Производные пиперидинилпиперазина, применимые в качестве ингибиторов хемокиновых рецепторов

Производные пиперидинилпиперазина, применимые в качестве ингибиторов хемокиновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к пиперидинилпиперазинам, применимым в качестве селективных ингибиторов хемокиновых рецепторов, в особенности рецепторов CCR5, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, соответствующие настоящему изобретению, и к способам лечения с применением соединений, соответствующих настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к применению комбинации одного или более соединений, соответствующих настоящему изобретению, и одного или более противовирусных или других средств, применимых для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Настоящее изобретение также относится к применению соединения, соответствующего настоящему изобретению, по отдельности или в комбинации с другим средством, для лечения отторжения цельного органа, реакции "трансплантат против хозяина", артрита, ревматоидного артрита, воспалительной болезни кишечника, атонического дерматита, псориаза, астмы, аллергий или рассеянного склероза.

Предшествующий уровень

Глобальный кризис здравоохранения, вызванный ВИЧ, возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), не вызывает сомнения. Хотя последние достижения в фармакотерапии позволяют успешно замедлять развитие СПИД, все же необходим более безопасный, более эффективный способ борьбы с этим вирусом.

Имеются данные о том, что ген CCR5 (СС хемокинового рецептора 5) участвует в резистентности по отношению к инфекции ВИЧ. Инфекция ВИЧ начинается с присоединения вируса к мембране клетки-мишени путем взаимодействия с клеточным рецептором CD4 и молекулой вторичного хемокинового рецептора и развивается путем репликации и диссеминации инфицированных клеток в крови и других тканях. Существуют различные хемокиновые рецепторы, но для макрофаго-тропического ВИЧ, который считается главным патогенным штаммом, реплицирующимся на начальных стадиях инфицирования, главным хемокиновым рецептором, необходимым для проникновения ВИЧ в клетку, является CCR5. Поэтому создание помех взаимодействию между вирусным рецептором CCR5 и ВИЧ может блокировать проникновение ВИЧ в клетку. Настоящее изобретение относится к небольшим молекулам, которые являются антагонистами CCR5.

Имеются данные о том, что рецепторы CCR5 опосредуют перенос клеток при воспалительных заболеваниях, таких как артрит, ревматоидный артрит, атонический дерматит, псориаз, астма и аллергии. Предполагается, что ингибирование таких рецепторов полезно для лечения таких заболеваний и для лечения других воспалительных заболеваний или патологических состояний, таких как воспалительная болезнь кишечника, рассеянный склероз, отторжения цельного органа и реакция "трансплантат против хозяина".

Производные пиперидина, которые являются антагонистами мускарина, применимыми для лечения нарушений познавательной способности, таких как болезнь Альцгеймера, раскрыты в патентах US 5883096, 6037352, 5889006, 5952349 и 5977138.

Соединения, применимые в качестве антагонистов рецептора CCR5, раскрыты в патентах US 6387930; 6602885 и 6391865, публикациях РСТ WO 2000/66558, WO 2000/66559, WO 02/079194, WO 03/69252, WO 03/020716, WO 04/056770, публикации европейского патента ЕР 1421075 и в публикациях патентов US 2004/0092745 и US 2004/0092551 и в предварительной заявке US 60/516954, поданной 3 ноября 2003 г.

В публикации РСТ WO 2002/081449, опубликованной 17 октября 2002 г. (R.Albert et al.), раскрыты некоторые производные бипиперидинила, применимые в качестве ингибиторов хемокиновых рецепторов. A-M.Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998) описали современные клинические лечения инфекции ВИЧ-1 у человека, включающие комбинации по меньшей мере трех лекарственных средств, или так называемую высокоактивную антиретровирусную терапию ("ВААРВТ"). ВААРВТ включает различные комбинации нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ("НИОТ"), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ("ННИОТ") и ингибиторов протеазы ВИЧ ("ИП"). Для поддающихся лечению и не принимавших лекарственных средств пациентов ВААРВТ эффективно уменьшает смертность и ослабляет прогрессирование ВИЧ-1 в СПИД. Однако эти методики лечения с использованием нескольких лекарственных средств не уничтожают ВИЧ-1 и длительное лечение обычно приводит к множественной лекарственной устойчивости. Поэтому приоритетной является разработка новых лекарственных средств для лучшего лечения инфекции ВИЧ-1.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений в качестве антагонистов рецептора CCR5, к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более таких соединений и к способам лечения, предупреждения или облегчения протекания одного или большего количества заболеваний, связанных с рецептором CCR5.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, описываемому структурной формулой IA:

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или сложному эфиру; в которой:

R¹ выбран из группы, включающей R⁹-фенил, R⁹-пиридил, R⁹-тиофенил, R⁹-нафтил и

R² выбран из группы, включающей Н и алкил;

R³ выбран из группы, включающей Н, алкил, алкоксиалкил-, циклоалкил, циклоалкилалкил-, R⁹-арил, R⁹-арилалкил-, R⁹-гетероарил и R⁹-гетероарилалкил-;

или R² и R³ совместно означают =O, =N(OR¹²) или =N-N(R¹³)(R¹⁴);

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей Н и алкил;

R⁸ выбран из группы, включающей

R⁹ означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Н, галоген, алкил, алкоксигруппу, -CF₃, -OCF₃, СН₃С(О)-, -CN, CH₃S(O₂)-, CF₃S(O₂)-, -N(R¹⁸)(R¹⁹);

R¹⁰ выбран из группы, включающей Н и алкил;

R¹¹ выбран из группы, включающей Н, алкил, фторалкил-, R⁹-арилалкил-, R⁹-гетероарил-, алкил, алкил-S(O₂)-, циклоалкил-S(O₂)-, фторалкил-S(O₂)-, R⁹-арил-S(O₂)-, R⁹-гетероарил-S(O₂)-, N(R¹⁸)(R¹⁹)-S(O₂)-, алкил-С(О)-, циклоалкил-С(О)-, фторалкил-С(О)-, R⁹-арил-С(О)-, алкил-NH-C(O)- и R⁹-арил-NH-C(O)-;

R¹² означает Н, алкил, фторалкил-, циклоалкилалкил-, гидроксиалкил-, алкил-O-алкил-, алкил-O-С(O)-алкил- или N(R¹⁸)(R¹⁹)-C(O)-алкил-;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил и циклоалкил, или R¹³ и R¹⁴ совместно означают (С₂-С₆)алкилен и образуют кольцо с атомом азота, к которому, как показано, они присоединены;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей алкил, галоген, -NR¹⁸R¹⁹, -ОН, -CF₃, -ОСН₃, -O-ацил и -OCF₃;

R¹⁷ выбран из группы, включающей R²⁰O-, H₂N- и R²⁰R²¹N-;

R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбраны из группы, включающей Н и алкил;

R²⁰ выбран из группы, включающей алкил, галогеналкил циклоалкил, гетероциклил, аралкил, алкиларил, арил и гетероарил;

R²¹ выбран из группы, включающей Н, алкил, фторалкил-, R⁹-арилалкил-, R⁹-гетероарил-, алкил, алкил-S(O₂)-, циклоалкил-S(O₂)-, фторалкил-S(O₂)-, R⁹-арил-S(O₂)-, R⁹-гетероарил-S(O₂)-, N(R¹⁸)(R¹⁹)-S(O₂)-, алкил-С(О)-, циклоалкил-С(О)-, фторалкил-С(О)-, R⁹-арил-С(О)-, алкил-NH-C(O)- и R⁹-арил-NH-C(O)-;

Q и Z независимо выбраны из группы, включающей СН и N;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

s равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

t равно 1, 2, 3 или 4;

при условии, что если n равно 0, то Z означает СН.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению в выделенной и очищенной форме, указанное соединение описывается структурной формулой IB:

или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или сложному эфиру; в которой:

R¹ выбран из группы, включающей R⁹-фенил, R⁹-пиридил, R⁹-тиофенил, R⁹-нафтил и

R² выбран из группы, включающей Н и алкил;

R³ выбран из группы, включающей Н, алкил, алкоксиалкил-, циклоалкил, циклоалкилалкил-, R⁹-арил, R⁹-арилалкил-, R⁹-гетероарил и R⁹-гетероарилалкил-; или R² и R³ совместно означают =O, =NOR¹², или =N-N(R¹³)(R¹⁴);

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей Н и алкил;

R⁸ выбран из группы, включающей

R⁹ означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Н, галоген, алкил, алкоксигруппу, -СF₃, -OCF₃, СН₃С(О)-, -CN, CH₃S(O₂)-, CF₃S(O₂)-, -N(R¹⁸)(R¹⁹);

R¹⁰ выбран из группы, включающей Н и алкил;

R¹¹ выбран из группы, включающей Н, алкил, фторалкил-, R⁹-арилалкил-, R⁹-гетероарил-, алкил, алкил-S(O₂)-, циклоалкил-S(O₂)-, фторалкил-S(O₂)-, R⁹-арил-S(O₂)-, R⁹-гетероарил-S(O₂)-, N(R¹⁸)(R¹⁹)-S(O₂)-, алкил-С(О)-, циклоалкил-С(О)-, фторалкил-С(О)-, R⁹-арил-С(О)-, алкил-NH-C(O)- и R⁹-арил-NH-C(O)-;

R¹² означает Н, алкил, фторалкил-, циклоалкилалкил-, гидроксиалкил-, алкил-O-алкил-, алкил-O-С(O)-алкил- или N(R¹⁷)(R¹⁸)-C(O)-алкил-;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил и циклоалкил, или R¹³ и R¹⁴ совместно означают (С₂-С₆)алкил и образуют кольцо с атомом азота, к которому, как показано, они присоединены;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей алкил, галоген, -NR¹⁷R¹⁸, -ОН, -CF₃, -ОСН₃, -O-ацил и -OCF₃;

R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из группы, включающей Н и алкил;

Q и Z независимо выбраны из группы, включающей СН и N;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

s равно 0, 1, 2, 3 или 4;

и t равно 1, 2, 3 или 4;

при условии, что если n равно 0, то Z означает СН.

Соединения формулы IA или формулы IB можно применять в качестве ингибиторов CCR5 и для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с CCR5 и вирусом иммунодефицита человека.

Подробное описание изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пиперидинилпиперазинам, которые описываются структурной формулой IA или IB, или к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или сложным эфирам, в которой различные фрагменты являются такими, как описано выше.

В другом варианте осуществления в структурной формуле IA,

R² выбран из группы, включающей Н и (С₁-С₆)алкил;

R³ выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₆) алкил, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил(С₁-С₆)алкил-, R⁹-арил, R⁹-арил(C₁-С₆)алкил-, R⁹-гетероарил и R⁹-гетероарил(С₁-С₆)алкил-;

или R² и R³ совместно означают =O, =N(OR¹²) или =N-N(R¹³)(R¹⁴);

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей Н и (С₁-С₆)алкил;

R⁸ выбран из группы, включающей

R⁹ означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Н, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу, -CF₃, -OCF₃, СН₃С(О)-, -CN, CH₃S(O₂)-, CF₃S(O₂)-, -N(R¹⁸)(R¹⁹);

R¹⁰ выбран из группы, включающей Н и (С₁-С₆)алкил;

R¹¹ выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, фтор(С₁-С₆)алкил-, R⁹-арил(С₁-С₆)алкил-, R⁹-гетероарил-, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкил-S(O₂)-, (С₃-С₆)циклоалкил-S(O₂)-, фтор(С₁-С₆)алкил-S(O₂)-, R⁹-арил-S(O₂)-, R⁹-гетероарил-S(O₂)-, N(R¹⁸)(R¹⁹)-S(O₂)-, (С₁-С₆)алкил-С(O)-, (С₃-С₆)циклоалкил-С(О)-, фтор(С₁-С₆)алкил-С(О)-, R⁹-арил-С(О)-, (С₁-С₆)алкил-NН-С(O)- и R⁹-арил-NH-C(O)-;

R¹² означает Н, (С₁-С₆)алкил, фтор(С₁-С₆)алкил-, (С₃-С₁₀)циклоалкил(С₁-С₆)алкил-, гидрокси(С₁-С₆)алкил-, (С₁-С₆)алкил-O-(С₂-С₆)алкил-, (С₁-С₆)алкил-O-С(O)-(C₁-С₆)алкил- или N(R¹⁸)(R¹⁹)-C(O)-(С₁-С₆)алкил-;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил и (С₃-С₁₀)циклоалкил, или R¹³ и R¹⁴ совместно означают (С₂-С₆)алкил и образуют кольцо с атомом азота, к которому, как показано, они присоединены;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, галоген, -NR¹⁸R¹⁹, -OH, -CF₃, -ОСН₃, -O-ацил и -OCF₃;

R¹⁷ выбран из группы, включающей R²⁰O-, H₂N- и R²⁰R²¹N-;

R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбраны из группы, включающей Н и (С₁-С₆)алкил;

R²⁰ выбран из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, гетероциклил, арил(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкиларил, арил и гетероарил;

R²¹ выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, фтор-(С₁-С₆)алкил-, R⁹-арил(С₁-С₆)алкил-, R⁹-гетероарил-, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкил-S(O₂)-, цикло(С₃-С₆)алкил-S(O₂)-, фтор(С₁-С₆)алкил-S(O₂)-, R⁹-арил-S(O₂)-, R⁹-гетероарил-S(O₂)-, N(R¹⁸)(R¹⁹)-S(O₂)-, (С₁-С₆)алкил-С(O)-, (С₃-С₆)циклоалкил-С(О)-, фтор(С₁-С₆)алкил-С(O)-, R⁹-арил-С(О)-, (C₁-C₆)алкил-NH-C(O)- и R⁹-арил-NH-C(O)-;

Q и Z независимо выбраны из группы, включающей СН и N;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

s равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

t равно 1, 2, 3 или 4;

при условии, что если n равно 0, то Z означает СН.

В другом варианте осуществления в соединении, описываемом структурной формулой IB,

R² выбран из группы, включающей Н и (С₁-С₆)алкил;

R³ выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил(С₁-С₆)алкил-, R⁹-арил, R⁹-арил(C₁-С₆)алкил-, R⁹-гетероарил и R⁹-гетероарил(С₁-С₆)алкил-;

или R² и R³ совместно означают =O, =N(OR¹²) или =N-N(R¹³)(R¹⁴);

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей Н и (С₁-С₆)алкил;

R⁸ выбран из группы, включающей

R⁹ означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Н, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу, -CF₃, -OCF₃, СН₃С(О)-, -CN, CH₃S(O₂)-, CF₃S(O₂)-, -N(R¹⁸)(R¹⁹);

R¹⁰ выбран из группы, включающей Н и (С₁-С₆)алкил;

R¹¹ выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, фтор(С₁-С₆)алкил-, R⁹-арил(С₁-С₆)алкил-, R⁹-гетероарил-, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкил-S(O₂)-, (С₃-С₆) циклоалкил-S(O₂)-, фтор(С₁-С₆)алкил-S(O₂)-, R⁹-арил-S(O₂)-, R⁹-гетероарил-S(O₂)-, N(R¹⁷)(R¹⁸)-S(O₂)-, (С₁-С₆)алкил-С(O)-, (С₃-С₆)циклоалкил-С(О)-, фтор(С₁-С₆)алкил-С(О)-, R⁹-арил-С(О)-, (C₁-C₆)алкил-NH-C(O)- и R⁹-арил-NH-C(O)-;

R¹² означает Н, (С₁-С₆)алкил, фтор(С₁-С₆)алкил-, (С₃-С₁₀)циклоалкил(С₁-С₆)алкил-, гидрокси(С₁-С₆)алкил-, (С₁-С₆)алкил-O-(С₂-С₆)алкил-, (С₁-С₆)алкил-O-С(O)- (С₁-С₆)алкил- или N(R¹⁷)(R¹⁸)-C(O)-(С₁-С₆)алкил-;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил и (С₃-С₁₀)циклоалкил, или R¹³ и R¹⁴ совместно означают (С₂-С₆)алкил и образуют кольцо с атомом азота, к которому, как показано, они присоединены;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, галоген, -NR¹⁷R¹⁸, -ОН, -CF₃, -ОСН₃, -O-ацил и -OCF₃;

R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из группы, включающей Н и (С₁-С₆)алкил;

Q и Z независимо выбраны из группы, включающей СН и N;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

s равно 0, 1, 2, 3 или 4;

и t равно 1, 2, 3 или 4;

при условии, что если n равно 0, то Z означает СН.

В другом варианте осуществления в соединениях, описываемых структурной формулой IA или IB, R¹ означает R⁹-фенил.

В другом варианте осуществления в соединениях, описываемых структурной формулой IA или IB, R¹ означает

В другом варианте осуществления в структурной формуле IA или IB, в которой R¹ означает

Z означает СН, и Q означает N.

В другом варианте осуществления в структурной формуле IA или IB, R² означает водород, и R³ выбран из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил- и R⁹-арил.

При использовании в настоящем изобретении структурные формулы IA, IB и IC являются одинаковыми за исключением значений заместителя R⁸ в указанных формулах.

Выше и во всем описании приведенные ниже термины, если не указано иное, обладают приведенными ниже значениями.

"Пациент" включает людей и животных.

"Млекопитающее" означает людей и других млекопитающих.

"Алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и содержать примерно от 1 до примерно 20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы содержат примерно от 1 до примерно 12 атомов углерода в цепи. Более предпочтительные алкильные группы содержат от примерно 1 до примерно 6 атомов углерода в цепи. "Разветвленная" означает, что к линейной алкильной цепи присоединена одна или большее количество алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. "Низший алкил" означает группу, содержащую от 1 до примерно 6 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Алкильная группа может быть незамещенной или необязательно замещенной одним или большим количеством заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, аминогруппу, -NH(алкил), -NH(циклоалкил), -N(алкил)₂, карбокси и -С(O)O-алкил. Неограничивающие примеры подходящих алкильных групп включают метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную и трет-бутильную. Если это применимо, то термин "алкил" также включает двухвалентный алкил, т.е. "алкиленовую" группу, полученную отщеплением атома водорода от алкильной группы. Примеры алкиленовых групп включают метиленовую (-СН₂-), этиленовую (-СН₂СН₂-), пропиленовую (-С₃Н₆-) и аналогичные, включая, если это применимо, структуры с линейной и разветвленной цепью.

"Алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь и которая может быть линейной или разветвленной и содержит от примерно 2 до примерно 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы содержат от примерно 2 до примерно 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно - от примерно 2 до примерно 6 атомов углерода в цепи. "Разветвленная" означает, что одна или большее количество низших алкильных групп, таких как метильная, этильная или пропильная, присоединены к линейной алкенильной цепи. "Низший алкенил" содержит от примерно 2 до примерно 6 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Термин "замещенный алкенил" означает, что алкинильная группа может содержать один или большее количество заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, цианогруппу, алкоксигруппу и -S(алкил). Неограничивающие примеры подходящих алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, октенил и деценил.

"Алкинил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую не менее одной углерод-углеродной тройной связи, и которая может быть линейной или разветвленной и содержать от примерно 2 до примерно 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы содержат от примерно 2 до примерно 12 атомов углерода в цепи; а более предпочтительно - от примерно 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи. "Разветвленная" означает, что к линейной алкинильной цепи присоединена одна или большее количество низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. "Низший алкинил" означает группу, содержащую от 2 до примерно 6 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают: этинильную, пропинильную, 2-бутинильную и 3-метилбутинильную. Алкинильная группа может быть незамещенной или необязательно замещенной одним или большим количеством заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей алкил, арил и циклоалкил.

"Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, включающую от примерно 6 до примерно 14 атомов углерода, предпочтительно - от примерно 6 до примерно 10 атомов углерода. Арильная группа необязательно может быть замещена одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными и являются такими, как определено в настоящем изобретении. Неограничивающие примеры подходящих арильных групп включают фенильную и нафтильную.

"Гетероарил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от примерно 5 до примерно 14 циклических атомов, предпочтительно - от примерно 5 до примерно 10 циклических атомов, в которой один или большее количество атомов кольцевой системы представляет собой элемент, не являющийся углеродом, например азот, кислород или серу, поодиночке или в комбинации. Предпочтительные гетероарилы содержат от примерно 5 до примерно 6 циклических атомов. "Гетероарил" необязательно может быть замещен одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными и являются такими, как определено в настоящем изобретении. Приставка аза-, окса- или тиа- перед названием гетероциклильной системы означает, что в качестве циклического атома содержится не менее одного атома азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарила необязательно может быть окислен с образованием соответствующего N-оксида. Неограничивающие примеры подходящих гетероарилов включают пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, пиридон (включая N-замещенные пиридоны), изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, пиразолил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, оксиндолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазоиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил, тетразолил и т.п. Термин "гетероарил" также относится к частично насыщенным гетероарильным фрагментам, таким как, например, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил и т.п.

«Аралкил» или "Арилалкил" означает арилалкильную группу, в которой арил и алкил являются такими, как определено выше. Предпочтительные аралкилы включают низшую алкильную группу. Неограничивающие примеры подходящих аралкильных групп включают бензильную, 2-фенетильную и нафталинилметильную. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкил.

"Алкиларил" означает алкиларильную группу, в которой алкил и арил являются такими, как определено выше. Предпочтительные алкиларилы включают низшую алкильную группу. Неограничивающим примером подходящих алкиларильных групп является толил. Связь с основным фрагментом осуществляется через арил.

"Циклоалкил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, предпочтительно - от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода. Предпочтительные циклоалкильные кольца содержат от примерно 5 до примерно 7 кольцевых атомов. Циклоалкил необязательно может быть замещен одним или несколькими "заместителями кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными и являются такими, как определено выше. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Неограничивающие примеры подходящих полициклических циклоалкилов включают 1-декалинил, норборнил, адамантил и т.п., а также частично насыщенные системы, такие как, например, инданил, тетрагидронафтил и т.п.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром.

"Заместитель кольцевой системы" означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической кольцевой системе, который, например, замещает имеющийся в кольцевой системе водород. Заместители кольцевой системы могут быть одинаковыми или разными, причем каждый независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, алкиларил, гетероаралкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, алкилгетероарил, гидроксигруппу, гидроксиалкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, аралкоксигруппу, ацил, ароил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, гетероарилтиогруппу, аралкилтиогруппу, гетероаралкилтиогруппу, циклоалкил, гетероциклил, -C(=N-CN)-NH₂, -C(=NH)-NH₂, -C(=NH)-NH(алкил), Y₁Y₂N-, Y₁Y₂N-алкил-, Y₁Y₂NC(O)-, Y₁Y₂NSO₂- и -SO₂NY₁Y₂, в которых Y₁ и Y₂ могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил и арилалкил. "Заместитель кольцевой системы" также может означать один фрагмент, который одновременно замещает два доступных атома водорода у двух соседних атомов углерода (один Н у каждого атома углерода) кольцевой системы. Примерами таких фрагментов являются метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, -С(СН₃)₂- и т.п., которые образуют фрагменты, такие как, например:

"Гетероциклил" означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от примерно 3 до примерно 10 атомов в кольце, предпочтительно - от примерно 5 до примерно 10 атомов в кольце, в которой один или несколько атомов кольцевой системы представляет собой элемент, не являющийся углеродом, например азот, кислород или серу, по отдельности или в комбинации. В кольцевой системе не имеется соседних атомов кислорода и/или серы. Предпочтительные гетероциклилы содержат от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Приставка аза-, окса- или тиа- перед названием гетероциклильной системы означает, что в качестве атома кольца содержится не менее одного атома азота, кислорода или серы соответственно. Любая группа - NH в гетероциклильном кольце может находиться в защищенном виде, таком как, например, в виде группы -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) и т.п.; такая защита также считается частью настоящего изобретения. Гетероциклил может быть необязательно замещен одним или несколькими "заместителями кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными, и являются такими, как определено выше. Атом азота или серы гетероциклила необязательно может быть окислен с образованием соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Неограничивающие примеры моноциклических гетероциклильных колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, лактам, лактон и т.п.

Следует отметить, что в содержащих гетероатом кольцевых системах, соответствующих настоящему изобретению, не имеется гидроксильных групп у атомов углерода, соседних с N, О и S, а также не имеется групп N или S у атомов углерода, соседних с другим гетероатомом. Таким образом, например, в кольце:

отсутствуют группы -ОН, присоединенные непосредственно к атомам углерода, отмеченным цифрами 2 и 5.

Также следует отметить, что таутомерные формы, такие как, например, фрагменты:

в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения считаются эквивалентными.

"Алкинилалкил" означает алкинилалкильную группу, в которой алкинил и алкил являются такими, как определено выше. Предпочтительные алкинилалкилы содержат низшую алкинильную и низшую алкильную группы. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкил. Неограничивающие примеры подходящих алкинилалкильных групп включают пропаргилметил.

"Гетероаралкил" означает гетероаралкильную группу, в которой гетероарил и алкил являются такими, как определено выше. Предпочтительные гетероаралкилы содержат низшую алкильную группу. Неограничивающие примеры подходящих аралкильных групп включают пиридилметил и хинолин-3-илметил. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкил.

"Гидроксиалкил" означает группу НО-алкил-, в которой алкил является таким, как определено выше. Предпочтительный гидроксиалкил содержит низший алкил. Неограничивающие примеры подходящих гидроксиалкильных групп включают гидроксиметил и 2-гидроксиэтил.

"Ацил" означает Н-С(О)-, алкил-С(О)- или циклоалкил-С(O)-группу, в которой разные группы являются такими, как описано ранее. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонильную группу. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Неограничивающие примеры подходящих ацильных групп включают формил, ацетил и пропаноил.

"Ароил" означает группу арил-С(О)-, в которой арильная группа является такой, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонил. Неограничивающие примеры подходящих групп включают бензоил и 1-нафтоил.

"Алкоксигруппа" означает группу алкил-O-, в которой алкильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу и н-бутоксигруппу. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный атом кислорода.

"Арилоксигруппа" означает группу арил-O-, в которой арильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих арилоксигрупп включают феноксигруппу и нафтоксигруппу. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный атом кислорода.

"Аралкилоксигруппа" означает группу аралкил-O-, в которой аралкилгруппа является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих аралкилоксигрупп включают бензилоксигруппу и 1- и 2-нафталенметоксигруппу. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный атом кислорода.

"Алкилтиогруппа" означает группу алкил-S-, в которой алкильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих алкилтиогрупп включают метилтиогруппу и этилтиогруппу. Связь с основным фрагментом осуществляется через атом серы.

"Арилтиогруппа" означает группу арил-S-, в которой арильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих арилтиогрупп включают фенилтиогруппу и нафтилтиогруппу. Связь с основным фрагментом осуществляется через атом серы.

"Аралкилтиогруппа" означает группу аралкил-S-, в которой аралкильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающим примером подходящей аралкилтиогруппы является бензилтиогруппа. Связь с основным фрагментом осуществляется через атом серы.

"Алкоксикарбонил" означает группу алкил-O-СО-. Неограничивающие примеры подходящих алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил и этоксикарбонил. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонил.

"Арилоксикарбонил" означает группу арил-О-С(О)-, Неограничивающие примеры подходящих арилоксикарбонильных групп включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонил.

"Аралкоксикарбонил" означает группу аралкил-О-С(О)-, Неограничивающим примером подходящей аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонил.

"Алкилсульфонил" означает группу алкил-S(O₂)-. Предпочтительными группами являются такие, в которых алкильными группами является низший алкил. Связь с основным фрагментом осуществляется через сульфонил.

"Арилсульфонил" означает группу арил-S(O₂)-. Связь с основным фрагментом осуществляется через сульфонил.

Термин "замещенный" означает, что один или большее количество атомов водорода указанного атома заменены с выбором из указанной группы при условии, что в имеющейся ситуации нормальная валентность указанного атома не превышена и что замещение приводит к стабильному соединению. Комбинации заместителей и/или параметров допустимы только в случае, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Под "стабильным соединением" или "стабильной структурой" понимается соединение, которое является достаточно прочным, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной к использованию степени чистоты, и пригодным для включения в эффективный терапевтический препарат.

Термин "необязательно замещенный" означает необязательное замещение указанными группами, радикалами или фрагментами.

Термин "выделенное" или "в выделенной форме" применительно к соединению относится к физическому состоянию указанного соединения после выделения в результате осуществления синтеза или из натурального источника, или их комбинации. Термин "очищенное" или "в очищенной форме" применительно к соединению относится к физическому состоянию указанного соединения после получения с помощью способа или способов очистки, описанных в настоящем изобретении или хорошо известных специалисту в данной области техники, при достаточной чистоте, охарактеризованной стандартными способами анализа, описанными в настоящем изобретении или хорошо известными специалисту в данной области техники.

Также следует отметить, что в тексте, на схемах, в примерах и таблицах, приведенных в настоящем изобретении, подразумевается, что любой углеродный атом, а также гетероатом с ненасыщенными валентностями обладает атомом (атомами) водорода, достаточными для насыщения валентностей.

Если функциональная группа в соединении названа "обладающей защитной группой", это означает, что эта группа находится в модифицированной форме для исключения нежелательных побочных реакций по месту защиты в случае, когда соединение вводят в реакцию. Подходящие защитные группы должны быть известны специалистам с общей подготовкой в данной области техники и описаны в стандартных учебниках, таких как, например, Т.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York, который включен в настоящее изобретение для ссылки.

Если какая-либо переменная (например, арил, гетероцикл, R² и т.п.) в любом компоненте или в формуле I встречается более одного раза, то в каждом случае ее определение не зависит от ее определения в любом другом случае.

При использовании в настоящем изобретении подразумевается, что термин "композиция" охватывает продукт, включающий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который образуется, прямо или косвенно, из комбинации указанных