PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Агонисты рецептора меланокортина

Патент 2411240

Агонисты рецептора меланокортина (патент 2411240)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Агонисты рецептора меланокортина

Иллюстрации

Агонисты рецептора меланокортина (патент 2411240)
Агонисты рецептора меланокортина (патент 2411240)
Агонисты рецептора меланокортина (патент 2411240)
Агонисты рецептора меланокортина (патент 2411240)
Показать все

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1, его фармацевтически приемлемым солям и стререоизомерам:

где: R1 означает Н, амидино, С1-С4-алкиламидино, С1-С4-алканоиламидино, C1-С10-алкил, С3-С7-циклоалкил, С6-С10-арил, 6-членный гетероцикл с атомом О, 5-членный гетероцикл с двумя атомами N, 6-членный гетероарил с одним или двумя атомами N, 5-членый гетероарил с двумя гетероатомами, один из которых N, а другой S, C1-C6-алкилкарбонил, С3-С7-циклоалкилкарбонил, С1-С4-алкоксикарбонил, С6-С10-арил-С1-С4-алкоксикарбонил, -SO2-С1-C4-алкил, -C(O)-N(R6)(R7) или -C(S)-N(R6)(R7); причем R6, R7, означает Н, C1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил; алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил незамещены или замещены; R2 означает С6-С10-арил, который незамещен или моно-, или дизамещен; R3 означает Н, CN, C1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С2-С6-алкенил моноциклический 5-членный гетероцикл с N и О, моноциклический 5-членный гетероарил с двумя гетероатомами, один из которых N, а другой -O или S, -C(O)-R8 или -C(S)-R8; причем R8 означает ОН, С1-С4-алкил, С1-С4-алкилокси или N(R9)(R10); R9, R10, означают Н, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С1-С4-алкилокси, фенил или 5-членый гетероарил с двумя гетероатомами, один из которых N, а другой -S, 6-членный гетероарил с N; R9, R10 могут вместе с N, с которым они связаны, образовывать единственное 4-6-членное кольцо, которое может дополнительно включать О или S; причем, алкил, циклоалкил, гетероцикл, фенил или гетероарил незамещены или замещены. R4 означает С3-C8-циклоалкил, С6-С10-арил, 5-членный гетероарил с двумя гетероатомами, один из которых N, а другой S, 6-членный гетероарил с N, 6-членный гетероцикл с О, причем С6-С10-арил или гетероарил незамещены или моно- или полизамещены. R5 означает Н, C1-С6-алкил, -C(O)-R11, С1-С6-алкилсульфонил, С6-С10-арилсульфонил, -(СH2)p-C6-С10-арил, -(СН2)p-гетероарил или -(СН2)р-С3-С8-циклоалкил, где гетероарил означает 5-членный гетероарил с О или с N или с S, который может дополнительно содержать N. р равно 1 или 2; R11 означает С1-С10-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С8-циклоалкил, С3-С8-циклоалкенил, NH2, С1-С4-алкиламино, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино, С6-С10-арил, 5-членный гетероарил с N или с О, или с S, который может дополнительно содержать N, 6-членный гетероцикл с N и О, 5- или 6-членный гетероцикл с О, причем алкил является незамещенным или замещенным одним заместителем. Арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл незамещены или моно- или дизамещены. Соединения являются агонистами рецептора меланокортина, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции для лечения и профилактики ожирения, диабета, воспаления, эректильной дисфункции. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 18 табл.

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединению следующей формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли или изомеру, эффективному в качестве агонист для рецептора меланокортина:

в которой R1, R2, R3, R4 и R5 имеют определенные ниже значения.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения указанной формулы 1.

Настоящее изобретение также относится к агонистической по отношению к рецептору меланокортина композиции, содержащей соединение указанной формулы 1 в качестве активного ингредиента, в частности к композиции для профилактики и лечения ожирения, диабета, воспаления или эректильной дисфункции.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Пять подтипов рецепторов в меланокортиновом семействе были клонированы и были охарактеризованы. Эти связанные с G-белком рецепторы (GPCR) стимулируют путь передачи сигнала цАМФ во многих различных тканях, опосредуя широкий ряд физиологических функций. Рецептор меланокортина 1 (MC1R) главным образом экспрессируется в меланоцитах, моноцитах и тучных клетках и опосредует пигментацию волос и кожи и блокирует воспаление. MC2R экспрессируется в адипоцитах и клетках надпочечников и опосредует стероидогенез в надпочечнике. MC3R присутствует в мозге, гипоталамусе, сердце, кишечнике и плаценте, и связан с гомеостазом энергии и воспалением. MC4R уникально экспрессируется в мозге и управляет пищевым поведением, гомеостазом энергии и эректильной функцией. Мыши с нокаутом по MC4R демонстрировали фенотип гиперфазии и ожирения. MC5R обнаруживается в различных тканях и, как полагают, играет роль для системы экзокринных желез.

В поисках мощных агонистов и антагонистов в отношении множества физиологических функций меланокортиновых рецепторов было разработано и синтезировано большое число соединений. Ранними примерами таких соединений являются синтетические пептиды и аналоги пептидов, которые были идентифицированы на основе эндогенного агониста, такого как MSH. Эти агонисты пептидов использовали, чтобы охарактеризовать функцию этих рецепторов. NDP-MSH представляет собой очень мощный и неселективный агонист MC1R, 3R, 4R и 5R и, как сообщалось, он сокращает потребление пищи и увеличение массы тела на моделях крысы. Циклический гептапептид MT-II представляет собой агонист со схожим неселективным профилем, и его терапевтическое использование было доказано в клинических испытаниях для лечения эректильной дисфункции.

Малые молекулы-агонисты для меланокортиновых рецепторов, как сообщалось, имели значительную активность в испытаниях лекарственных средств для лечения ожирения, половой дисфункции или воспаления. Например, был идентифицирован ряд мощных и селективных агонистов MC4R, один из которых демонстрировал значительный эффект в отношении усиления эректильной реакции у мышей (J. Med. Chem. 2002, 45, 4589). Было также идентифицировано множество агонистов MC4R, которые показали гипофизарную активность и эффект против ожирения на модели крысы (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 171, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3430, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3501). Был обнаружен очень мощный и селективный агонист MC1R, который показал эффективность в острой модели воспаления на мышах (J. Med. Chem. 2003, 46, 1123). Кроме того, различные малые молекулы, как агонисты MCR, были описаны в заявках на патенты (WO 01/55109, WO 01/70337, WO 01/70708, WO 02/018327, WO 02/059095, WO 02/059107, WO 02/059117, WO 02/059108, WO 02/081443, WO 02/085925, WO 02/15909, WO 02/067869, WO 02/068387, WO 02/068388, WO 03/009847, WO 03/009850, WO 2004/087159, WO 2004/078716, WO 2004/078717, WO 2005/040109, WO 2005/047251, WO. 2005/077935, WO 2005/077935, WO 2006/019787, WO 2006/020277, WO 2007/041052, WO 2007/041061, WO 2007/047496, WO 2006/072393, WO 2007/015157, WO 2007/015162).

Ввиду нерешенной проблемы недостатка различных фармацевтических соединений, как обсуждается выше, в данной области техники сохраняется потребность в малых молекулах-агонистах MCR и фармакологических композициях, которые имели бы улучшенные фармакологические профили. Поэтому цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить новые соединения, которые являются полезными для лечения ожирения, диабета, половой дисфункции и воспаления.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническое решение

Настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, имеющему агонистический эффект против MCR, в частности селективный агонистический эффект против MC4R, к его фармацевтически приемлемой соли или изомеру.

Другой объект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы 1.

Другой объект настоящего изобретения относится к агонистической по отношению к рецептору меланокортина композиции, содержащей соединение формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль или изомер в качестве активных ингредиентов, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

В частности композиция согласно настоящему изобретению имеет мощный эффект для профилактики и лечения ожирения, диабета, воспаления или эректильной дисфункции.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению следующей формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли или изомеру:

в которой

R1 обозначает водород, амидино, C1-C4-алкиламидино, C1-C4-алканоиламидино, C1-C10-алкил, C3-C7-циклоалкил, C6-C10-арил, гетероцикл, гетероарил, C1-C6-алкилкарбонил, C3-C7-циклоалкилкарбонил, C1-C4-алкоксикарбонил, C6-C10-арил -C1-C4-алкоксикарбонил, -SO2-C1-C4-алкил, -C(O)-N(R6)(R7) или -C(S)-N(R6)(R7),

причем

R6 и R7, каждый независимо, обозначает водород, C1-C6-алкил или C3-C7-циклоалкил,

алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил незамещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, амино C1-C4-алкила, трифторметила, гидрокси, C1-C4-алкокси и оксо,

R2 обозначает C6-C10-арил или гетероарил, каждый из которых незамещен или моно- или дизамещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, циано и амино,

R3 обозначает водород, циано, C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C2-C6-алкенил, моноциклический гетероцикл, моноциклический гетероарил, -C(O)-R8 или -C(S)-R8,

причем R8 обозначает гидрокси, C1-C4-алкил, C1-C4-алкилокси или N(R9)(R10),

R9 и R10, каждый независимо, обозначает водород, C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C1-C4-алкилокси, фенил или гетероарил, или

R9 и R10 могут вместе образовывать единственное кольцо или два кольца, или дополнительно включают атом кислорода или атом серы,

причем алкил, циклоалкил, гетероцикл, фенил или гетероарил незамещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, трифторметила, гидрокси, гидроксиимино, амино, ацетиламино, амино(C1-C4-алкил) и (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино,

R4 обозначает C3-C8-циклоалкил, C6-C10-арил, гетероарил или гетероцикл,

причем C6-C10-арил или гетероарил незамещены или моно- или полизамещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-C4-алкила, трифторметила, C1-C4-алкокси и амино,

циклоалкил или гетероцикл незамещены или моно- или полизамещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-C4-алкила, трифторметила, C1-C4-алкокси и оксо,

R5 обозначает водород, C1-C6-алкил, -C(O)-R11, C1-C6-алкилсульфонил, C6-C10-арилсульфонил, -(CH2)p-C6-C10-арил, -(CH2)p-гетероарил или -(CH2)p-C3-C8-циклоалкил,

причем p обозначает 1 или 2,

R11 обозначает C1-C10-алкил, C2-C6-алкенил, C3-C8-циклоалкил, C3-C8-циклоалкенил, амино, C1-C4-алкиламино, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино, C6-C10-арил, гетероарил или гетероцикл,

причем алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, C1-C4-алкокси, C1-C3-алкилкарбокси, амино, диметиламино, C1-C4-алкилкарбониламино, циано, карбамоила, диметилкарбамоила, гидроксиимино и оксо,

арил или гетероарил незамещены или моно- или дизамещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-C4-алкила, трифторметила, C1-C4-алкокси и амино,

циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл незамещено или моно- или дизамещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, C1-C4-алкила, трифторметила, C1-C4-алкокси и оксо.

В определениях радикалов соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению термин "алкил", используемый по-отдельности или в комбинации с "алкилокси", означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью. Термин "циклоалкил" означает ненасыщенное алифатическое кольцо, включая циклогексил.

Термин "арил" означает 6-10-членный ароматический радикал, включая фенил, нафтил и т.д.

Термин "гетероарил " включает 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и означает ароматическое 3-6-членное кольцо, которое может быть конденсировано с бензолом или C3-C8-циклоалкилом. Примеры моноциклического гетероарила включают, но не ограничены ими, тиазол, оксазол, тиофен, фуран, пиррол, имидазол, изоксазол, пиразол, триазол, тиадиазол, тетразол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и им подобные группы. Примеры бициклического гетероарила включают, но не ограничены ими, индол, бензотиофен, бензофуран, бензоимидазол, бензоксазол, бензоизоксазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензотриазол, хинолин, изохинолин, пурин, фуропиридин и им подобные группы.

Термин "гетероцикл" включает 1-2 гетероатома из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и означает 4-8-членное кольцо, которое может быть конденсировано с бензолом или C3-C8-циклоалкилом, и которое является насыщенным или имеет 1 или 2 двойные связи. Его примеры включают, но не ограничены ими, пиперидин, тетрагидрооксазин, тиаморфолин, пирролидин, имидазолидин, тетрагидрофуран, пиперазин, и им подобные группы.

Предпочтительными соединениями среди соединений формулы 1, описанной выше, являются соединения, в которых

i) R1 обозначает водород, амидино, C1-C4-алкиламидино, C1-C4-алканоиламидино, C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, фенил, моноциклический гетероцикл, моноциклический гетероарил, C1-C6-алкилкарбонил, трифторацетил, C1-C4-алкоксикарбонил, C6-C10-арил-C1-C4-алкоксикарбонил, -SO2-C1-C4-алкил, карбамоил, C1-C6-алкилкарбамоил, (C1-C6-алкил)(C1-C6-алкил)карбамоил, тиокарбамоил, C1-C6-алкилтиокарбамоил или (C1-C6-алкил)(C1-C6-алкил)тиокарбамоил,

более предпочтительно, R1 обозначает водород, амидино, метиламидино, этиламидино, ацетиламидино, метил, этил, трифторэтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, оксазолинил, имидазолинил, тиазолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, ацетил, трифторацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензоилоксикарбонил, метилсульфонил, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, трифторэтилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, тиокарбамоил, метилтиокарбамоил, этилтиокарбамоил или метилэтилкарбамоил,

ii) R2 обозначает фенил, незамещенный или моно- или дизамещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из F, Cl и метила,

более предпочтительно, R2 обозначает фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил или 2,4-дифторфенил,

iii) R3 обозначает водород, циано, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил , -CH2C(CH3)2CH2OH, оксазолил, тиазолил, оксазолинил, тиазолинил, карбокси, C1-C4-алкилкарбонил, C1-C4-алкилоксикарбонил, карбамоил, тиокарбамоил, C1-C4-алкилкарбамоил, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)карбамоил, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкилокси)карбамоил, C1-C4-алкилтиокарбамоил или (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)тиокарбамоил, фенилкарбамоил, гетероарилкарбамоил, азетидинкарбонил, пирролидинкарбонил, пиперидинкарбонил или морфолинкарбонил,

причем алкил является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, гидроксиимино, амино, амино(C1-C4-алкила) и (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино,

более предпочтительно, R3 обозначает водород, циано, метил, этил, пропил, аллил, -CHNOH, гидроксиметил, -CH(CH3)OH, аминометил, диметиламинометил, оксазолил, тиазолил, оксазолинил, тиазолинил, карбокси, ацетил, пропаноил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, карбамоил, тиокарбамоил, этилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, диметилкарбамоил, метилэтилкарбамоил, метилметоксикарбамоил, диметилтиокарбамоил, фенилкарбамоил, гетероарилкарбамоил, -C(O)NH(CH2)2NH2, азетидинкарбонил, пирролидинкарбонил, пиперидинкарбонил или морфолинкарбонил.

iv) R4 обозначает C4-C7-циклоалкил или моноциклический гетероцикл, незамещенный или моно- или полизамещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-C4-алкила, трифторметила, C1-C4-алкокси и оксо; или фенил, или моноциклический гетероарил, незамещенный или моно-, или дизамещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-C4-алкила, трифторметила, C1-C4-алкокси и амино,

более предпочтительно, R4 обозначает циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 4-метилциклогексил, 4,4-диметилциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 4-трифторметилциклогексил, 3,4-тетраметилциклопентил, тетрагидропиранил, пиридинил, N-метилпиридинил или фенил,

причем фенил незамещен или моно- или дизамещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из F, Cl, метила и метокси.

v) R5 обозначает водород, C1-C5-алкил, трифторметил, C1-C6-алкилкарбонил, трифторацетил, акрилоил, метакрилоил, C3-C8-циклоалкилкарбонил, C3-C8-циклоалкенилкарбонил, карбамоил, C1-C4-алкилкарбамоил, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)карбамоил, метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, бензоил, гидроксибензоил, аминобензоил, моноциклический гетероарилкарбонил, гетероциклкарбонил, бензоил, -CH2-моноциклический гетероарил или -CH2-C3-C8-циклоалкил,

более предпочтительно, R5 обозначает водород, метил, этил, пропил, изобутил, -гидроксиэтил, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2CH(CH3)OH, -CH2CH2NHC(O)CH3, аминоэтил, ацетил, трифторацетил, гидроксиацетил, метоксиацетил, этоксиацетил, пропионил, этоксипропионил, изобутирил, цианоизобутирил, гидроксиизобутирил, карбамоилизобутирил, 3,3-диметилбутаноил, пивалоил, фторпивалоил, дифторпивалоил, гидроксипивалоил, меркаптопивалоил, дигидроксипивалоил, метоксипивалоил, этоксипивалоил, аминопивалоил, диметиламинопивалоил, гидроксииминопивалоил, ацетилизобутирил, -C(O)C(CH3)2CH(CH3)OH, -C(O)C(CH3)2C(CH3)2OH, акрилоил, метакрилоил, циклопентанкарбонил, циклогексиленкарбонил, карбамоил, диметилкарбамоил, метансульфонилкарбонил, бензоил, тиофенкарбонил, фуроил, оксазолкарбонил, тиазолкарбонил, имидазолкарбонил, пиразолкарбонил, тетрагидрофуроил, дигидрофуроил, тетрагидропиранкарбонил, морфолинкарбонил, метансульфонил, бензоил, фуранметил, тиазолметил или имидазолметил.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Эти фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения с кислотой, которые образованы с кислотой, которая содержит фармацевтически приемлемый анион, с образованием нетоксичной соли присоединения с кислотой, например, с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота и т.п.; с органическими карбоновыми кислотами, такими как винная, муравьиная, лимонная, уксусная, трихлоруксусная, трифторуксусная, глюконовая, бензойная, молочная, фумаровая, малеиновая и т.п.; с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота и т.п.; и более предпочтительно, соли присоединения с кислотой, образованные с серной кислотой, метансульфоновой кислотой или галогеноводородной кислотой и т.п. Соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению могут быть превращены в их соли обычным способом.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь асимметрический углеродный центр и, таким образом, могут присутствовать как R или S изомерные формы, рацематы, диастереомерные смеси и индивидуальные диастереомеры. Настоящее изобретение охватывает все эти изомерные формы и смеси.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, включающему реакцию амидного сочетания соединения формулы 2 с соединением формулы 3:

в которых R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, включающему реакцию амидного сочетания соединения формулы 2' с соединением формулы 3 с образованием соединения формулы 1'; и удаление защитной группы соединение формулы 1':

в которых R1 обозначает водород,

R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше,

P обозначают защитные группы для аминогруппы, предпочтительно трет-бутоксикарбонил (Вос), бензоилоксикарбонил (Cbz) или флуоренилметоксикарбонил (Fmoc).

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, включающему удаление защитной группы соединения формулы 1' в указанном способе с последующим (i) амидным сочетанием с C1-C6-алкил-CO2H, или (ii) реакцией с изоцианатом, C1-C4-алкилизоцианатом, изотиоцианатом или C1-C4-алкилизотиоцианатом:

в которых R1 обозначает C1-C6-алкилкарбонил, карбамоил, тиокарбамоил, C1-C4-алкилкарбамоил или C1-C4-тиокарбамоил,

причем алкил является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, амино, C1-C4-алкила, трифторметила, гидрокси, C1-C4-алкокси и оксо;

R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше.

Предпочтительно каждую стадию указанных способов осуществляют в обычных растворителях, которые не оказывают значительного вредного эффекта на реакцию, и особенно предпочтительно использовать один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из, но не ограниченной ими, диметилформамида, диметилацетамида, тетрагидрофурана, метиленхлорида и хлороформа.

Реакция удаления защитной группы для аминогруппы может быть выполнена в присутствии сильной кислоты, такой как соляная кислота (HCl), трифторуксусная кислота (TFA) и т.д., в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA) и т.д., или путем гидрирования. Определенные условия реакции описаны в T.W. Green & G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, pp.309-405.

Известные агенты сочетания, пригодные для использования в реакции сочетания, включают, но не ограничены ими, карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC), 1,1'-дикарбонилдиимидазол (CDI) и т.д., которые используются в смеси с 1-гидроксибензотриазолом (HOBT) или 1-гидрокси-7-азабензотриазолом (HOAT); хлорангидрид бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты (BOP-Cl), дифенилфосфорилазид (DPPA), N-[диметиламино-1H-1,2,3-триазол[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанамин (HATU) и т.д.

Соединения формулы 1, полученные способом согласно настоящему изобретению, могут быть превращены в их соли обычным способом.

После завершения указанных реакций способа согласно настоящему изобретению, продукты могут быть выделены и очищены обычными способами обработки, например хроматографией, перекристаллизацией и т.д.

Соединения согласно настоящему изобретению имеют мощный агонистический эффект против меланокортиновых рецепторов, и таким образом настоящее изобретение относится к агонистической в отношении рецептора меланокортина композиции, содержащей соединение формулы 1 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем. В частности, композиция согласно настоящему изобретению имеет мощный эффект для профилактики и лечения, но не ограничиваясь ими, диабета, эректильной дисфункции, ожирения и воспаления.

Когда соединения согласно настоящему изобретению вводят с клинической целью, предпочтительная суточная доза находится в пределах диапазона 0,01~10 мг/кг массы тела в одной дозе или отдельных дозах. Однако уровень доз, определенный для индивидуальных пациентов, может быть различен в зависимости от конкретного используемого соединения, массы тела, пола, состояния здоровья, режима питания, времени и способа введения лекарственного средства, скорости экскреции, смеси лекарственного средства и серьезности состояния.

Любой путь в зависимости от цели может быть использован для введения соединения согласно настоящему изобретению. Инъекция и пероральное и носовое введение являются предпочтительными, однако введение может быть осуществлено кожным, внутрибрюшинным, забрюшинным и ректальным путем.

Препарат для инъекций, например, водная или масляная суспензия для стерильной инъекции, может быть получен согласно известному способу при использовании соответствующих диспергирующих агентов, смачивающих веществ или суспендирующих агентов. Растворителями, пригодными для использования с этой целью, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор NaCl, и также как растворитель или суспендирующая среда традиционно используется стерилизованное нелетучее масло. С этой целью может использоваться любое нераздражающее нелетучее масло, включая моно-, диглицерид, и алифатическая кислота, такая как олеиновая кислота, может использоваться для инъецируемого препарата.

Твердыми лекарственными формами для перорального введения являются капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы, и в частности капсулы и таблетки. Таблетки и пилюли предпочтительно готовят с энтеросолюбильным покрытием. Твердые лекарственные формы могут быть получены путем смешивания соединений формулы 1 согласно настоящему изобретению с одним или более инертными разбавителями, такими как сахароза, лактоза, крахмал и т.д., и носителями, например, лубрикантами, такими как стеарат магния, дезинтегрирующими, связующими веществами и т.д.

Примеры соединений формулы 1 согласно настоящему изобретению включают следующие перечисленные соединения:

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-N,N-этилметил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-N-этил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-метилпирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]-L-пролинамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(метилсульфонил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил](4,4-диметилциклогексил)амино}-2,2-диметилпропан-1-ол

(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-N-изобутил-N-(цис-4-метилциклогексил)пирролидин-3-амин

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(цис-4-метилциклогексил)(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)амино]-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенилпирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-тиенилкарбонил)амино]-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(изобутирил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-изопропил-L-пролинамид

N-[(3S,5S)-5-(азетидин-1-илкарбонил)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,5-дигидрофуран-3-илкарбонил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино]-N,N-диметил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-фуроил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-фуроил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-[(4,4-дифторциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-N-этил-4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексиламино]-N-метил-L-пролинамид

N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-{[этил(метил)амино]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S,5S-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(пирролидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-дифторциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-]-N-этил-N-метил-4-{спиро[2,5]окт-6-ил[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-L-пролинамид

N-[(3S,5S-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)ацетамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)[(2R)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-фенил-L-пролинамид

(2S)-N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-2-метил-N-[цис-4-(трифторметил)циклогексил]пропанамид

(2S)-N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)тетрагидрофуран-3-карбоксамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-циклогептил-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(метилсульфонил)амино}-N-этил-N-метил-L-пролинамид

(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-N-3-фурилпирролидин3-амин

N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(диметиламино)карбонотионил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилпропанамид

N-[(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-метилпирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(E)-(гидроксиимино)метил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S,5S)-5-(аминоэтил)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S,5S)-5-[(ацетиламино)метил]-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дихлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дихлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(диметиламино)метил]пирролидин-3-ил}-]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-цианопирролидин-3-ил]-2,2-диметил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид

N-[(3S,5R)-5-ацетил-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(1-гидроксиметил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

(4S)-4-[ацетил(4,4-диметилциклогексил)амино]-N-(2-аминоэтил)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]метил-L-пролинат

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролин

N-[(3S,5R)-5-(аминокарботионил-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(диметиламино)карбонотионил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-пропионилпирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-пропионилпирролидин-3-ил]-N-(4,4-дифторциклогексил)-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилмалонамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-метокси-2,2-диметилпропанамид

(3E)-N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-(гидроксиимино)-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилбутанамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметил-3-оксобутанамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2,3-триметилбутанамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-фтор-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3,3-дифтор-2,2-диметилпропанамид

N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-[(4,4-дифторциклогексил)(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид

(4S)-4-[(3-амино-2,2-диметилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-N,N-диметил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропаноил](4,4-диметилциклогексил)амино}-N,N-диметил-L-пролинамид

N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(диметиламино)карбонил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилмалонамид

S-(3-{[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-{[этил(метил)амино]карбонил}пирролидин-3-ил](4,4-диметилциклогексил)амино}-2,2-диметил-3-оксопропил)этантиоат

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-меркапто-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(3-этокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,4-дифторфенил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,2-диметилпропаноил)(4-метоксифенил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид

(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{(2,2-диметилп