Соединения, включающие связанные гетероарильные фрагменты, и их применение в качестве новых модификаторов вкусо-аромата умами, тастантов (стимуляторов сенсорных клеток вкусовых сосочков языка) и усилителей вкуса в пищевых композициях

Соединения, включающие связанные гетероарильные фрагменты, и их применение в качестве новых модификаторов вкусо-аромата умами, тастантов (стимуляторов сенсорных клеток вкусовых сосочков языка) и усилителей вкуса в пищевых композициях

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

Настоящая заявка имеет приоритет предварительной заявки на патент США №60/650029, заявленной 4 февраля 2005 года, полное описание которой включено в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к открытию вещества, придающего вкус и аромат, или модификаторам вкуса, таким как ароматизаторы или агенты, придающие вкус и аромат, и усилителям вкусо-аромата или усилителям вкуса, а именно модификаторам острого вкуса («умами»), агентам, придающим острый вкусо-аромат, и усилителям острого вкусо-аромата для пищевых продуктов, напитков и других пищевых композиций.

Уровень техники, предшествующий изобретению

На протяжении столетий в пищевые продукты, напитки и/или пищевые композиции (употребляемые в пищу) для улучшения их вкуса вводили различные, натуральные и искусственные композиции и/или соединения. Хотя давно известны только пять основных типов «вкуса» (сладкий, кислый, горький, соленый и «умами»/острый), были мало понятны биологические и биохимические основы восприятия вкуса, и большинство улучшителей вкуса или агентов, модифицирующих вкус, были открыты случайно или по ошибке.

Например, одним из пяти известных вкусов является «острый» или «умами» вкусо-аромат глютамата натрия («MSG»), который в настоящее время повсеместно добавляют в композиции многих пищевых продуктов и напитков для желательного улучшения их «острого» вкусо-аромата. MSG известен тем, что вызывает побочные реакции у некоторых людей, но в поиске искусственных заменителей MSG не достигнут значительный прогресс. Известно, что очень небольшое количество веществ натурального происхождения могут повышать или усиливать эффективность MSG как агента, придающего острый вкусо-аромат, таким образом, чтобы снизить количество MSG для придания вкусо-аромата. Например, нуклеотидные соединения натурального происхождения монофосфат инозина (IMP) или монофосфат гуанозина (GMP) известны как оказывающие синергетическое и/или усиливающее воздействие на острый вкус MSG. Однако выделение IMP и GMP из натуральных источников и очистка или их синтез является очень трудоемким и дорогим процессом, таким образом, ограничивается их практическое коммерческое применение во многих пищевых композициях. Недорогие соединения, которые могли бы обеспечить вкусо-аромат MSG и/или заменить вкусо-аромат MSG или увеличить эффективность любого присутствующего MSG, избавляя, таким образом, от необходимости введения добавок IMP или GMP, могли бы быть очень ценными, в частности, если использовать такие соединения в максимально низких концентрациях, сводя к минимуму, таким образом, стоимость и возможность любого риска для здоровья.

В последние десятилетия в биологии в общем был достигнут существенный прогресс и лучшее понимание биологических и биохимических феноменов, лежащих в основе восприятия вкуса. Например, недавно были идентифицированы белки вкусовых рецепторов у млекопитающих, которые вовлечены в восприятие вкуса. В частности, два различных семейства G белков, связанных с рецепторами, вовлеченных в восприятие вкуса, идентифицированные как T2Rs и T1Rs. (См., например, Nelson, et al., Cell (2001) 106(3):381-390; Adler, et al., Cell (2000) 100(6):693-702; Chandrashekar, et al., Cell (2000) 100:703-711; Matsunami, et al., Number (2000) 404:601-604; Li, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2002) 99:4962-4966; Montmayeur, et al., Nature Neuroscience (2001) 4(S):492-498: патент США 6462148; и PCT публикации WO 02/06254, WO 00/63166 art, WO 02/064631 и WO 03/001876, и заявка на патент США US 2003-0232407 A1). Полное содержание статей, заявок на патенты и выданных патентов, приведенных здесь выше, включено сюда в качестве ссылки, включая раскрытие в них выявления и структуры белков T2Rs и T1Rs вкусовых рецепторов млекопитающих и способов искусственной экспрессии этих рецепторов в линиях клеток и использования полученных в результате линий клеток для отбора соединений в качестве потенциальных агентов, придающих «острый» вкусо-аромат.

Следует иметь в виду, что семейство T2R представляет собой семейство, состоящее из более 25 генов, вовлеченных в восприятие горького вкуса, семейство T1Rs включает только три члена T1R1, T1R2 и T1R3. (См. Li, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2002) 99:4962-4966.) В WO 02/064631 и/или WO 03/001876 недавно было описано, что когда определенные члены T1R коэкспрессированы подходящими линиями клеток млекопитающих, они объединяются с получением функциональных вкусовых рецепторов. В частности, было открыто, что коэкспрессия T1R1 и T1R3 в подходящей клетке-хозяине приводит в результате к получению функционального T1R1/T1R3 рецептора острого («умами») вкуса, отвечающего за стимуляцию острого вкуса, включая глютамат натрия. (См. Li, et al. (Id.) Приведенная выше ссылка также раскрывает анализы и/или ускоренный скрининг для измерения активности T1R1/T1R3 или T1R2/T1R3 рецепторов флуорометрическим изображением в присутствии целевых соединений.

Совсем недавно заявителями были поданы определенные заявки на патент США и международные заявки, в которых описывается использование определенных амидных соединений в качестве стимуляторов сенсорных клеток вкусовых сосочков языка (тастанта) к восприятию умами/или сладкого вкуса, и/или синергетических усилителей «Умами» вкуса MSG, и/или сладкого вкуса различных натуральных и искусственных подсластителей. См., например, заявку на патент США №60/494071, поданную 6 августа 2003 года, заявку на патент США №60/552064, поданную 9 марта 2004 года, заявку на полезную модель США №10/913303, поданную 6 августа 2004 года и опубликованную в США под № US-2005-0084506-A1 21 апреля 2005 года, и международную заявку № PCT/US04/25419, поданную 6 августа 2004 года и опубликованную как WO2005/041684 12 мая 2005 года, и WO2005/015158, опубликованную 17 февраля 2005 года. Полное содержание статей, заявок на патенты и выданных патентов, приведенных здесь выше, включены сюда в качестве ссылки, включая раскрытие в них выявления и структуры амидных соединений, которые могут использоваться в качестве потенциальных агентов, придающих «острый» или сладкий вкусо-аромат, или усилителей. Таким образом, сохраняется необходимость в новых и улучшенных соединениях, усиливающих вкус.

Авторы разработали вышеописанные методы анализов и/или способы ускоренного скрининга для идентификации из очень большого числа начальных соединений очень небольшого числа связанных гетероарильных соединений, модулирующих активность T1R1/T1R3 рецепторов «острого» вкуса, начали продолжительный комплексный циклический процесс исследования, оценки и проверки и оптимизацию химической структуры, создавая, таким образом, различные изобретения, описанные ниже.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится ко многим аспектам, каждый из которых относится к определенным искусственным соединениям, содержащим связанные гетероарильные фрагменты, которые имеют общую структуру, показанную ниже в формуле (I), способам синтеза этих соединений и применению этих соединений и употребляемых в пищу их солей и/или композициям из них в качестве агентов, придающих острый вкус и аромат пищевым композициям или одному или более их компоненту предшественнику. В большинстве вариантов воплощения настоящее изобретение относится к способам модулирования острого вкуса пищевых продуктов, включающим:

a) обеспечение, по меньшей мере, одного пищевого продукта или одного или более его предшественника, и

b) смешивание пищевого продукта или одного или более его предшественника с, по меньшей мере, одним соединением формулы (I) или употребляемой в пищу его приемлемой солью в, по меньшей мере, количестве, модулирующем острый вкус и аромат, с получением модифицированного пищевого продукта;

где соединение формулы (I) имеет формулу:

где

i) Ar представляет собой арильный или гетероарильный радикал, необязательно имеющий, по меньшей мере, один заместитель;

ii) Y представляет собой O, S, S(O), SO₂, CR¹R² _, или NR⁵;

iii) m равно 0 или 1;

iv) hAr¹ представляет собой необязательно замещенное гетероарильное кольцо;

v) X представляет собой O, S, S(O), SO₂, CR⁸R⁹ или NR¹⁰;

vi) n равно 0, 1, 2 или 3;

vii) hAr² представляет собой необязательно замещенное гетероарильное кольцо.

Что касается вариантов воплощения изобретения с соединениями формулы (I), hAr² может представлять собой необязательно замещенный арильный радикал, такой как фенильный радикал.

В других вариантах воплощения настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), обеспечивающим модифицирование пищевых продуктов или композиций, содержащих одно или более соединений формулы (I), или его различным подклассам или группам соединений, или употребляемым в пищу их приемлемым солям, или продуктам, полученным по способам, приведенным выше или ниже. Например, другие варианты воплощения настоящего изобретения, описанные здесь, относятся к пищевым композициям с модифицированным вкусом, содержащим:

а) по меньшей мере, один пищевой продукт или один или более его предшественник, и

b) по меньшей мере, одно соединение, по меньшей мере, в количестве, модулирующем острый вкус и аромат, имеющее формулу:

где

i) Ar представляет собой моноциклический или бициклический арильный или гетероарильный радикал, включающий одно или два ароматических кольца, независимо выбранных из бензольных колец и пяти- или шестичленных гетероарильных колец, каждое ароматическое кольцо необязательно имеет один, два или три R²⁰ замещающих радикалов, где каждый R²⁰ радикал независимо выбран из гидроксила, NH₂, NO₂, SH, SO₃H, P(O)(OH)₂, галогена или органического радикала C₁-C₄;

ii) hAr¹ представляет собой необязательно замещенный пяти- или шестичленный гетероарильный кольцевой радикал, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и/или азота, где любой из оставшихся членов гетероароматического кольца независимо выбран из CR⁶, N, NR⁷;

iii) X представляет собой O, S, S(O), SO₂, CR⁸R⁹ или NR¹⁰;

iv) n равно 0, 1, 2 или 3;

v) R³, R⁴, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, кислорода, гидроксила, NH₂, SH, галогена или органического радикала C₁-C₄, R⁷ и R¹⁰ независимо выбраны из водорода, гидроксила или органического радикала C₁-C₄ и R⁶ независимо выбран из водорода, гидроксила, NH₂, NO₂, SH, SO₃H, P(O)(OH)₂, галогена или органического радикала C₁-C₄;

vi) hAr² представляет собой необязательно замещенное пяти- или шестичленное гетероарильное кольцо, имеющее, по меньшей мере, один атом углерода в кольце и, по меньшей мере, один атом азота в кольце, и где оставшиеся члены гетероарильного кольца независимо выбраны из CR³⁰, N, NR³¹, O и S, где каждый R³⁰ независимо выбран из водорода, гидроксила, NH₂, NO₂, SH, SO₃H, P(O)(OH)₂, галогена или органического радикала C₁-C₄ и каждый R³¹ независимо выбран из водорода или органического радикала C₁-C₄;

или их пищевую приемлемую соль.

В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение относится к подклассу связанных гетероарильных соединений формулы (I) и их применению в способах модулирования острого вкуса пищевых композиций. Например, один подкласс связанных гетероарильных соединений имеет структуру, показанную ниже формулой (IА):

где

i) n` равно 0, 1, 2 или 3 и каждый R²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, SH, NH₂, галогена или органического радикала C₁-C₄;

ii) n`` равно 0, 1, 2 или 3 и каждый R³⁰ независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, SH, NH₂, галогена или органического радикала C₁-C₄;

iii) X представляет собой NH, O, S, S(O), SO₂ или СН₂;

iv) Ar представляет собой кольцо фенила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, фуранила, тиофуранила, пирролила, бензофуранила, бензотиофуранила или бензопирролила;

v) hAr¹ имеет структуру:

или или

(1) X₁ представляет собой NH, O или S,

(2) X₂ представляет собой N или CR⁶, где R⁶ представляет собой водород, галоген или органический радикал C₁-C₄,

(3) X₃ представляет собой N или CR⁶, где R⁶ представляет собой водород, галоген или органический радикал C₁-C₄, и

vi) hAr² представляет собой кольцо пиридила, пиразинила или пиримидинила;

или их пищевую приемлемую соль.

Другие относятся к подклассу связанных гетероарилов формулы (I), используемых в качестве агентов, придающих острый вкус и аромат, представляющих собой триазольные соединения, имеющие структуру, показанную ниже формулой (IВ):

где

i) n` равно 0, 1, 2 или 3 и каждый R²⁰ независимо выбран из гидрокси, SH, NH₂, галогена и органического радикала C₁-C₄, выбранного из алкила, алкоксила, алкокси-алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, CN, CO₂H, CHO, COR²¹, NHR²¹, NR²¹R²¹ или SR²¹ радикалов, где R²¹ представляет собой алкил;

ii) n`` равно 0, 1, 2 или 3 и каждый R³⁰ независимо выбран из гидрокси, SH, NH₂, галогена или органического радикала C₁-C₄, выбранного из алкила, алкоксила, алкокси-алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, CN, CO₂H, CHO, COR³², NHR³², NR³²R³² или SR³² радикала, где R³² представляет собой алкил;

iii) X представляет собой NH, O, S, S(O), SO₂ или СН₂;

iv) Ar представляет собой кольцо фенила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, фуранила, тиофуранила или пирролила;

или их пищевую приемлемую соль.

Другие соединения относятся к подклассу связанных гетероарилов формулы (I), представляющих собой триазольные соединения, имеющие структуру, показанную ниже в формуле (IС), где X и Y представляют линкерные группы:

где

i) n` равно 0, 1, 2 или 3 и каждый R²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, SH, NH₂, галогена или органического радикала C₁-C₄;

ii) n`` равно 0, 1, 2 или 3 и каждый R³⁰ независимо выбран из группы, состоящей из ОН, SH, NH₂, галогена или органического радикала C₁-C₄;

iii) X представляет собой NH, O, S, S(O), SO₂ или СR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, кислорода, гидроксила, NH₂, галогена или органического радикала C₁-C₄;

iv) Y представляет собой NH, O, S, S(O), SO₂ или СR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, кислорода, гидроксила, NH₂, галогена или органического радикала C₁-C₄;

v) Ar представляет собой кольцо фенила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, фуранила, тиофуранила или пирролила;

или их пищевую приемлемую соль.

Следующие соединения относятся к подклассу связанных гетероарилов формулы (I), представляющих собой соединения, имеющие hAr¹ гетероарильные кольца, которые представляют собой шестичленные азотные гетероарилы, как показано в формуле (ID):

где

i) n` равно 0, 1, 2 или 3 и каждый R²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, SH, NH₂, галогена или органического радикала C₁-C₄;

ii) n`` равно 0, 1, 2 или 3 и каждый R³⁰ независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, SH, NH₂, галогена или органического радикала C₁-C₄;

iii) X представляет собой NH, O, S, S(O), SO₂ или СН₂;

iv) Ar представляет собой кольцо фенила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, фуранила, тиофуранила, пирролила, бензофуранила, бензотиофуранила или бензопирролила;

v) hAr¹ имеет структуру:

где R⁶ и R^6' независимо выбраны из водорода, галогена или органического радикала C₁-C₄, и

vi) hAr² представляет собой кольцо пиридила, пиразинила или пиримидинила.

Связанные гетероарильные соединения формул (I), (IA), (IB), (IC) и (ID) и группы соединений, входящие в них, могут связываться и/или активировать in vitro белки T1R1/T1R3 рецептора острого («умами») вкуса при неожиданно очень низких концентрациях, порядка микромолей или менее. Предполагается также, что связанные гетероарильные соединения также или подобным образом взаимодействуют in vivo с рецепторами острого вкуса у животных или людей, что было подтверждено подлинным вкусовым тестированием людей соединениями, выбранными из формулы (I), которые приведены ниже.

Таким образом, многие из подклассов и групп связанных гетероарильных соединений формулы (I), далее описанных здесь ниже, могут быть использованы в неожиданно низких концентрациях в качестве агентов, придающих острый вкус и аромат, или усилителей острого вкуса и аромата, которые заменяют и/или синергетически усиливают острый вкус и аромат MSG.

Дополнительные необязательные ограничения химических и физических характеристик гетероциклических соединений формулы (I) и их замещающих радикалов или групп будут описаны ниже. Некоторые из гетероциклических соединений со структурой, подпадающей под формулу (I), были синтезированы способами, известными из уровня техники для различных целей, но авторы изобретения не предполагали, что такие связанные гетероарильные соединения могут быть использованы в качестве агентов, придающих острый вкус и аромат, или усилителей острого вкуса и аромата. Кроме того, многие из гетероциклических соединений формулы (I), описанные здесь, являются новыми соединениями, которые до этого вообще не были синтезированы, и обладают неожиданным свойством выступать в роли агентов, придающих вкус и аромат, или усилителей вкуса.

Также изобретение относится к пищевым продуктам с модифицированным вкусо-ароматом, таким как пищевые продукты и напитки, полученные взаимодействием соединений по настоящему изобретению с пищевыми продуктами или их предшественниками.

Во многих вариантах воплощения настоящего изобретения одно или более связанное гетероарильное соединение формулы (I), идентифицированное, описанное и/или заявленное далее, или его пищевые приемлемые соли может быть использовано в смесях или комбинациях с известными соединениями, придающими острый вкусо-аромат, такими как MSG, в качестве усилителей острого вкусо-аромата в пищевых продуктах и композициях напитков или их предшественниках для потребления человеком или животными.

Во многих вариантах воплощения изобретения связанные гетероарильные соединения формулы (I) и их различные подклассы являются агонистами рецепторов T1R1/T1R3 и, таким образом, предположительно способны индуцировать или усиливать восприятие острого вкуса людьми. Многие из гетероциклических соединений формулы (I) и/или их различные подклассы гетероциклических соединений при использовании совместно с MSG или отдельно повышают или модулируют ответ in vitro и восприятие людьми острого вкуса при неожиданно низких концентрациях.

В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение относится к новым соединениям, агентам, придающим вкус и аромат, усилителям вкусо-аромата, соединениям, модифицирующим вкусо-аромат, и/или композициям, включающим соединения формулы (I), и различным группам и подгруппам этих соединений.

В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение относится к пищевым или медицинским композициям или их предшественникам, подходящим для потребления человеком или животным, содержащим, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) или его пищевую приемлемую соль.

Подводя итог всем приведенным аспектам настоящего изобретения, не следует их считать ограничивающими настоящее изобретение.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение может стать более ясным для понимания благодаря последующему подробному описанию различных вариантов его воплощения, включенным в него примерам, химическим формулам, таблицам и предшествующему и последующему их описанию. Перед представлением соединений, композиций и/или способов, раскрытых и описанных, для лучшего понимания без иных специальных указаний в пунктах формулы настоящее изобретение не ограничивается определенными пищевыми продуктами или способами получения пищевых продуктов, определенными пищевыми носителями или рецептурами или особыми способами составления соединений по настоящему изобретению с пищевыми продуктами или композициями для орального введения, поскольку для специалиста в данной области техники ясно, что такие вещи могут иметь варианты. Терминология используется только для описания конкретных вариантов воплощения настоящего изобретения и не ограничивает объем притязаний.

Определения

«Носитель, приемлемый для пищевых продуктов, или инертный наполнитель» представляет собой твердую или жидкую среду и/или композицию, которая используется для получения требуемой диспергируемой формы дозировки для соединения по настоящему изобретению, чтобы максимизировать биологическую эффективность соединения по настоящему изобретению в диспергируемой/растворимой форме. Носитель, приемлемый для пищевых продуктов, включает многие традиционные пищевые ингредиенты, такие как вода, при нейтральном, кислом или щелочном рН, фруктовые или овощные соки, уксус, маринады, пиво, вино, природная вода/жировые эмульсии, такие как молоко или сгущенное молоко, пищевые масла и шортенинги, жирные кислоты и их алкильные эфиры, низкомолекулярные олигомеры пропиленгликоля, глицериновые эфиры жирных кислот и дисперсии или эмульсии таких гидрофобных веществ в водной среде, соли, такие как хлорид натрия, пшеничная мука, растворители, такие как этанол, твердые пищевые наполнители, такие как растительные порошки или мука, или другие жидкие носители, диспергирующие или суспендирующие агенты, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загущающие или эмульгирующие агенты, консерванты, отвердители, лубриканты и т.д.

«Вкусо-аромат» используется здесь для описания восприятия субъектом вкуса и/или запаха, куда входят сладкий, кислый, соленый, горький, умами и другие. Под субъектом понимается человек или животное.

«Агент, придающий вкус и аромат» используется здесь для описания соединения или его биологически приемлемой соли, которые индуцируют аромат или вкус у животного или человека.

«Модификатор вкуса и аромата» используется здесь для описания соединения или его биологически приемлемой соли, которые модулируют, включая усиление или потенцирование и индуцирование вкусов и/или запахов натурального или синтетического агента, придающего вкус и аромат у животного или человека.

«Усилитель вкусо-аромата» используется здесь для описания соединения или биологически приемлемой соли, которые усиливают и/или приумножают вкус и/или запах натурального или синтетического агента, придающего вкус и аромат или пищевой композиции, включающей усилитель вкусо-аромата.

«Острый вкусо-аромат» используется здесь для описания острого «умами» вкуса, индуцированного, как правило, MSG (глютаматом натрия) у животного или человека.

«Агент, придающий острый вкусо-аромат», «соединение, придающее острый вкусо-аромат», или «соединение, активирующее рецептор острого вкусо-аромата» используется здесь для описания соединения или его биологически приемлемой соли, которые вызывают у субъекта способность воспринимать острый вкусо-аромат, например MSG (глютамат натрия) или соединение, активирующее in vitro рецептор T1R1/T1R3. Под субъектом понимается человек или животное.

«Модификатор острого вкусо-аромата» используется здесь для описания соединения или биологически приемлемой соли, которые модулируют, включая усиление или потенцирование, индуцирование и блокирование острого вкуса натуральных или синтетических агентов, придающих острый вкус и аромат, например, MSG (глютамат натрия) у животного или человека.

«Усилитель острого вкусо-аромата» используется здесь для описания соединения или его биологически приемлемой соли, которые усиливают и/или потенцируют острый вкус натурального или синтетического агента, придающего острый вкусо-аромат, например, MSG (глютамат натрия) у животного или человека.

«Соединение, активирующее рецептор умами» используется здесь для описания соединения, которое активирует рецептор умами, такой как рецептор T1R1/T1R3.

«Соединение, модулирующее рецептор умами» используется здесь для описания соединения, которое модулирует (активирует, усиливает или блокирует) рецептор умами.

«Соединение, усиливающее рецептор умами», используется здесь для описания соединения, которое усиливает или потенцирует воздействие натурального или синтетического соединения, активирующего рецептор умами, например MSG (глютамат натрия).

«Количество, модулирующее острый вкусо-аромат» используется здесь для описания количества соединения формулы (I), которое достаточно для изменения (как повышение, так и понижение) острого вкуса в пищевом или медицинском продукте или композиции, или их предшественнике, достаточное, чтобы быть воспринятым человеком. Во многих вариантах воплощения настоящего изобретения гетероциклическое соединение должно присутствовать, по меньшей мере, в количестве около 0,001 частей на миллион, чтобы большинство людей ощутило модуляцию острого вкусо-аромата пищевой композиции, содержащей гетероциклическое соединение. Большой диапазон концентрации, которую необходимо, как правило, использовать для экономичного обеспечения требуемой степени модуляции острого вкусо-аромата, может составлять от около 0,001 частей на миллион до 100 частей на миллион или в более узких пределах от около 0,1 частей на миллион до 10 частей на миллион. Альтернативные пределы количеств, модулирующих острый вкусо-аромат, могут составлять от около 0,01 частей на миллион до около 30 частей на миллион, от около 0,05 частей на миллион до около 15 частей на миллион, от около 0,1 частей на миллион до около 5 частей на миллион или от около 0,1 частей на миллион до около 3 частей на миллион.

«Количество, усиливающее острый вкусо-аромат» используется здесь для описания количества соединения, которое достаточно для усиления вкуса натуральных или синтетических агентов, придающих вкус и аромат, например MSG (глютамат натрия) в пищевом или медицинском продукте или композиции, достаточное, чтобы быть воспринятым человеком или животным. Большой диапазон количества вещества, усиливающего острый вкусо-аромат, может составлять от около 0,001 частей на миллион до 100 частей на миллион или в более узких пределах от около 0,1 частей на миллион до 10 частей на миллион. Альтернативные пределы количеств, усиливающих острый вкусо-аромат, могут составлять от около 0,01 частей на миллион до около 30 частей на миллион, от около 0,05 частей на миллион до около 15 частей на миллион, от около 0,1 частей на миллион до около 5 частей на миллион или от около 0,1 частей на миллион до около 3 частей на миллион.

«Количество, модулирующее рецептор умами» используется здесь для описания количества соединения, достаточного для модуляции (активации, усиления или блокирования) белков рецептора умами. Во многих вариантах воплощения настоящего изобретения количество, модулирующее рецептор умами, составляет, по меньшей мере, около 1 пМ, или, по меньшей мере, около 1 нМ, или, по меньшей мере, около 10 нМ, по меньшей мере, около 100 нМ (т.е. около 0,1 мкМ). «Количество, модулирующее или активирующее рецептор T1R1/T1R3», используется здесь для описания количества соединения, достаточного для модуляции или активации рецептора T1R1/T1R3. Эти количества предпочтительно равны количествам, модулирующим рецептор умами.

«Рецептор умами» используется здесь для описания рецептора вкуса, который может регулироваться соединением с острым вкусо-ароматом. Предпочтительно рецептор умами представляет собой G белок, связанный с рецепторами, и более предпочтительно рецептор умами представляет собой рецептор T1R1/T1R3.

Соединения по настоящему изобретению модулируют рецептор умами и предпочтительно являются агонистами рецептора T1R1/T1R3. Агонист этого рецептора оказывает активирующее воздействие на каскадный механизм передачи сигнала. В большинстве случаев агонистическое воздействие соединения на рецептор также порождает острый вкусо-аромат во время проведения тестов на вкус. Таким образом, соединение по настоящему изобретению подходит для использования в качестве заместителя или усилителя MSG, который недостаточно хорошо переносится некоторыми людьми, например, в пищевых продуктах.

Кроме того, это агонистическое воздействие оказывает синергетическое воздействие на восприятие острого вкуса, это происходит, когда соединение по настоящему изобретению комбинируют с другим агентом, придающим острый вкусо-аромат, таким как MSG. Нуклеотиды IMP или GMP, как правило, вводят в MSG для интенсификации острого вкусо-аромата MSG, таким образом, для обеспечения одного и того же уровня вкуса необходимо меньшее количество MSG по сравнению с применением только одного MSG. Таким образом, комбинирование соединений по настоящему изобретению с другим агентом, придающим острый вкусо-аромат, таким как MSG, существенно снижает необходимость во введении дорогих нуклеотидов, таких как IMP, в качестве усилителей вкусо-аромата, в то же время попутно сокращая вводимое количество соединения, придающего острый вкусо-аромат, такого как MSG, для обеспечения такого же уровня вкуса по сравнению с применением только одного MSG.

«Синергетический эффект» используется здесь для описания усиленного вкусо-аромата комбинации из соединений с острым вкусо-ароматом или соединений, активирующих рецептор, по сравнению с суммированным вкусовым воздействием или вкусо-ароматическим воздействием, связанным с каждым отдельным соединением. В случае соединений, усиливающих острый вкусо-аромат, синергетическое воздействие на эффективность MSG может быть указано для соединений формулы (I), имеющих соотношение ЕС50 (определение приведено здесь ниже) 2,0 или более, или предпочтительно 5,0 или более, или 10,0 или более, или 15,0 или более.

Когда соединения, описанные здесь, включают один или более хиральный центр, стереохимия таких хиральных центров может независимо представлять собой R или S конфигурацию или смесь двух. Кроме того, хиральные центры могут быть обозначены как R или S или R,S или d,D, l,L или d,l, D,L. Соответственно соединения по настоящему изобретению, если они могут быть представлены необязательно в активной форме, могут быть представлены в форме рацемической смеси энантиомеров или в форме, по существу в выделенной и очищенной форме как отдельных энантиомеров, так и в смеси, включающей любые относительные пропорции энантиомеров. В случае, если указано в пунктах формулы, что единственный энантиомер из описанных потенциально оптически активных гетероциклических соединений является приемлемым по причинам здоровья или эффективности, то он предпочтительно присутствует в энантиомерном избытке, по меньшей мере, около 80% или, по меньшей мере, около 90%, или, по меньшей мере, около 95%, или, по меньшей мере, около 98%, или, по меньшей мере, около 99%, или, по меньшей мере, около 99,5%.

Термин «углеводородный остаток» используется здесь для описания химической подгруппы или радикала, находящегося в составе сложного химического соединения, которое содержит только атомы углерода и водорода. Углеводородный остаток может быть алифатическим или ароматическим, с нормальной неразветвленной цепью, циклическим, разветвленным, насыщенным или ненасыщенным. В большинстве вариантов воплощения настоящего изобретения углеводородные остатки представляют собой структуру с ограниченным пространственным размером и молекулярной массой и могут включать от 1 до 18 атомов углерода, от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 12 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 8 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода.

Углеводородный остаток, описанный здесь как «замещенный», содержит или замещен одним или более независимо выбранными гетероатомами, такими как O, S, N, P, или галогены (фтор, хлор, бром и йод) или одну или более замещающие группы, содержащие гетероатомы (OH, NH₂, NO₂, SO₃H и т.п.) и дополнительно атомы углерода и водорода замещающего остатка. Замещенные углеводородные остатки также могут содержать карбонильные группы, аминогруппы, гидроксильные группы и тому подобное или содержат гетероатомы, встроенные в «основу» углеводородного остатка.

Термин «неорганическая» группа или остаток используется здесь для описания нейтральных, катионных или анионных радикалов заместителей органических молекул, описанных или заявленных здесь, которые имеют от 1 до 16 атомов, которые не включают углерод, но содержат другие гетероатомы из периодической таблицы, которые предпочтительно включают один или более атомов, независимо выбранных из H, O, N, S, один или более галоген или ионы щелочноземельного металла. Примеры неорганических металлов включают, но не ограничиваются H, Na⁺, Ca⁺⁺ и K⁺, галогены, которые включают фтор, хлор, бром и йод, OH, SH, SO₃H, SO₃ ^-, PO₃H, PO₃ ^-, NO, NO₂ или NH₂ и тому подобное.

Используемый здесь термин «алкил», «алкенил» и «алкинил» включает заместители с прямой и разветвленной цепью и циклические моновалентные заместители, которые соответственно представляют насыщенные и ненасыщенные, по меньшей мере, с одной двойной связью, и ненасыщенные, по меньшей мере, с одной тройной связью.

«Алкил» используется здесь для описания углеводородной группы, которая по существу может быть образована из алкана удалением водорода из структуры нециклического углеводородного соединения с прямыми или разветвленными углеродными цепями и замещением атома водорода другим атомом или органической или неорганической замещающей группой. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкильные группы представляют собой «С₁-С₆ алкил», такой как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, амил, трет-амил, гексил и т.п. Большинство вариантов воплощения настоящего изобретения включают «С₁-С₄ алкильные» группы (в качестве альтернативы называемые «низшие алкилы»), которые включают метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и т-бутил группы. Некоторые из предпочтительных алкильных групп по настоящему изобретению имеют три или более атомов углерода, предпочтительно от 3 до 16 атомов углерода, от 4 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода.

Используемый здесь термин «алкенил» относится к структурным аналогам алкильной группы или остатку, который включает, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкенильные группы представляют собой «С₂-С₇ алкенилы», примерами которых являются винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил наряду с диенами и триенами с прямой и разветвленной цепью. В других вариантах воплощения настоящего изобретения алкенилы могут быть ограничены от двух до четырех атомами углерода.

Термин «алкинил» относится к структурным аналогам алкильной группы или радикала, которые включают по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Предпочтительные алкинильные группы представляют собой «С₂-С₇ алкинилы», такие как этинил, пропинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 2-гептинил, 3-гептинил, 4-гептинил, 5-гептинил наряду с ди- и триинами с прямой или разветвленной цепью, включая ен-ины.

Термины «замещенный алкил», «замещенный алкенил», «замещенный алкинил» и «замещенный алкилен» определяют алкильные, алкенильные или алкинильные группы или радикалы, как описано выше, где один или более атом водорода по существу замещен одним или более и предпочтительно одной или двумя независимо выбранными органическими или неорганическими замещающими группами или радикалами,