Новые производные 5,7-дизамещенного [1,3] тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3h)-она

Новые производные 5,7-дизамещенного [1,3] тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3h)-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

В настоящем изобретении раскрыты новые производные 5,7-дизамещенного [1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3Н)-она, а также способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение в терапии.

Предшествующий уровень техники

Хемокины играют важную роль в иммунных и воспалительных ответах при различных заболеваниях и расстройствах, включая астму, атеросклероз и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Эти небольшие, секретируемые молекулы представляют собой растущее суперсемейство белков с массой 8-14 кДа, которые характеризуются консервативным цистеиновым мотивом. В настоящее время суперсемейство хемокинов включает в себя 4 группы, демонстрирующие характерные структурные мотивы, С-Х-С, С-С и С-Х₃-С и ХС семейства. Семейства С-Х-С и С-С имеют сходство в последовательностях и различаются друг от друга по единственной аминокислотной вставке между NH-проксимальной парой цистеиновых остатков. Семейство С-Х₃-С отличается от других двух семейств тем, что имеет тройную аминокислотную вставку между NH-проксимальной парой цистеиновых остатков. Наоборот, у членов семейства ХС отсутствует один из первых двух цистеиновых остатков.

Хемокины С-Х-С включают несколько сильных хемоаттрактантов и активаторов нейтрофилов, таких как интерлейкин-8 (IL-8) и нейтрофил-активирующий пептид 2 (NAP-2).

Хемокины С-С включают сильные хемоаттрактанты моноцитов, лимфоцитов и нейтрофилов. Примеры включают человеческие моноцитарные хемотаксические белки 1-3 (МСР-1, МСР-2 и МСР-3), RANTES (регулируемый при активации, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками), эотаксин и воспалительные белки макрофагов 1α и 1β (MIP-1α и MIP-1β).

Хемокин С-Х₃-С (также известный как фракталкин) представляет собой сильный хемоаттрактант и активатор микроглии в центральной нервной системе (ЦНС), а также моноцитов, Т-клеток, NK клеток и тучных клеток.

Исследования показали, что действия хемокинов опосредованы подсемействами рецепторов, связанных с G-белком, среди которых рецепторы, обозначенные CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 и CCR11 (для семейства С-С); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для семейства С-Х-С) и CX₃CR1 для семейства С-Х₃-С. Эти рецепторы представляют собой хорошие мишени для разработки лекарств, так как агенты, модулирующие эти рецепторы, были бы полезны при лечении нарушений и заболеваний, таких как те, которые упомянуты выше.

В WO 01/25242 раскрыты некоторые производные тиазоло[4,5-d]пиримидина, которые полезны в качестве антагонистов рецепторов, связанных с семействами хемокинов С-Х-С и С-С, особенно в качестве антагонистов рецептора CXCR2.

Настоящее изобретение относится к группе соединений, которые находятся в пределах общего объема WO 01/25242, но обладают структурой, для которой в указанном документе не приведено конкретных примеров. Соединения по настоящему изобретению при сравнении с Примерами, раскрытыми в WO 01/25242, неожиданно проявляют полезные свойства в качестве антагонистов рецептора CX₃CR1.

Описание изобретения

В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I)

,

где R¹ представляет собой СН₃ или СН₃СН₂;

R² представляет собой Н, 3-CN, 2-CF₃, 2-F, 3-F, 3-CF₃, 3-CONH₂ или 3-SO₂CH₃;

R³ представляет собой Н;

R⁴ представляет собой Н или СН₃; и

R⁵ представляет собой Н; или, когда R⁴ представляет собой СН₃, R⁵ представляет собой Н или F;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы (I) могут существовать в стереомерных и/или таутомерных формах. Следует понимать, что все энантиомеры, диастереомеры, рацематы, таутомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

В одном воплощении R¹ представляет собой СН₃. В другом воплощении R¹ представляет собой СН₃СН₂.

В одном воплощении R² представляет собой Н, 3-CN, 2-F, 3-F или 3-SO₂CH₃. В другом воплощении R² представляет собой Н. В еще одном воплощении R² представляет собой 3-CN. В еще одном воплощении R² представляет собой 2-F. В еще одном воплощении R² представляет собой 3-SO₂CH₃.

В одном воплощении R⁴ представляет собой СН₃. В другом воплощении R⁴ представляет собой Н.

В одном воплощении R⁵ представляет собой Н.

В одном воплощении R⁴ представляет собой СН₃, а R⁵ представляет собой F.

В одном воплощении R⁴ представляет собой СН₃, а R⁵ представляет собой Н.

В одном воплощении R¹ представляет собой СН₃; R² представляет собой Н, 3-CN, 2-F или 3-SO₂CH₃; R⁴ представляет собой Н; и R⁵ представляет собой Н.

В одном воплощении R¹ представляет собой СН₃; R² представляет собой Н, 3-CN, 2-F или 3-SO₂CH₃; R⁴ представляет собой СН₃; и R⁵ представляет собой Н.

В еще одном воплощении R¹ представляет собой СН₃; R² представляет собой Н; R⁴ представляет собой Н или СН₃; и R⁵ представляет собой Н.

В еще одном воплощении R¹ представляет собой СН₃; R² представляет собой 3-CN; R⁴ представляет собой Н или СН₃; и R⁵ представляет собой Н.

В еще одном воплощении R¹ представляет собой СН₃; R² представляет собой 2-F; R⁴ представляет собой Н или СН₃; и R⁵ представляет собой Н.

В еще одном воплощении R¹ представляет собой СН₃; R² представляет собой Н, 2-F или 3-CN; R³ представляет собой Н; R⁴ представляет собой Н или СН₃; и R⁵ представляет собой Н.

В одном воплощении R¹ представляет собой СН₃; R² представляет собой 3-SO₂CH₃; R⁴ представляет собой Н или СН₃; и R⁵ представляет собой Н.

Конкретные соединения формулы (I) включают:

7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-5-({(1R)-1-[3-(метилсульфонил)фенил]этил}тио)[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-он;

7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-5-({1-[3-(трифторметил)фенил]этил}тио)[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-он;

7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)бутил]амино}-5-{[(1S)-1-фенилэтил]тио}[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-он;

7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-5-({(1S)-1-[3-(метилсульфонил)фенил]этил}тио)[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3Н)-он;

7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-5-({1-[3-(трифторметил)фенил]этил}тио)[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3Н)-он;

7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-5-({1-[2-(трифторметил)фенил]этил}тио)[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-он;

7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-5-({1-[2-(трифторметил)фенил]этил}тио)[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-он;

7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)бутил]амино}-5-({(1S)-1-[3-(метилсульфонил)фенил]этил}тио)[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-он;

7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-5-[(1-фенилэтил)тио][1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-он;

7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-5-{[(1R)-1-фенилэтил]тио}[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-он;

7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-5-{[(1S)-1-фенилэтил]тио}[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3Н)-он;

3-{(1S)-1-[(7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)бутил]амино}-2-оксо-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)тио]этил}бензонитрил;

7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-5-({1-[3-(метилсульфонил)фенил]этил}тио)[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-он;

3-{(1S)-1-[(7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-2-оксо-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)тио]этил}бензамид;

3-{(1R)-1-[(7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-2-оксо-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)тио]этил}бензамид;

7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино-5-[(1-фенилпропил)тиол][1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3Н)-он;

5-{[(1S)-1-(2-фторфенил)этил]тио}-7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3Н)-он;

3-{(1S)-1-[(7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-2-оксо-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)тио]этил}бензонитрил;

7-{[(1R)-3-фтор-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-5-{[(1S)-1-(2-фторфенил)этил]тио}[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3Н)-он;

5-{[(1S)-1-(2-фторфенил)этил]тио}-7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)бутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-он;

5-{[(1S)-1-(3-фторфенил)этил]тио}-7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-он;

и их фармацевтически приемлемые соли.

По сравнению с соединениями, раскрытыми в WO 01/25242, соединения по настоящему изобретению характеризуются наличием разветвленной тиобензильной группы в положении 5 тиазолопиримидиновой кольцевой системы. То есть соединения по настоящему изобретению включают группу R¹, которая не является водородом.

Согласно изобретению далее предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:

а) взаимодействие соединения формулы (II):

где R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в формуле (I);

с соединением формулы (III):

где R¹ и R² являются такими, как определено в формуле (I), и L¹ представляет собой уходящую группу; или

б) гидролиз соединения формулы (IV)

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в формуле (I);

и, когда это необходимо, превращение полученного соединения формулы (I) или его другой соли в его фармацевтически приемлемую соль; или превращение полученного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и, если требуется, превращение полученного соединения формулы (I) в его оптический изомер.

В способе (а) реагенты (II) и (III) соединяют вместе в подходящем органическом растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил или 1-метил-2-пирролидинон (NMP). Реакцию возможно осуществляют в присутствии дополнительного органического или неорганического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин (ДИПЭА) или гидрид натрия. Реакцию осуществляют в присутствии мягкого восстановителя, такого как боргидрид натрия. Реакцию проводят при подходящей температуре, обычно между комнатной температурой и температурой кипения растворителя. Реакцию обычно проводят в течение периода времени от примерно одного часа до одной недели или до тех пор, пока анализ не покажет, что образование целевого продукта завершено. Подходящая уходящая группа L¹ представляет собой галоген, в частности хлоро или бромо. В одном из воплощений L¹ представляет собой хлоро.

В способе (б) реагент (IV) подвергают гидролизу, катализируемому кислотой, в подходящем органическом растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилсульфоксид или 1-метил-2-пирролидинон. Подходящие кислоты включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота или бромистоводородная кислота, или сильные органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота. Реакцию проводят при подходящей температуре, обычно между комнатной температурой и температурой кипения растворителя. Реакцию обычно проводят в течение периода времени от примерно одного часа до одного дня или до тех пор, пока анализ не покажет, что образование целевого продукта завершено.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что в указанных выше способах может быть желательной или необходимой защита аминной, гидроксильной или другой потенциально реакционноспособной группы. Подходящие защитные группы и подробности способов введения и удаления таких групп, в общем, хорошо известны из уровня техники. (См., например, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts).

Настоящее изобретение включает соединения формулы (I) в форме солей. Подходящие соли включают соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами или органическими или неорганическими основаниями. Такие соли обычно будут фармацевтически приемлемыми; хотя соли фармацевтически неприемлемых кислот или оснований могут быть полезны в получении и очистке рассматриваемого соединения.

Соли соединений формулы (I) могут быть образованы путем взаимодействия свободного соединения или его соли, энантиомера или рацемата с одним или более эквивалентами подходящей кислоты или основания. Реакцию можно проводить в растворителе или среде, в котором(й) соль нерастворима, или в растворителе, в котором соль растворима, например воде, диоксане, этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, или в смеси растворителей, которые могу быть удалены под вакуумом или посредством сублимационной сушки. Реакция также может представлять собой обменный процесс или может быть проведена на ионообменной смоле.

В общем, соединения формулы (II) могут быть получены с использованием известных способов, которые будут очевидны специалисту в данной области техники. Один такой подходящий путь синтеза показан на следующей схеме:

Соединения формулы (III) или имеются в продаже, или известны из литературы, или могут быть получены известными способами, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.

Соединения формулы (IV) или известны из WO 01/25242, или могут быть получены известными способами, которые будут очевидны специалисту в данной области техники. Один такой подходящий путь синтеза показан на следующей схеме:

Соединения формулы (V) или известны из WO 00/09511, или могут быть получены известными способами, которые будут очевидны специалисту в данной области техники

Например, соединения формулы (V) и, следовательно, соединения формулы (VI) могут быть получены, как показано на следующей схеме:

Подходящие конкретные способы получения соединений формул (II), (III), (IV), (V) и (VI) подробно описаны в разделе Примеры настоящей заявки, и такие способы представляют собой конкретные воплощения способов по изобретению.

Промежуточные соединения могут быть использованы как таковые или в защищенной форме. Подходящие защитные группы и подробности способов введения и удаления таких групп, в общем, хорошо известны из уровня техники. (См., например, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts).

Соединения по изобретению и промежуточные соединения (для их получения) могут быть выделены из реакционных смесей и, при необходимости, далее очищены с использованием стандартных методик.

Соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Поэтому все энантиомеры, диастереомеры, рацематы и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Различные оптические изомеры могут быть выделены путем разделения стереоизомерной смеси соединений с использованием обычных методик, например, фракционной кристаллизации или ВЭЖХ. Альтернативно, различные оптические изомеры могут быть получены непосредственно с использованием оптически активных исходных материалов.

Соединения формулы (I) содержат два стереогенных центра и таким образом могут существовать в четырех обособленных стереоизомерных формах, как показано в формулах (Ia)-(Id):

Все эти четыре стереоизомера и любые их смеси включены в объем настоящего изобретения. В одном из воплощений соединения формулы (I) имеют стереохимию согласно формуле (Ia). В другом воплощении соединения формулы (I) имеют стереохимию согласно формуле (Ib).

Промежуточные соединения также могут существовать в стереоизомерных формах и могут быть использованы в виде очищенных энантиомеров, диастереомеров, рацематов или смесей.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли являются полезными, так как они обладают фармакологической активностью в качестве антагонистов рецептора CX₃CR1. В частности, по сравнению с соединениями, конкретно проиллюстрированными примерами в WO 01/25242, соединения формулы (I) по настоящему изобретению обладают значительно улучшенной эффективностью в отношении ингибирования рецептора CX₃CR1 и/или пониженной эффективностью в отношении ингибирования рецептора CXCR2. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению проявляют как повышенную эффективность в отношении ингибирования CX₃CR1, так и пониженную эффективность в отношении ингибирования CXCR2.

В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых полезен антагонизм рецептора CX₃CR1.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики нейродегенеративных расстройств, демиелинизирующего заболевания, кардио- и цереброваскулярных атеросклеротических расстройств, заболевания периферических артерий, ревматоидного артрита, легочных заболеваний, таких как ХОБЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), астмы или боли.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза (PC).

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики атеросклероза путем предупреждения и/или уменьшения образования новых атеросклеротических повреждений или бляшек и/или путем предупреждения или замедления развития существующих повреждений и бляшек.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики атеросклероза путем изменения состава бляшек для снижения риска разрыва бляшек и возникновения атеротромботических событий.

Согласно изобретению также предложен способ лечения или снижения риска возникновения заболеваний или состояний человека, при которых полезен антагонизм рецептора CX₃CR1, включающий введение субъекту, страдающему от указанного заболевания или состояния, или с риском возникновения указанного заболевания или состояния, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Также предложен способ лечения или снижения риска возникновения нейродегенеративных расстройств, демиелинизирующего заболевания, кардио- и цереброваскулярных атеросклеротических расстройств, заболевания периферических артерий, ревматоидного артрита, легочных заболеваний, таких как ХОБЛ, астмы или боли у субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния, или с риском возникновения указанного заболевания или состояния, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Также предложен способ лечения или снижения риска возникновения рассеянного склероза (PC) у субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния, или с риском возникновения указанного заболевания или состояния, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Также предложен способ лечения или снижения риска возникновения атеросклероза путем предупреждения и/или уменьшения образования новых атеросклеротических повреждений или бляшек и/или путем предупреждения или замедления развития существующих повреждений и бляшек у субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния, или с риском возникновения указанного заболевания или состояния, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Также предложен способ лечения или снижения риска возникновения атеросклероза путем изменения состава бляшек для снижения риска разрыва бляшек и возникновения атеротромботических событий у субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния, или с риском возникновения указанного заболевания или состояния, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике заболеваний или состояний, при которых полезен антагонизм рецептора CX₃CR1.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике нейродегенеративных расстройств, демиелинизирующего заболевания, кардио- и цереброваскулярных атеросклеротических расстройств, заболевания периферических артерий, ревматоидного артрита, ХОБЛ, астмы или боли.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике рассеянного склероза.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике атеросклероза путем предупреждения и/или уменьшения образования новых атеросклеротических повреждений и/или бляшек и/или путем предупреждения или замедления развития существующих повреждений и бляшек.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике атеросклероза путем изменения состава бляшек для снижения риска разрыва бляшек и возникновения атеротромботических событий.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли показаны для применения в лечении или профилактике заболеваний или состояний, при которых желательна модуляция активности рецептора CX₃CR1. В частности, соединения показаны для применения в лечении нейродегенеративных расстройств или демиелинизирующего заболевания у млекопитающих, включая человека. Более конкретно, соединения показаны для применения в лечении рассеянного склероза. Соединения также полезны в лечении боли, ревматоидного артрита, остеоартрита, кардио- и цереброваскулярных атеросклеротических расстройств, заболевания периферических артерий и легочной артериальной гипертензии.

Состояниями, которые могут быть конкретно упомянуты, являются нейродегенеративные заболевания и различные виды деменций, например болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и другие заболевания двигательных нейронов, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и другие прионовые заболевания, ВИЧ энцефалопатия, болезнь Хантингтона, лобно-височная деменция, деменция с тельцами Леви и сосудистая деменция; полиневропатии, например синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия, многоочаговая моторная невропатия и плексопатии; ЦНС демиелинизация, например острый рассеянный/геморрагический энцефаломиелит и подострый склерозирующий лейкоэнцефалит; нейромышечные нарушения, например тяжелая миастения и синдром Ламберта-Итона; позвоночные нарушения, например тропический спастический парапарез и синдром негнущегося человека; паранеопластические синдромы, например мозжечковая дегенерация и энцефаломиелит; травматическое повреждение головного мозга; мигрень; рак; отторжение аллотрансплантата; системный склероз; вирусные инфекции; заболевания, переносимые паразитами, например малярия; заболевания периодонта; инфаркт миокарда; удар; коронарная болезнь сердца; ишемическая болезнь сердца; и рестеноз; ревматоидный артрит; легочные заболевания, такие как ХОБЛ; астма или боль.

Соединения по изобретению также предназначены для применения в лечении атеросклероза путем предупреждения и/или уменьшения образования новых атеросклеротических повреждений или бляшек и/или путем предупреждения или замедления развития существующих повреждений и бляшек.

Соединения по изобретению также показаны для применения в лечении атеросклероза путем изменения состава бляшек для снижения риска разрыва бляшек и возникновения атеротромботических событий.

Соединения по изобретению также показаны для применения в лечении воспалительного заболевания кишечника (IBD), например болезни Крона и неспецифического язвенного колита, путем индуцирования ремиссии и/или поддержания ремиссии IBD.

Полагают, что профилактика является особенно уместной для лечения субъектов, у которых уже наблюдался эпизод, или которые иначе рассматриваются как имеющие повышенный риск возникновения рассматриваемого заболевания или состояния. К субъектам с риском развития конкретного заболевания или состояния обычно относят тех, у кого в семейном анамнезе имеются случаи заболевания или состояния, или тех, кто признан особенно чувствительным к развитию заболевания или состояния после генетических тестов или скрининга.

Для упомянутых выше терапевтических показаний вводимую дозу конечно же будут варьировать в зависимости от используемого соединения, пути введения и желаемого лечения. Однако, в общем, удовлетворительные результаты получают, когда соединения вводят в твердой форме в дозировке от 1 мг до 2000 мг в день.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные можно использовать сами по себе или в форме подходящих фармацевтических композиций, в которых соединение или производное находится в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Введение может осуществляться энтеральным (включая пероральный, подъязычный или ректальный), интраназальным, внутривенным, местным или другими парентеральными путями, но не ограничивается ими. Обычные процедуры для выбора и приготовления подходящих фармацевтических препаратов описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит менее чем 80% и более предпочтительно менее чем 50% соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Также предложен способ приготовления такой фармацевтической композиции, включающий смешивание ингредиентов.

Кроме того, изобретение относится к комбинированным терапиям, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию или препарат, содержащие соединение формулы (I), вводят одновременно или последовательно с терапией и/или агентом для лечения любого из кардио- и цереброваскулярных атеросклеротических расстройств и заболевания периферических артерий.

В частности, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в комбинации с соединениями из одной или более чем одной из следующих групп:

1) противовоспалительные агенты, например

а) НСПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) (например, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, диклофенак, индометацин),

б) ингибиторы синтеза лейкотриенов (ингибиторы 5-LO (5-липооксигеназы), например AZD4407, Зилеутон, ликофелон, CJ13610, СЛ 3454; ингибиторы FLAP (белка, активирующего 5-липооксигеназу), например BAY-Y-1015, DG-031, MK591, МК886, А81834; ингибиторы LTA4 (лейкотриен А4) гидролазы, например SC56938, SC57461A),

в) антагонисты рецепторов лейкотриенов (например, СР195543, амелубант, LY293111, акколат, МК571);

2) гипотензивные агенты, например

а) бета-блокаторы (например, метопролол, атенолол, соталол),

б) ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, каптоприл, рамиприл,хинаприл,эналаприл),

в) блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем, фелодипин, амлодипин),

г) антагонисты ангиотензин II рецептора (например, ирбезартан, кандезартан, телемизартан, лозартан);

3) антикоагулянты, например

а) ингибиторы тромбина (например, ксимелагатран), гепарины, ингибиторы фактора Ха,

б) ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, клопидогрел, тиклопидин, прасугель, AZ4160);

4) модуляторы метаболизма липидов, например

а) сенсибилизаторы инсулина, такие как агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR) (например, пиоглитазон, розиглитазон, Галида, мураглитазаар, гефемрозил, фенофибрат),

б) ингибиторы HMG-CoA (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А) редуктазы, статины (например, симвастатин, правастатин, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин),

в) ингибиторы абсорбции холестерина (например, эзетимиб),

г) ингибиторы транспорта желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT) (например, AZD-7806),

д) агонисты LXR (например, GW-683965A, Т-0901317),

е) модуляторы рецептора FXR,

ж) ингибиторы фосфолипазы;

5) агенты против стенокардии, например нитраты и нитриты;

6) модуляторы окислительного стресса, например антиоксиданты (пробукол), ингибиторы миелопероксидазы.

Изобретение проиллюстрировано следующими примерами, но не ограничено ими.

Общие способы

Все используемые растворители были аналитической степени чистоты;

для реакций, как обычно, использовали коммерчески доступные безводные растворители. Реакции обычно проводили в инертной атмосфере азота или аргона.

¹H и ¹³С ЯМР спектры регистрировали при 400 МГц для протона и при 100 МГц для углерода-13 либо на ЯМР спектрометре Varian Unity+400, оснащенном 5 мм ВВО датчиком с Z-градиентами, либо на ЯМР спектрометре Bruker Avance 400, оснащенном 60 мкл датчиком двойного обратного потока с Z-градиентами, либо на ЯМР спектрометре Bruker DPX400, оснащенном 4-ядерным датчиком с Z-градиентами. ¹H ЯМР спектры при 600 МГц регистрировали на ЯМР спектрометре Bruker av600, оснащенном 5 мм ВВ1 измерительной головкой с Z-градиентами. ¹H ЯМР спектры при 300 МГц регистровали на ЯМР приборе Varian Gemini 300, оснащенном 5 мм ВВ1 измерительной головкой.

Если в примерах не указано особо, спектры регистрировали при 400 МГц для протона и при 100 МГц для углерода-13. Использовали следующие базовые сигналы: осевая линия ДМСО-d₆ δ 2.50 (¹H), δ 39.51 (¹³С); осевая линия CD₃OD δ 3.31 (¹H) или δ 49.15 (¹³С); ацетон-d₆ 2.04 (¹Н), 206.5 (¹³С); и CDCl₃ δ 7.26 (¹H), осевая линия CDCl₃ δ 77.16 (¹³С) (если не указано иначе).

Энантиомерный избыток определяли ГХ (газовой хроматографией) на колонке Cyclodex В (изотермическое элюирование при 100°С).

Масс-спектры регистрировали на приборе жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ-МС) Waters, состоящем из Alliance 2795 (ЖХ) и ZQ одноквадрупольного масс-спектрометра. Масс-спектрометр был оснащен источником ионизации электрораспылением (ИЭР), работающим в режиме положительных или отрицательных ионов. Капиллярное напряжение составляло 3 кВ; масс-спектрометр сканировал m/z 100-700 со временем считывания 0,3 или 0,8 сек. Разделения проводили либо на Waters X-Terra MS, С8-колонках, (3,5 мкм, 50 или 100 мм × 2,1 мм i.d. (внутренний диаметр)), либо на ScantecLab's АСЕ 3 AQ колонке (100 мм × 2,1 мм i.d.). Температура колонки была установлена 40°С. Применяли линейный градиент с использованием системы с нейтральной или кислотной подвижной фазой с изменением органической фазы от 0% до 100% за 4-5 минут, скорость потока 0,3 мл/мин. Система с нейтральной подвижной фазой: ацетонитрил/[10 мМ NH₄OAc (водн.)/MeCN (95:5)], или [10 мМ NH₄OAc (водн.)/MeCN (1/9)]/[10 мМ NH₄Oac (водн.)/MeCN (9/1)]. Система с кислотной подвижной фазой: [133 мМ НСООН (водн.)/MeCN (5/95)]/[8 мМ НСООН (водн.)/MeCN (98/2)].

Идентификацию соединений проводили на приборе ГХ-МС (GC 6890, 5973N MCD), поставляемом Agilent Technologies. Использовали колонку VF-5 MS, i.d. 0,25 мм × 30 м, 0,25 мкм (Varian Inc.). Применяли линейный температурный градиент, начиная с 40°С (выдержка 1 мин) и заканчивая при 300°С (выдержка 1 мин), 25°С/мин. МС прибор был оснащен источником электроионизации (ЭИ). МС сканировал m/z 50-500, скорость сканирования составляла 3,25 считываний/сек. Напряжение было установлено 70 эВ.

Анализы ВЭЖХ осуществляли на системе Agilent HP1000, состоящей из вакуумного микродегазатора G1379A, сдвоенного насоса G1312A, автосемплера для планшетов с лунками G1367A, термостатируемого блока с колонкой G1316A и детектора на диодной матрице G1315B. Колонка: Х-Тегга MS, Waters, 4,6×50 мм, 3,5 мкм. Температура колонки была установлена 40°С, скорость потока составляла 1,5 мл/мин. Детектор на диодной матрице производил считывания при 210-300 нм, шаг и ширина пика были установлены 2 нм и 0,05 мин соответственно. Использовали линейный градиент, поток от 0% до 100% ацетонитрила, за 4 мин. Подвижная фаза: ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония в 5% ацетонитриле в MilliQ воде.

Обычная методика обработки после реакции состояла в экстракции продукта растворителем, таким как этилацетат, промывки водой с последующей сушкой органической фазы над MgSO₄ или Na₂SO₄ и концентрированием раствора в вакууме.

Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на ТСХ-пластинах Merck (силикагель 60 F₂₅₄); для визуализации пятен использовали УФ. Флэш-хроматографию проводили на Combi Flash® Companion™ с использованием RediSep™ флэш-колонок с нормальной фазой или на силикагеле 60 Merck (0,040-0,063 мм). Обычные растворители, использованные для флэш-хроматографии, представляли собой смеси хлороформ/метанол, толуол/этилацетат и этилацетат/гексаны.

Препаративную хроматографию осуществляли на автопрепаративном приборе ВЭЖХ Gilson с детектором на диодной матрице. Колонка: XTerra MS С8, 19×300 мм, 7 мкм. Градиент: ацетонитрил/0,1 М ацетат аммония в 5% ацетонитриле в MilliQ воде, поток от 20% до 60% ацетонитрила за 13 мин. Скорость потока: 20 мл/мин. Альтернативно, очистку проводили на полупрепаративной Shimadzu LC-8A ВЭЖХ с УФ-виз.-детектором Shimadzu SPD-10А, оснащенным колонкой Waters Symmetry® (C18, 5 мкм, 100 мм × 19 мм). Градиент: ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота в MilliQ воде, поток от 35% до 60% ацетонитрила за 20 мин. Скорость потока: 10 мл/мин.

Перекристаллизацию обычно проводили в растворителях или смесях растворителей, таких как эфир, этилацетат/гептаны и метанол/вода.

Использовали следующие сокращения: ДХМ - дихлорметан; DIPCI - β-хлордиизопинокамфенилборан (DIP-Хлорид™); ДИПЭА - N,N-диизопропилэтил-амин; ДМФ - N,N-диметилформамид; ДМСО - диметилсульфоксид; NCS - N-хлорсукцинимид; NMP - 1-метил-2-пирролидинон; ТГФ - тетрагидрофуран; водн. - водный; конц. - концентрированный.

Используемые исходные материалы были или имеющимися в продаже, или были получены согласно методикам, приведенным в литературных источниках, и имели экспериментальные данные, аналогичные описанным. Ниже представлены примеры исходных веществ, которые были получены:

(2R)-2-[(2-амино-5-меркапто[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)амино]-4-метилпентан-1-ол: WO 02/076990;

5-(бензилтио)-7-хлор[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-амин: WO 00/09511;

1-[3-(метилсульфонил)фенил]этанон: Т.Fujita, J.Iwasa and С.Hansch, Joumal of the American Chemical Society, 1964, 86, 5175-5180;

3-[(1S)-1-гидроксиэтил]бензонитрил: Belley, M.Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 2697-2704;

3-(метилсульфонил)бензальдегид: P.L Ornstein et al., J.Med. Chem., 1998, Vol.41, No. 3, 358-378;

3-(1-гидроксиэтил)бензамид: Watson, C.Y; Whish, W.J.D; Threadgill, M.D.Bioorg. Med. Chem. 1998 6(6) 721-34;

(1-хлорпропил)бензол: Desai, V.R.; Nechvatal, A.; Tedder, J.M. J. Chem. Soc. (B) 1969, 30-32;

(