Производные пиримидина и их применение в качестве антагонистов рецептора p2y12

Производные пиримидина и их применение в качестве антагонистов рецептора p2y12

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы I: где R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 раза заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, метила и метокси;W представляет собой простую связь, и R² представляет собой собой (C₁-С₇)алкил; галоген(С₁-С₇)алкил; циано; гидрокси(С₁-С₇)алкил; гидрокси(С₁-С₇)алкил, замещенный в алкильной цепи незамещенной фенильной группой; (C₁-С₆)алкокси(С₁-С₇)алкил; гетероциклил, где гетероциклил представляет собой незамещенный насыщенный моноциклический фрагмент из 3-7 кольцевых членов, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы; гетероциклил(С₁-С₇)алкил, где гетероциклил представлеяет собой незамещенный насыщенный моноциклический фрагмент из 3-7 кольцевых членов, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы; циклоалкил, где циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный фрагмент из 3-7 атомов углерода, который может быть один раз замещен гидрокси, гидроксиметилом, (С₁-С₆)алкокси или (С₁-С₆)алкоксикарбонилом; (С₆-С₁₀)арил, возможно замещенный группой, выбранной из галогена, (С₁-С₇)алкила, (С₁-С₆)алкокси, гидроксиметила, ацетила, метансульфонила, трифторметила, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонила и циано; бифенил-4-ил; бензо[1,3]диоксолил; гетероарил, где гетероарил представляет собой моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую до 10 кольцевых атомов и где по меньшей мере одно из колец содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу; 1-оксипиридинил; или один из радикалов , , , где m означает 0 и n означает 2 или 3, или m означает 1 и n означает 2,p означает 0 и q означает 2 или 3, или p означает 1 и q означает 2, илитакже p означает 2 или 3, и q означает 0;Q представляет собой -СО- или -CH(OR^a)-, R^a представляет собой водород, и Q' представляет собой -СО-; илиW представляет собой -СН₂-, и R² представляет собой -NR⁷R⁸, -SR⁹ или SO₂R¹⁰;W представляет собой -О- или -S-, и R² представляет собой (С_1-7)алкил; карбокси(С₁-С₇)алкил; (С₁-С₆)алкоксикарбонил(С₁-С₇)алкил; гидрокси(С₁-С₇)алкил; циклоалкил, где циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный фрагмент из 3-7 атомов углерода; циклоалкил(С₁-С₇)алкил, где циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный фрагмент из 3-7 атомов углерода; (С₆-С₁₀)арил; (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₇)алкил; гетероарил, где гетероарил представляет собой моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую до 10 кольцевых атомов и где по меньшей мере одно из колец содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу; или гетероарил(С₁-С₇)алкил, где гетероарил представляет собой моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую до 10 кольцевых атомов и где по меньшей мере одно из колец содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу;W представляет собой -NR³-, и R² представляет собой водород; (С₁-С₇)алкил; ди(С₁-С₇)алкиламино(С₁-С₇)алкил; (С₁-С₆)алкоксикарбонил(С₁-С₇)алкил; карбокси(С₁-С₇)алкил; карбокси(С₁-С₇)алкил, замещенный в своей алкильной части незамещенной фенильной группой; гидрокси(С₁-С₇)алкил; (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₇)алкил; гетероциклил, где гетероциклил представляет собой незамещенный насыщенный моноциклический фрагмент из 3-7 кольцевых членов, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы; гетероциклил(С₁-С₇)алкил, где гетероциклил представляет собой незамещенный насыщенный моноциклический фрагмент из 3-7 кольцевых членов, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы; циклоалкил, где циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный фрагмент из 3-7 атомов углерода, который может быть один раз замещен гидрокси; циклоалкил(С₁-С₇)алкил, где циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный фрагмент из 3-7 атомов углерода; (С₆-С₁₀)арил, который может быть замещен галогеном: инданил; 2-фенилциклопропил, (С₆-С₁₀)арил; (С₁-С₇)алкил; дифенил(С₁-С₇)алкил; гетероарил(С₁-С₇)алкил, где гетероарил представляет собой моноциклический (С₅)гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, включающей азот, кислород и серу; -COR¹¹ или -SO₂R¹²;W представляет собой -СН=СН-, и R² представляет собой (С₁-С₇)алкил, гидрокси(С₁-С₇)алкил, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, фенил или -CO-NR¹³R¹⁴; илиW представляет собой -С≡С- и R² представляет собой водород, гидрокси(С₁-С₇)алкил; илиW представляет собой -СО- и R² представляет собой (С₁-С₇)алкил;R³ представляет собой водород или (С₁-С₇)алкил;R⁷ представляет собой (С₁-С₇)алкил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₇)алкил;R⁸ представляет собой (С₁-С₇)алкил;или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 4 до 7 членов, где каждый из членов, необходимых для полного построения указанной гетероциклической кольцевой системы, независимо выбран из -СН₂-,-СН(СН₃)-, -CHR^y-, -О-, -S-, -СО- и -NR^z-, при этом указанная гетероциклическая кольцевая система содержит не более, чем один член, выбранный из группы, состоящей из -CHR^y-, -О-, -S-, -СО- и -NR^z-, R^y представляет собой гидрокси, гидроксиметил или (С₁-С₆)алкоксикарбонил, и R^z представляет собой водород, (С₁-С₇)алкил или (С₁-С₆)алкоксикарбонил;R⁹ представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный фрагмент из 3-7 атомов углерода, или (С₆-С₁₀)арил;R¹⁰ представляет собой (С₁-С₇)алкил, циклоалкил, где циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный фрагмент из 3-7 атомов углерода, или (С₆-С₁₀)арил;R¹¹ представляет собой (С₁-С₇)алкил; (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₇)алкил; циклоалкил, где циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный фрагмент из 3-7 атомов углерода; циклоалкил(С₁-С₇)алкил, где циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный фрагмент из 3-7 атомов углерода; (С₆-С₁₀)арил; моноциклический (С₅)гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, включающей азот, кислород и серу; или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₇)алкил;R¹² представляет собой (С₁-С₇)алкил или (С₆-С₁₀)арил;R¹³ представляет собой (С₁-С₇)алкил;R¹⁴ представляет собой (С₁-С₇)алкил;или W представляет собой -NR³-, и R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 4 до 7 членов, где каждый из членов, необходимых для полного построения указанной гетероциклической кольцевой системы, независимо выбран из -СН₂-, -CHR^x-, -О-, -S-, -СО- и -NR⁴-, при этом указанная гетероциклическая кольцевая система содержит не более чем один член, выбранный из группы, состоящей из -CHR^x-, -О-, -S-, -СО- и -NR⁴-, R^x представляет собой гидрокси, гидроксиметил, (С₁-С₆)алкоксиметил или (С₁-С₆)алкокси, и R⁴ представляет собой водород или (С₁-С₇)алкил;или также W представляет собой -NR³-, и R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют либо имидазолильное, пиразолильное, 1,2,3-триазолильное или 1,2,4-триазолильное кольцо, причем указанное кольцо может быть замещено (С₁-С₇)алкильной группой, либо 4-оксо-4Н-пиридин-1-ильное, 4,5-дигидропиразол-1-ильное, 2-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ильное или 3-метил-5-оксо-2,5-дигидропиразол-1-ильное кольцо;каждый из R^5a и R^5b представляет собой независимо водород или метил;X представляет собой -СО- и R⁶ представляет собой (С₁-С₇)алкил; циклоалкил, где циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный фрагмент из 3-7 атомов углерода; (С₁-С₆)алкокси; (С₂-С₆)алкинилокси; (С₆-C₁₀)арилокси; (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси; (С₆-С₁₀)арил; моноциклический (С₅)гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, включающей азот, кислород и серу, или NR¹⁵R¹⁶ или X представляет собой -SO₂-, и R⁶ представляет собой (С₁-С₇)алкил;R¹⁵ представляет собой (С₁-С₇)алкил;R¹⁶ представляет собой водород или (С₁-С₇)алкил; илиR¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 4 до 7 членов, где каждый из членов, необходимых для полного построения указанной гетероциклической кольцевой системы, представляет собой -СН₂-; иY представляет собой простую связь, и Z представляет собой водород или (С_6-10)арил, замещенный карбокси(С₁-С₆)алкокси; илиY представляет собой (С₁-С₆)алкилен, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкилен, фенил(С₁-С₆)алкилен, (С₁-С₆)алкоксифенилен или (С₁-С₆)алкоксифенил(С₁-С₆)алкилен, и Z представляет собой водород, -ОН, -NH₂, -СООН, тетразолил, -CO-NH₂, -COOR¹⁷,-NH-CO-R¹⁷,-NH-COOR¹⁷ или -NH-SO₂-R¹⁷, R¹⁷ представляет собой (С₁-С₇)алкил;или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где W представляет собой простую связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где W представляет собой -СН₂-, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где W представляет собой -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, где W представляет собой -S-, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1, где W представляет собой -NR³-, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, где W представляет собой -СН=СН-, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.1, где W представляет собой -С≡С-, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1, где Y представляет собой (С₁-С₄)алкилен, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₄)алкилен или фенил(С₁-С₄)алкилен, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой незамещенный фенил, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, где каждый из R^5a и R^5b представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, где X представляет собой -СО- и R⁶ представляет собой (С₁-С₆)алкокси, (С₂-С₆)алкинилокси или моноциклический (С₅)гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, включающей азот, кислород и серу, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:этиловый эфир 4-{(S)-4-карбокси-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-3-карбокси-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]пропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-5-карбокси-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-пентаноил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]ацетил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-метил-бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-3-карбамоил-2-[(6-циклопентнлокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]пропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-4-карбамоил-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-3-амино-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]пропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-6-амино-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-гексаноил} пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-гидроксипропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-4-гидрокси-бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-5-гидрокси-пентаноил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-6-гидрокси-гексаноил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-3-ацетиламино-2-[(6-циклопентилокси-2-фенил-пиримидин-4-карбонил)амино]пропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-метоксикарбониламинопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-метансульфониламинопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-4-карбоксиметокси-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-[(S)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-[(S)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-4-(1Н-тетразол-5-ил)-бутирил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-((S)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-3-(4-карбоксифенил)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]пропионил} пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-3-(4-карбоксиметоксифенил)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]пропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-4-карбокси-2-[(6-карбоксиметокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-4-карбокси-2-[(2-фенил-6-пропоксипиримидин-4-карбонил)амино]бутирил} пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-((S)-4-карбокси-2-{[6-(2-гидроксиэтокси)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}бутирил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-2-[(6-бензилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-4-карбокси-бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-4-карбокси-2-[(6-циклопропилметокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-4-карбокси-2-[(6-циклогексилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-4-карбокси-2-[(6-изопропокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-4-карбокси-2-[(6-метокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{3-(3-карбоксиметоксифенил)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]пропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{3-(2-карбоксиметоксифенил)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]пропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;этиловый эфир 4-{(S)-2-(4-карбоксиметоксифенил)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]ацетил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;проп-2-иниловый сложный эфир 4-{(S)-4-карбокси-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;бутиловый эфир 4-{(S)-4-карбокси-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;изобутиловый эфир 4-{(S)-4-карбокси-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;2,2-диметилпропиловый эфир 4-{(S)-4-карбокси-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;изопропиловый эфир 4-{(S)-4-карбокси-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;(S)-4-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-5-[4-(фуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]-5-оксопентановая кислота;фениловый сложный эфир 4-{(S)-4-карбокси-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;(S)-5-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-4-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-5-оксопентановая кислота;бензиловый эфир 4-{(S)-4-карбокси-2-[(6-циклопентило