная бензильная группа замещена 1-5 заместителями Y.

Изобретение в предпочтительном варианте также относится к соединениям, имеющим формулу (I), в которой R₂ представляет собой насыщенное шестичленное моноциклическое карбоциклическое кольцо, или R₂ представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, пропила, метокси, этокси, гидрокси, хлора, йода, брома, фтора, трифторметила, трифторметокси, карбамоила, фенила и циано, а все другие символы имеют значения, описанные выше.

В другом варианте исполнения изобретение относится к соединениям общей формулы (XIV)

в которой

- R₁ представляет собой атом галогена или C_1-3-алкильную группу, причем C_1-3-алкильная группа может включать 1-3 атома фтора либо гидрокси или аминогруппу, или R₁ представляет собой C_2-3-алкинильную группу, C_2-3-алкенильную группу, причем указанные C_2-3-алкинильная группа или C_2-3-алкенильная группа могут включать 1-3 атома фтора, или R₁ представляет собой ацетильную, циклопропильную, циано, метилсульфонильную, этилсульфонильную, метилсульфинильную, этилсульфинильную, трифторметилсульфанильную, метилсульфанильную, этилсульфанильную группу, формильную группу или C_2-4-гетероалкильную группу,

- R₂ представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, пропила, метокси, этокси, гидрокси, хлора, йода, брома, фтора, трифторметила, трифторметокси, карбамоила, фенила и циано, или R₂ представляет собой гетероарильную группу, причем указанная гетероарильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями Y, где Y имеет значение, определенное выше, при условии, что R₂ не является 6-метил-2-пиридильной группой, или

R₂ представляет собой мононенасыщенную или полностью насыщенную 4-10-членную моноциклическую, конденсированную бициклическую или конденсированную трициклическую кольцевую карбоциклическую систему, или

R₂ представляет собой мононенасыщенную или полностью насыщенную 4-10-членную моноциклическую, конденсированную бициклическую или конденсированную трициклическую кольцевую гетероциклическую систему, причем указанная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из метила, этила, амино, гидрокси или фтора, или

R₂ представляет собой группу общей формулы CH₂-R₅, где R₅ представляет собой фенильную группу, которая замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями Y, как определено выше, или R₅ представляет собой гетероарильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафтильную или инданильную группу, причем указанная гетероарильная группа или 1,2,3,4-тетрагидронафтильная или инданильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями Y, как определено выше, или R₅ представляет собой мононенасыщенную или полностью насыщенную моноциклическую, конденсированную бициклическую или конденсированную трициклическую 4-10-членную карбоциклическую кольцевую систему, или

R₅ представляет собой мононенасыщенную или