Производные пиридин-2-карбоксамида в качестве антагонистов mglur5

Производные пиридин-2-карбоксамида в качестве антагонистов mglur5

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридин-2-карбоксамида общей формулы (I), пригодным в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов:

где

R¹ представляет собой 5- или 6-членное кольцо, соответственно формул (II) или (III):

R² представляет собой Н, Cl, С₁-С₇-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или -(CH₂)_m-R^a;

R³ представляет собой арил или гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -O-C₁-С₇-алкилом, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂-R^d, С₃-С₆-циклоалкилом или гетероарилом, который возможно замещен C₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, C₁-С₇-алкил, -С₃-С₆- циклоалкил, -O-(СО)-С₁-С₇-алкил, или -(CH₂)_m-R^e;

R⁵ представляет собой C₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, -(СН₂)_n-O- R^f, С₃-С₈-алкенил-О-R^f, -(CH₂)_n-NR⁹R^h, -C₂-C₆-алкенил-NR^gR^h или -(CH₂)_n-R^e;

R^a представляет собой -O-C₁-С₇-алкил или -ОН;

R^b представляет собой C₁-С₇-алкил, NH₂ или -O-C₁-С₇-алкил;

R^c представляет собой -ОН, NH₂ или NH-(СО)-O-С₁-С₇-алкил;

R^d представляет собой C₁-С₇-алкил, -NH₂, -NH-C₁-С₇-алкил или -N-ди(C₁-C₇-алкил);

R^e представляет собой -ОН, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, O-(СО)-С₁-С₇-алкил или -С₃-С₆-циклоалкил;

R^f представляет собой C₁-С₇-алкил, С₃-С₈-алкенил, С₃-С₆-циклоалкил, фенил, бензил или -(CO)-R';

R^g, R^h независимо друг от друга представляют собой Н, C₁-С₇-алкил, С₃-С₆-цикпоалкил, С₃-С₈-алкенил, фенил, бензил или -(CO)-R', или R^g и R^h могут также вместе с атомом азота, с которым они соединены, образовывать 5- 7-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, возможно замещенное 1 или 2 группами -ОН;

R' представляет собой NH₂, -NH-C₁-С₇-алкил, C₁-С₇-алкил или C₁-С₇-алкокси;

m представляет собой 1-4;

n представляет собой 2-6;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

В работе «Dipyridyl amids: potent metabotropic glutamate subtype 5 (mGlu5) receptor antagonists», Bioorganic & Medicinal chemistry Letters, 2005, Bonnefous и др. уже описали соединения, пригодные в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов группы I, не раскрывая соединений данного изобретения. Кроме того, Bonnefous и др. открыли, что, как правило, соединения формулы (I), где R¹ представляет собой пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, являются неактивными. Вопреки данному открытию неожиданно было установлено, что 5-положение указанных соединений пиридин-2-ила действительно доступно к замещению атомом фтора, и что получающиеся в результате соединения формулы I, где R¹ представляет собой пиридин-4-ил, активны в качестве антагонистов mGluR5 рецептора.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что дополнительные производные пиридин-2-карбоксамида, кроме производных пиридин-2-ила, также активны в качестве антагонистов mGluR5 рецептора.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит через взаимодействие нейромедиатора, посылаемого нейроном, с нейрорецептором.

Было неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов. Соединения формулы I отличаются ценными терапевтическими свойствами. Они могут быть использованы при лечении или предотвращении заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором.

Глутамат является главным возбуждающим нейромедиатором в мозге и играет решающую роль в целом ряде процессов центральной нервной системе (ЦНС). Рецепторы, зависящие от глутаматных стимулов, делятся на две основные группы. Первую основную группу, а именно группу ионотропных рецепторов, образуют контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR, от metabotropic glutamate receptors) принадлежат ко второй основной группе и, кроме того, принадлежат семейству рецепторов, связанных с G-белками.

В настоящее время известно восемь разных типов рецепторов семейства mGluR, и некоторые из них еще разделены на подтипы. На основании гомологии их последовательностей, механизмов передачи сигналов и селективности к агонистам эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы:

mGluR1 и mGluR5 принадлежат к группе I, mGluR2 и mGluR3 принадлежат к группе II и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 принадлежат к группе III.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль.

Другие состояния, которые можно лечить при этом, представляют собой ограниченную функцию мозга, вызванную операциями шунтирования или трансплантациями, недостаточное мозговое кровоснабжение, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксию, вызванную беременностью, остановку сердца и гипогликемию. Кроме того, состояниями, которые можно лечить, являются гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD, от gastroesophageal reflux disease), синдром ломкой Х-хромосомы, ишемия, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS, от amyotrophic lateral sclerosis), слабоумие, вызванное СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или лекарственный паркинсонизм, а также состояния, которые ведут к глутамат-недостаточным функциям, таким, например, как спазмы мышц, конвульсии, мигрени, недержание мочи, ожирение, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискенезия и депрессии.

Заболеваниями, которые полностью или частично опосредованы mGluR5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).

Селективные антагонисты mGluR5 особенно пригодны для лечения тревоги и боли.

Данное изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, к вышеуказанным соединениям как фармацевтически активным веществам и их получению.

Это изобретение также относится к способу получения соединения согласно общей формуле I исходя из общих процедур, приведенных для соединений формулы I.

Кроме того, это изобретение относится к лекарствам, содержащим одно или более чем одно соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые эксципиенты, для лечения и предотвращения заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором, таких как острые и/или хронические неврологические расстройства, в частности тревога и хроническая или острая боль.

Также это изобретение относится к применению как соединения по настоящему изобретению, так и его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарств для лечения и предотвращения заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором, как обозначено выше.

Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, встречаются ли эти термины отдельно или в комбинации.

«Арил» означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Предпочтительные арильные группы представляет собой С₆-С₁₀-арил. Арильная группа может быть замещена, как определено здесь. Примеры арильных группировок включают, но не ограничены ими, возможно замещенные фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и подобные, включая их частично гидрированные производные.

«C₁-C₇ алкил» обозначает группу с прямой или разветвленной углеродной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изо-пропил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, а также те, которые в частности проиллюстрированы приведенными ниже примерами.

«Галоген» обозначает хлор, йод, фтор и бром.

«Гетероарил» означает моноциклический, бициклический или трициклический радикал с 5-12, предпочтительно 5-9 кольцевыми атомами, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, и кроме того, содержащий один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N. О или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой С. Гетероарил может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, причем каждый заместитель независимо друг от друга представляет собой гидрокси, циано, алкил, алкокси, тиоалкил, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, ацетил, -NHCOOC(СН₃)₃ или бензил, замещенный галогеном, или для неароматической части кольца также оксо, если особо не указано иное. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничены ими, возможно замещенный имидазолил, возможно замещенный оксазолил, возможно замещенный тиазолил, возможно замещенный пиразинил, возможно замещенный пирролил, возможно замещенный пиридинил, возможно замещенный пиримидинил, возможно замещенный индолил, возможно замещенный изохинолинил, возможно замещенный карбазол-9-ил, возможно замещенный фуранил, возможно замещенный бензофуранил, возможно замещенный бензо[1,2,3]тиадиазолил, возможно замещенный бензо[b]тиофенил, возможно замещенный 9Н-тиоксантенил, возможно замещенный тиено(2,3-с]пиридинил и подобные или те, примеры которых, в частности, приведены здесь.

«С₃-С₆ циклоалкил» обозначает углеродное кольцо, имеющее от 3 до 6 атомов углерода в качестве членов кольца, и включает, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, а также те группы, которые в частности проиллюстрированы примерами ниже.

«5- 7-членный гетероцикл» обозначает насыщенное циклическое кольцо, включающее от 1 до 6 атомов углерода в качестве членов кольца, причем атомы остальных членов кольца выбраны из одного или более О, N и S. Предпочтительные 5- 7-членные гетероциклоалкильные группы представляют собой 5- или 6-членные гетероциклоалкильные группы. Примеры 5-7 и 5-6-членных гетероциклоалкильных групп включают, не ограничиваясь ими, возможно замещенные пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 1-оксо-тиоморфолин, 1,1-диоксо-тиоморфолин, 1,4-диазепан, 1,4-оксазепан, а также те группы, которые, в частности, проиллюстрированы примерами ниже.

Также включены соединения формулы (I)

где

R¹ представляет собой 5- или 6-членное кольцо, соответственно формул (II) или (III):

R² представляет собой Н, Cl, C₁-С₇-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или -(CH₂)_m-R^a;

R³ представляет собой арил или гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -O-C₁-С₇-алкилом, -(СО)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарилом, который возможно замещен C₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, C₁-С₇-алкил, -С₃-С₆-циклоалкил, -O-(СО)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R⁵ представляет собой C₁-С₇-алкил, C₁-С₇-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, -(СН₂)_n-O-R^f, С₃-С₈-алкенил-О-R^f, -(CH₂)_n-NR^gR^h, -C₂-C₆-алкенил-NR^gR^h или -(CH₂)_n-R^e;

R^a представляет собой -O-C₁-С₇-алкил или -ОН;

R^b представляет собой С₁-С₇-алкил, NH₂ или -O-C₁-С₇-алкил;

R^c представляет собой -ОН, NH₂ или NH-(СО)-O-С₁-С₇-алкил;

R^d представляет собой C₁-С₇-алкил, -NH₂, -NH-C₁-С₇-алкил или -N-ди(С₁-С₇-алкил);

R^e представляет собой -ОН, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -O-(СО)-С₁-С₇-алкил или -С₃-С₆-циклоалкил;

R^f представляет собой C₁-С₇-алкил, С₃-С₈-алкенил, С₃-С₆-цикпоалкил, фенил, бензил или -(CO)-R';

R^g, R^h независимо друг от друга представляют собой Н, C₁-С₇-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₈-алкенил, фенил, бензил или -(CO)-R', или R^g и R^h могут также вместе с атомом азота, с которым они соединены, образовывать 5-7-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, возможно замещенное 1 или 2 группами -ОН;

R' представляет собой NH₂, -NH-С₁-С₇-алкил, C₁-C₇-алкил или C₁-С₇-алкокси;

m представляет собой 1-4;

n представляет собой 2-6;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Также включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Ia):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Ia) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или C₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -O-C₁-С₇-алкилом, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарилом, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, C₁-С₇-алкил, -О-(СО)-С₁-С₇-алкил, -С₃-С₆-циклоалкил или -(СН₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(5-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(5-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iб):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iб) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или C₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -O-C₁-С₇-алкилом, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарилом, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, C₁-С₇-алкил, -О-(СО)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e,

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(2-метил-тиазол-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-тиазол-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-тиазол-4-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-тиазол-4-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-тиазол-4-ил)-амид 3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(2-метил-тиазол-4-ил)-амид 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iв):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iв) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -О-С₁-С₇-алкилом, -(СО)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарилом, который возможно замещен C₁-C₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, C₁-С₇-алкил, -О-(СО)-С₁-С₇-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-фениламино-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3-циано-5-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(2-хлор-пиридин-4-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-циклопропил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-циклопропил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-циклопропил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-циклопропил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-гидроксиметил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-циклопропил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-этил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iг):

где R², R³ и R⁵ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iг) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или C₁-C₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -O-C₁-С₇-алкилом, -(СО)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарилом, который возможно замещен C₁-С₇-алкилом;

R⁵ представляет собой С₁-С₇-алкил, C₁-С₇-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, -(CH₂)_n-О-R^f, С₃-С₈-алкенил-О-R^f, -(CH₂)_n-NR^gR^h, -C₂-C₆-алкенил-NR^gR^h или -(CH₂)_n-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, R^h, m и n являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 3-(3-циано-5-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-фениламино-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 3-(2-хлор-пиридин-4-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(5-трифторметил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1H-пиразол-3-ил]-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-(4-фтор-пиридин-2-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-(3-циано-5-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(4-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-тиазол-2-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(пиразин-2-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(6-метил-пиразин-2-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-фтор-6-метил-пиридин-2-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-хлор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-циклопропил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iд):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iд) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -О-С₁-С₇-алкилом, -(CO)-R^b, -(СН₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарилом, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, -О-(СО)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Ie):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iе) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -О-С₁-С₇-алкилом, -(СО)-R^b, -(СН₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарилом, который возможно замещен C₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, C₁-С₇-алкил, -О-(СО)-C₁-C₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iж):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iж) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или C₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -О-С₁-С₇-алкилом, -(CO)-R^b, -(СН₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарилом, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, C₁-С₇-алкил, -О-(СО)-C₁-C₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iз):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iз) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или C₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -O-C₁-С₇-алкилом, -(СО)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарилом, который возможно замещен C₁-C₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, -О-(СО)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iи):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше. В данном воплощении R⁴ также может быть Н.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iи) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -O-C₁-С₇-алкилом, -(CO)-R^b, -(СН₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарилом, который возможно замещен C₁-С₇-апкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, C₁-С₇-алкил, -О-(СО)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Кроме того, еще включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Ik):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Ik) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -О-С₁-С₇-алкилом, -(СО)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарилом, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, -О-(СО)-С₁-С₇-алкил или -(СН₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(3-хлор-фенил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(3-хлор-фенил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(3-хлор-фенил)-амид 3-(5-хлор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Кроме того, еще включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iл):

где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iл) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или C₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -O-C₁-С₇-алкилом, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарилом, который возможно замещен C₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, -О-(СО)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(2-хлор-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Данное изобретение также включает способы получения соединений по изобретению.

Соединения формулы (I) можно получить согласно следующему способу изобретения, включающему стадии, при которых:

а) защищенное по аминогруппе соединен