Способ лечения васкулита

Способ лечения васкулита

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

Данная заявка является непредварительной заявкой, поданной согласно 37 CFR 1.53(b)(1), по которой испрашивается приоритет согласно 35 USC 119(е) предварительной заявки с номером 60/616104, поданной 5 октября 2004 года, содержание которой включено здесь в качестве ссылки.

Область изобретения

Данное изобретение относится к способам лечения ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) васкулита у индивидуума и к наборам с инструкциями для таких применений.

Уровень техники

Васкулит

Аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, васкулит и обыкновенная системная красная волчанка, среди прочих, остаются клинически важными заболеваниями человека. Как предполагает это название, аутоиммунные заболевания проявляют их разрушающее действие через собственную иммунную систему тела. Хотя патологические механизмы среди отдельных типов аутоиммунных заболеваний различаются, один общий механизм включает в себя связывание определенных присутствующих антител (называемых здесь самореактивными антителами или аутоантителами).

Васкулит определяется как воспаление стенки кровеносного сосуда и является патологической основой разнообразной группы индивидуальных патологических состояний. Ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) васкулит, который является обычным первичным системным васкулитом, включает микроскопическую полиангиопатию, гранулематоз Вегенера, синдром Churg-Strauss, почечно-ограниченный васкулит (идиопатический некротизирующий серповидный гломерулонефрит) (Falk et al. N. Engl. J. Med., 318: 1651-1657 (1988)) и некоторые типы индуцированного лекарственными средствами васкулита. Jennette et al. Arthritis Rheum 37:187-92 (1994); Jennette and Falk, N. Engl. J. Med. 337:1512-1523 (1997). Вышеупомянутые заболевания поражают людей всех возрастов, но являются наиболее частыми у пожилых людей 50-60 лет, и они поражают в равной степени мужчин и женщин. Pettersson et al, Clin. Nephrol., 43: 141-149 (1995); Falk et al., Ann. Intern. Med. 113: 656-663 (1990).

ANCA являются специфическими антителами в отношении антигенов в цитоплазматических гранулах нейтрофилов и лизосомах моноцитов, впервые сообщенными в 1982 году. Niles et al., Arch. Intern. Med., 156:440-445 (1996). ANCA первоначально детектировали непрямой иммунофлуоресценцией на фиксированных этанолом нейтрофилах. Wilk, "Delineation of a standard procedure for indirect immunofluorescence detection of ANCA" APMIS Suppl. 6: 12-13 (1989). Были известны по меньшей мере три различных распределения флуоресценции: цитоплазматическое/классическое распределение (cANCA) с акцентированием интенсивности флуоресценции в зоне с ядерными долями, околоядерное распределение (pANCA) и более диффузное цитоплазматическое распределение окрашивания (атипичное ANCA). Приблизительно 90% сывороток, которые продуцируют распределение cANCA, реагируют с протеиназой 3 (PR3), сериновой протеазой из азурофильных гранул миелоидных клеток. Jennette and Falk, N. Engl. J. Med., supra. У пациентов с первичным системным васкулитом, преимущественно поражающим кровеносные сосуды среднего и малого размера, приблизительно 75% сывороток, продуцирующих околоядерное распределение (pANCA), реагируют с миелопероксидазой (МРО), миелоидным лизосомным ферментом. Cohen Tervaert et al., Am. J. Med. 91:59-66 (1991). У ANCA-положительных пациентов с другими не-васкулитными заболеваниями часто определяют антигенные специфические признаки. Диагностический потенциал PR3-ANCA и MPO-ANCA достаточно хорошо установлен в настоящее время. У пациента с признаками и симптомами васкулита ANCA со специфичностью в отношении PR3 (PR3-ANCA) диагностируется гранулематоза Вегенера, в то время как ANCA со специфичностью в отношении МРО (MPO-ANCA) является высокочувствительным в отношении микроскопической полиангиопатии, идиопатического некротизирующего серповидного гломерулонефрита или активного синдрома Churg-Strauss. Cohen Tervaert et al., Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 13: 241-245 (1996). См. также Xiao et al., J. Clin. Invest., 110: 955-963 (2002), которые описывают модель животного, которая в достаточной степени подтверждает прямую патогенную роль ANCA-IgG в гломерулонефрите и васкулите человека, и статью Рора et al., J. Allergy Clin. Immunol., 103: 885-894 (1999), показывающую, что в гранулематозе Вегенера активация В-клеток связана с активным заболеванием, тогда как активация Т-клеток сохраняется во время ремиссии этого заболевания, что свидетельствует о внутреннем нарушении иммунной системы при этом заболевании. См. также статью Cupps et al., J. Immunol., 128: 2453-2457 (1982), касающуюся роли циклофосфамида в супрессии функции В-лимфоцитов человека.

В спектре первичных васкулитных синдромов ANCA-связанные синдромы образуют отдельную группу с перекрывающимися признаками. Большинство пациентов с васкулитом имеют продромальное подобное гриппу начало, состоящее из недомогания, миалгий, артралгий, лихорадки и потери массы. Это подобное гриппу начало наблюдается в пределах дней - недель перед наступлением явного васкулитного или нефритного заболевания. Гранулематоз Вегенера отличается от других заболеваний присутствием некротизирующего гранулематозного воспаления верхних и нижних дыхательных путей, которое обычно сопровождается системным некротизирующим васкулитом малых сосудов и гломерулонефритом. Синдром Churg-Strauss отличается присутствием в анамнезе астмы, аллергического ринита, системной эозинофилии, наряду с системным васкулитом с гломерулонефритом или без гломерулонефрита. Микроскопическая полиангиопатия характеризуется некротизирующим и/или серповидным гломерулонефритом и мультисистемным васкулитом, в том числе малых сосудов. Микроскопическая полиангиопатия имеет многие общие признаки с гранулематозом Вегенера и синдромом Churg-Strauss, но не обнаруживает некротизирующего гранулематозного воспаления дыхательных путей и астмы. Jennette et al., Arthritis Rheum., supra. В идиопатическом некротизирующем и/или серповидном гломерулонефрите васкулитный процесс ограничивается почками. Поскольку лечение пациентов с микроскопической полиангиопатией или гранулематозом Вегенера является по существу одинаковым, в случае большого повреждения органа необходимо различить эти тесно связанные варианты ANCA-связанного васкулита перед началом лечения. Jennette et al., Arthritis Rheum., supra.

Прежде чем лечение стало доступным, пациенты с генерализованным гранулематозом Вегенера имели средний коэффициент выживаемости пять месяцев. В начале 1970-х годов Fauci и Wolff ввели схему, комбинирующую ежедневную циклофосфамидную терапию, предоставляемую в течение одного года после достижения стадии ремиссии, с терапией преднизоном, начинающейся с дозы 1 мг на килограмм массы тела в день и постепенно уменьшающейся до схемы введения через день. Было обнаружено, что это лечение репродуктивно индуцирует ремиссию у 80-100 процентов пациентов и может приводить к значительному продлению жизни. Действительно, пролонгированная иммуносупрессивная терапия (более продолжительная чем 1 год) циклофосфамидом и стероидами является эффективной в индукции ремиссии заболевания и предотвращении ранних рецидивов в большинстве васкулитных нарушений. Balow et al., "Vasculitic disease of the kidney, polyarteritis, Wegener's granulomatosis, necrotizing and crescentic glomerulonephritis, and other disorders." In: Schrier and Gottschalk (eds): Diseases of the kidney, 5^th edition, (Little, Brown and Company, Boston, 1993), p.2095-2117; Jayne et al., N. Engl. J. Med., 349: 36-44 (2003); Gaskin et al, "Systemic vasculitis" In: Cameon et al. (eds): Oxford textbook of clinical nephrology. (Oxford University Press, Oxford, 1992), p.612-636; Fauci et al, Ann. Intern. Med. 89: 660-676 (1978); Fauci et al, Ann. Intern. Med., 98: 76-85 (1983); Hoffman et al, Ann. Int. Med., 116: 488-498 (1992); and Andrassy et al, Clin. Nephrol, 35: 139-147 (1991).

Однако при постепенном уменьшении и прекращении терапии обычными являются рецидивы. В одном исследовании, в котором гранулематоз Вегенера прослеживали в среднем в течение восьми лет, рецидив имел место у 50 процентов пациентов. Кроме того, непрерывное использование циклофосфамида для поддержания ремиссии не рекомендуется, так как эта программа лечения связана с тяжелыми и вероятно летальными побочными эффектами, такими как появление условно-патогенных инфекций и рака. Например, повторяющиеся курсы циклофосфамида связаны с супрессией костного мозга, инфекцией, циститом, бесплодием, миелодисплазией и переходно-клеточной карциномой мочевого пузыря. В некоторых случаях такие токсичные действия мешают дальнейшему применению циклофосфамида. Stillwell et al., Arthritis Rheum., 31: 465-470 (1988); Radis et al., Arthritis Rheum. 38: 1120-1127 (1995). Таким образом, циклофосфамид снижают или прекращают и заменяют азатиоприном, как только достигается ремиссия, для предотвращения побочных эффектов, эта линия проведения терапии была испытана в строгом многоцентровом испытании, и было показано, что она является одинаковым образом эффективной в последующем наблюдении в течение 18 месяцев. Gaskin et al., supra, 1992; Jayne, Rheumatology 39: 585-595 (2000). Азатиоприн считается менее эффективным в индукции ремиссии, чем циклофосфамид, но его долгосрочная токсичность является гораздо меньшей. Bouroncle et al., Am. J. Med., 42: 314-318 (1967); Norton et al., Arch. Intern. Med., 121: 554-560 (1968).

Другие альтернативные схемы поддерживающей терапии включают в себя метотрексат (de Groot et al., Arthritis Rheum., 39: 2052-2061 (1996)), циклоспорин A (Haubitz et al., Nephrol. Dial. Transplant, 13: 2074-2076 (1998)), микофенолят (Nowack et al., J. Am. Soc. Nephrol., 10: 1965-1971 (1999)) или триметопримсульфаметоксазол (Stegeman et al., N. Engl. J. Med., 335: 16-20 (1996)). См. также Sanders, et al., N. Engl. J. Med., 349: 2072-2073 (2003). Однако, поскольку в ANCA-ассоциированном васкулите часто наблюдаются рецидивы, лечение в таких случаях должно быть интенсифицировано или установлено заново. Hoffman et al, supra; Gordon et al, Q.J. Med., 86: 779-789 (1993); Nachman et al, J. Am. Soc. Nephrol, 7: 33-39 (1996); Guillevin et al, Medicine 78: 26-37 (1999); Reinhold-Keller et al., Arthritis. Rheum. 43: 1021-1032 (2000); Langford, New Eng. J. Med., 349: 3-4 (July 2003).

Блокада фактора некроза опухолей альфа (TNF-α) инфликсимабом является потенциальной терапией для ANCA-ассоциированного васкулита как в качестве начальной терапии, так и в преодолении трудноизлечимого заболевания. Инфликсимаб был эффективным в индукции ремиссии у 88% пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом и позволял уменьшать дозу стероида. Booth et al., J. Am. Soc. Nephrol., 15: 717-721 (2004). Кроме того, Stone et al., Arthritis and Rheumatism, 44: 1149-1154 (2001) описали, что ингибитор TNF-альфа этанерцепт (ENBREL®), вводимый по 25 мг подкожно два раза в неделю, в комбинации со стандартным лечением гранулематоза Вегенера, хорошо переносился пациентами с небольшим количеством побочных эффектов, но в промежутках было обычным активное заболевание (иногда тяжелое).

Пациенты с синдромом Churg-Strauss обычно отвечали на терапию только кортикостероидами в высоких дозах, хотя в некоторых случаях может требоваться добавление цитотоксических лекарственных средств. Jayne and Rasmussen, Mayo Clin. Proc. 72: 737-47 (1997). Сопутствующие патологические состояния, которые ускоряют повреждение сосудов, например гипертензия, диабет, гиперхолестеринемия, и курение должны контролироваться должным образом.

В индуцированном лекарственным средством васкулите приведший к васкулиту агент должен быть отменен. Антигистаминовые препараты и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства помогают смягчать кожный дискомфорт и уменьшать ассоциированные артралгии и миалгии. Тяжелое кожное заболевание может быть основанием для пероральной терапии кортикостероидами. Jennette et al., Arthritis Rheum., supra.

Персистенция или повторное появление ANCA является фактором риска для развития рецидива активности заболевания, что позволяет предположить патофизиологическую роль этих аутоантител in vivo. Stegeman et al., Ann. Intern. Med., 120: 12-17 (1994); De'Oliviera et al., Am. J. Kidney Dis., 25: 380-389 (1995); Jayne et al., Q. J. Med., 88:127-133 (1995). Рецидивам гранулематоза Вегенера часто предшествуют повышения титра cANCA, как детектировано непрямой иммунофлуоресценцией (Cohen Tervaert et al., Arch. Intern. Med., 149: 2461-2465 (1989)), они и могут предотвращаться обработкой иммуносупрессорами на основе повышений cANCA (Cohen Tervaert et al., Lancet, 336: 706-711 (1990)).

В отношении общего обсуждения по ANCA-ассоциированному васкулиту см. Lhote and Guillevin, Rheum. Dis. Clin. North Am. 21:911-947 (1995): "ANCA-associated vasculitis: occurrence, prediction, prevention, and outcome of relapses" by Maarten Boomsma, PhD Thesis, Thesis University Groningen, ISBN 90-367-1451-6 (M.M.Boomsma, Groningen, 2001) (htpp://www.ub.rug.nl/eldoc/dis/medicine/m.m.boomsma/thesis.pdf); Kamesh et al., J. Am. Soc. Nephrol. 13:1953-1960 (2002) и Layne, Kidney & Blood Pressure Research 26:231-239 (2003).

CD20-антитела и терапия с их применением

Лимфоциты являются одним из многих типов лейкоцитов, продуцируемых в костном мозгу во время процесса гемопоэза. Имеются две основные популяции лимфоцитов: В-лимфоциты (В-клетки) и Т-лимфоциты (Т-клетки). Лимфоцитами, представляющими здесь особый интерес, являются В-клетки.

В-клетки созревают в костном мозгу и покидают костный мозг, экспрессируя на их клеточной поверхности антигенсвязывающее антитело. Когда «наивная» В-клетка впервые встречается с антигеном, в отношении которого является специфическим ее мембраносвязанное антитело, эта клетка начинает быстро делиться, и ее потомство дифференцируется на В-клетки памяти и эффекторные клетки, называемые «плазматическими клетками». В-клетки памяти имеют более продолжительный период жизни и продолжают экспрессировать мембраносвязанное антитело с той же самой специфичностью, что и специфичность антитела исходной родительской клетки. Плазматические клетки не продуцируют мембраносвязанное антитело, но вместо этого продуцируют антитело в форме, которая может быть секретирована. Секретируемые антитела являются основными эффекторными молекулами гуморального иммунитета.

CD20-антиген (также называемый В-лимфоцит-рестриктированным антигеном дифференцировки человека, Вр35) является гидрофобным трансмембранным белком с молекулярной массой приблизительно 35 кДа, локализованным на пре-В- и зрелых В-лимфоцитах. Valentine et al., J. Biol. Chem. 264(19):11282-11287 (1989) и Einfeld et al., EMBO J. 7(3):711-717 (1988). Этот антиген экспрессируется также на более чем 90% В-клеточных не-ходжкинских лимфом (NHL) (Anderson et al. Blood 63(6): 1424-1433 (1984)), но не обнаруживается на гемопоэтических стволовых клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках или других нормальных тканях (Tedder et al. J. Immunol. 135 (2):973-979 (1985)). CD20 регулирует раннюю стадию (ранние стадии) в процессе активации для инициирования клеточного цикла и дифференцировки (Tedder et al., supra) и, возможно, функционирует в качестве канала ионов кальция. Tedder et al., J. Cell. Biochem. 14D:195 (1990).

При условии экспрессии CD20 в В-клеточных лимфомах этот антиген может служить в качестве кандидата для «нацеливания» на такие лимфомы. В сущности, такое нацеливание может быть генерализовано следующим образом: антитела, специфические в отношении поверхностного антигена CD20 В-клеток, вводят пациенту. Эти анти-CD20-антитела специфически связываются с антигеном CD20 (очевидно) как нормальных, так и злокачественных В-клеток; это антитело, связанное с поверхностным антигеном CD20, может приводить к разрушению или истощению неопластических В-клеток. Кроме того, химические агенты или радиоактивные метки, имеющие потенциал в отношении разрушения опухоли, могут быть конъюгированы с этим анти-CD20-антителом таким образом, что этот агент специфически «доставляется» в неопластические В-клетки. Независимо от этого подхода первичной задачей является разрушение опухоли; этот конкретный подход может определяться конкретным анти-CD20-антителом, которое используется, и, следовательно, доступные подходы к нацеливанию на антиген CD20 могут в значительной степени варьироваться.

Антитело ритуксимаб (RITUXAN®) является генетически сконструированным химерным мышь/человек моноклональным антителом, направленным против антигена CD20. Ритуксимаб является антителом, называемым «С2В8» в Патенте США №5736137, выданном 7 апреля 1998 года (Anderson et al.). Ритуксимаб показан для лечения пациентов с рецидивирующей или трудноизлечимой низкозлокачественной или фолликулярной, CD20-положительной, В-клеточной не-ходжкинской лимфомы. Исследования механизма действия in vitro показали, что ритуксимаб связывает комплемент человека и лизирует лимфоидные В-клеточные линии через комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC). Reff et al., Blood 83 (2):435-445 (1994). Кроме того, он имеет значительную активность в анализах на антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC). Ранее было показано, что ритуксимаб имеет антипролиферативные действия в анализах с включением тритированного тимидина и индуцирует апоптоз непосредственно, тогда как другие анти-CD19- и анти-CD20-антитела не имеют таких действий. Maloney et al., Blood 88(10):637a (1996). Синергизм между ритуксимабом и химиотерапевтическими агентами и токсинами также наблюдали экспериментально. В частности, ритуксимаб сенсибилизирует устойчивые к лекарственным средствам клеточные линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксичным эффектам доксорубицина, CDDP, VP-16, дифтерийного токсина и рицина (Demidem et al., Cancer Chemotherapy & Radiopharmaceuticals 12 (3):177-186 (1997)). Преклинические исследования in vivo показали, что ритуксимаб истощает В-клетки из периферической крови, лимфатических узлов и костного мозга собакоголовых обезьян, предположительно через комплемент- и клеточноопосредованные процессы. Reff et al., Blood 83(2):435-445 (1994).

Ритуксимаб был одобрен в Соединенных Штатах в ноябре 1997 года для лечения пациентов с рецидивирующей или трудноизлечимой низкозлокачественной или фолликулярной CD20⁺ В-клеточной NHL в дозе 375 мг/м² один раз в неделю для 4 доз. В апреле 2001 года Департамент по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) одобрил дополнительные притязания в отношении лечения NHL низкой степени: повторяемое лечение (один раз в неделю для четырех доз) и дополнительную схему введения доз (один раз в неделю для восьми доз). Участвовали более чем 300000 пациентов, на которых воздействовали ритуксимабом либо в виде монотерапии, либо в комбинации с иммуносупрессорными или химиотерапевтическими лекарственными средствами. Пациентов лечили также ритуксимабом в виде поддерживающей терапии в течение периода времени до 2 лет. Hainsworth et al., J. Clin. Oncol. 21:1746-1751 (2003); Hainsworth et al., J. Clin. Oncol. 20:4261-4267 (2002). Ритуксимаб использовали также в лечении злокачественных и незлокачественных нарушений плазматических клеток. Treon and Anderson, Semin. Oncol. 27: 79-85 (2000).

У пациентов с ревматоидным артритом (RA) проводили исследование фазы II (WA16291) для получения данных последующего наблюдения в отношении безопасности и эффективности ритуксимаба в течение 48 недель. Emery et al., Arthritis Rheum. 48(9):S439 (2003); Szezepanski et al., Arthritis Rheum. 48(9):S121 (2003). В целом пациентов в количестве 161 человек равномерно рандомизировали на четыре группы (плеча) обработки: метотрексат, только ритуксимаб, ритуксимаб плюс метотрексат и ритуксимаб плюс циклофосфамид (СТХ). В схеме введения ритуксимаба вводили один грамм внутривенно в дни 1 и 15. Инфузии ритуксимаба у большинства пациентов с RA хорошо переносились, причем 36% пациентов, испытывали по меньшей мере одно вредное событие во время их первой инфузии в сравнении с 30% пациентов, получавшими плацебо. В общем и целом, большинство вредных событий были слабыми-умеренными и были хорошо сбалансированными по всем группам обработки. В целом наблюдали 19 серьезных вредных событий во всех четырех группах на протяжении 48 недель, которые были несколько более частыми в группе ритуксимаб/СТХ. Встречаемость инфекций была хорошо сбалансирована по всем группам. Средняя степень тяжелой инфекции в этой популяции пациентов с RA была равна 4,66 на 100 пациентов-лет, что является более низким, чем степень инфекций, требующих госпитализации в случае пациентов с RA (9,57 на 100 пациентов-лет), о которых сообщалось в эпидемиологическом исследовании сообщества. Doran et al., Arthritis Rheum. 46:2287- 2293 (2002).

Профиль безопасности ритуксимаба, о котором сообщалось, у небольшого количества пациентов с неврологическими нарушениями, включающими в себя аутоиммунную невропатию (Petronk et al., supra), синдром опсоклонуса-миоклонуса (Pranzatelli et al., supra) и RRMS (Cross et al., supra), был сходным с профилем безопасности, о котором сообщалось, в онкологии или RA. В продолжающемся финансируемом исследователем испытании (IST) ритуксимаба в комбинации с интерфероном-бета (IFN-β) или глатирамер-ацетатом у пациентов с RRMS (Cross et al., supra) 1 из 10 лечившихся пациентов был госпитализирован для нового наблюдения, после того как он испытывал умеренные лихорадку и озноб после первой инфузии ритуксимаба, в то время как остальные 9 пациентов завершили программу лечения из четырех инфузий без каких-либо побочных эффектов, о которых сообщалось.

Specks et al., "Response of Wegener's granulomatosis to anti-CD20 chimeric monoclonal antibody therapy" Arthritis & Rheumatism. 44 (12):2836-2840 (2001) описывают успешное применение четырех инфузий по 375 мг/м² ритуксимаба и глюкокортикоидов в высоких дозах для лечения гранулематоза Вегенера. Эту терапию повторяли через 11 месяцев, при рецидиве сАМСА, но при терапии не применяли глюкокортикоидов. Через 8 месяцав после второго курса ритуксимаба заболевание пациентов оставалось в стадии полной ремиссии. Кроме того, в другом исследовании было обнаружено, что ритуксимаб является хорошо переносимым, индуцирующим эффективную ремиссию агентом для тяжелого ANCA-ассоциированного васкулита при применении в дозе 375 мг/м² × 4 вместе с перорально вводимым преднизоном 1 мг/кг/день, дозу которого уменьшали через 4 недели до 40 мг/день и полностью прекращали введение в течение следующих 16 недель. У четырех пациентов проводили повторный курс лечения только ритуксимабом для исключения рецидива/повышения титров ANCA. По-видимому, не требуются дополнительные иммуносупрессивные агенты, отличые от глюкокортикоидов, для индукции ремиссии и поддержания стойкой ремиссии (в течение 6 месяцев или более). См. Online abstract submission and invitation Keogh et al., "Rituximab for Remission Induction in Severe ANCA-Associated Vasculitis: Report of a Prospective Open-Label Pilot Trial in 10 Patients", American College of Rheumatology, Session Number: 28-100, Session Title: Vasculitis, Session Type: ACR Concurrent Session, Primary Category: 28 Vasculitis, Session 10/18/2004 (<www.abstractsonline.com/viewer/SearchResults.asp>). См. также Keogh et al., Kidney Blood Press. Res. 26:293 (2003), где сообщается, что одиннадцать пациентов с трудноизлечимым ANCA-ассоциированным васкулитом лечили четырехнедельными дозами 375 мг/м² ритуксимаба и глюкокортикоидами в высоких дозах, что приводило к ремиссии.

Пациентам с трудноизлечимым ANCA-ассоциированным васкулитом вводили ритуксимаб вместе с иммуносупрессивными лекарственными средствами, такими как внутривенно вводимые циклофосфамид, микофенолат-мофетил, азатиоприн или лефлуномид, с очевидной эффективностью. Eriksson, "Short-term outcome and safety in 5 patients with ANCA-positive vasculitis treated with rituximab", Kidney and Blood Pressure Research, 26: 294 (2003) (пять пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом, получавшие ритуксимаб 375 мг/м² один раз в неделю в течение 4 недель, отвечали на это лечение); Jayne et al., "B-cell depletion with rituximab for refractory vasculitis", Kidney and Blood Pressure research, 26: 294-295 (2003) (шесть пациентов с трудноизлечимым васкулитом, получавшие четыре еженедельные инфузии ритуксимаба при 375 мг/м² с циклофосфамидом вместе с фоновой иммуносупрессией и преднизолоном, испытывали большие спады васкулитной активности). Дополнительное сообщение об использовании ритуксимаба вместе с внутривенным циклофосфамидом при 375 мг/м² на дозу в виде 4 доз для введения пациентам с трудноизлечимым системным васкулитом приведено в Jayne, poster 88 (11^th International Vasculitis and ANCA workshop), 2003, American Society of Nephrology. См. также Stone and Specks, "Rituximab Therapy for the Induction of Remission and Tolerance in ANCA-associated Vasculitis", in the Clinical Trial Research Summary of the 2002-2003 Immune Tolerance Network, http://www.immunotolerance.org/research/autoimmune/trials/stone. html, в котором предлагается испытание ритуксимаба в ANCA-ассоциированном васкулите в течение полного периода 18 месяцев. См. также Eriksson, J. Internal Med., 257: 540-548 (2005) в отношении девяти пациентов с ANCA-положительным васкулитом, которых успешно лечили двумя-четырьмя еженедельными дозами по 500 мг ритуксимаба, а также Keogh et al., Arthritis and Rheumatism, 52: 262-268 (2005), которые сообщили, что у 11 пациентов с трудноизлечимым ANCA-ассоциированным васкулитом лечение или повторное лечение четырьмя еженедельными дозами 375 мг/м² ритуксимаба индуцировало ремиссию посредством истощения В-лимфоцитов, причем это исследование проводилось между январем 2000 года и сентябрем 2002 года.

В отношении активности гуманизированного анти-СD20-антитела см., например, Vugmeyster et al., "Depletion of В cells by a humanized anti-CD20 antibody PRO70769 in Macaca fascicularis", J. Immunother. 28: 212-219 (2005). В отношении обсуждения моноклонального антитела человека см. Baker et al., "Generation and characterization of LymphoStat-B, a human monoclonal antibody that antagonizes the bioactivities of В lymphocyte stimulator", Arthritis Rheum. 48: 3253-3265 (2003).

Остается потребность в подходах к лечению, которое уменьшает частоту инфузий активного лекарственного средства в период одного месяца. Кроме того, существует потребность в уменьшении риска токсичных действий используемых в настоящее время лекарственных средств, таких как стероиды и химиотерапевтические агенты, и в уменьшении риска внезапных обострений, рецидивов болезни и рецидивов у пациентов с АNСА-ассоциированным васкулитом, в стойкой ремиссии и поддержании стойкой ремиссии в течение пролонгированного периода времени.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к введению CD20-антитела, которое обеспечивает безопасную и активную схему лечения для индивидуумов с ANCA-ассоциированным васкулитом, включающую в себя выбор эффективной схемы введения доз и запланированное или незапланированное повторяемое лечение. Этот антагонист является эффективным как в начальной терапии, так и в лечении трудноизлечимого заболевания.

Таким образом, данное изобретение является следующим. В первом аспекте данное изобретение относится к лечению ANCA-ассоциированного васкулита у пациента, предусматривающему введение CD20-антитела пациенту в дозе приблизительно 400 мг - 1,3 г при частоте одна-три дозы в период приблизительно одного месяца.

В дополнительном варианте осуществления данное изобретение относится к изделию, содержащему: контейнер, содержащий CD20-антитело, и вкладыш упаковки с инструкциями в отношении лечения ANCA-ассоциированного васкулита у пациента, где эти инструкции указывают, что дозу СD20-антитела приблизительно 400 мг - 1,3 грамма, при частоте одна-три дозы, вводят этому пациенту в период приблизительно одного месяца.

В предпочтительных вариантах осуществления приведенных выше аспектов настоящего изобретения васкулит представляет собой гранулематоз Вегенера или микроскопическую полиангиопатию, и/или второе лекарственное средство вводят в эффективном количестве этому пациенту, где CD20-антитело является первым лекарственным средством. Таким лекарственным средством может быть один или несколько лекарственных средств. Более предпочтительно, таким вторым лекарственным средством является химиотерапевтический агент, иммуносупрессивный агент, модифицирующее заболевание противоревматическое лекарственное средство (DMARD), цитотоксический агент, антагонист интегрина, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), антагонист цитокина, гормон или их комбинации.

В других дополнительных аспектах данное изобретение относится к способу лечения ANCA-ассоциированного васкулита у индивидуума, предусматривающему введение эффективного количества CD20-антитела этому индивидууму для обеспечения первоначального воздействия антитела с последующим вторым воздействием антитела, причем это второе воздействие обеспечивают не ранее чем через приблизительно 16-54 недели от первоначального воздействия.

В одном предпочтительном варианте осуществления этого последнего способа, включающего в себя множественные введения антител, настоящее изобретение относится к способу лечения ANCA-ассоциированного васкулита у индивидуума, предусматривающему введение этому индивидууму эффективного количества CD20-антитела для обеспечения первоначального воздействия антитела приблизительно 0,5-4 г с последующим вторым воздействием антитела приблизительно 0,5-4 г, причем это второе воздействие обеспечивают не ранее чем через приблизительно 16-54 недель от первоначального воздействия и каждое из воздействий антитела обеспечивают индивидууму в виде приблизительно 1-4 доз антитела, более предпочтительно в виде единичной дозы или в виде двух или трех отдельных доз антитела.

Конкретным предпочтительным здесь вариантом осуществления является способ лечения ANCA-ассоциированного васкулита у индивидуума, предусматривающий введение эффективного количества CD20-антитела этому индивидууму для обеспечения первоначального воздействия антитела с последующим вторым воздействием антитела, причем это второе воздействие обеспечивают не ранее чем через приблизительно 16-54 недели от первоначального воздействия и каждое из этих воздействий антитела обеспечивают индивидууму в виде единичной дозы или в виде двух или трех отдельных доз антитела. Предпочтительно, в таком способе эти воздействия антитела равны приблизительно 0,5-4 граммам в каждом случае.

В другом предпочтительном варианте осуществления этих последних способов второе лекарственное средство вводят с первоначальным воздействием и/или более поздними воздействиями, причем первым лекарственным средством является антитело. В предпочтительном варианте осуществления вторым лекарственным средством является одно или несколько лекарственных средств, представленных выше в качестве предпочтительных. В более предпочтительном варианте осуществления вторым лекарственным средством является стероид и/или иммуносупрессивный агент. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления стероид вводят с первым воздействием, но не со вторым воздействием, или его вводят в более низких количествах, чем количества, используемые с первоначальным введением.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления этих последних способов индивидуум никогда ранее не лечился CD20-антителом, и/или этому индивидууму для лечения васкулита не вводили другое лекарственное средство, кроме CD20-антитела. В другом предпочтительном варианте осуществления первоначальное и второе воздействия антитела являются воздействиями одного и того же антитела, и более предпочтительно все воздействия антитела являются воздействиями одного и того же антитела. В другом предпочтительном варианте осуществления этот индивидуум находится в стадии ремиссии после первоначального или более позднего воздействия антитела, предпочтительно, после второго воздействия антитела. Более предпочтительно, индивидуум находится в стадии ремиссии при обеспечении всех воздействий антитела. Наиболее предпочтительно, такой индивидуум находится в стадии ремиссии по меньшей мере приблизительно шесть месяцев после последнего воздействия антитела.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления этих последних аспектов индивидуум имеет повышенный уровень антинуклеарных антител (ANA), антител против ревматоидного фактора (RF), креатинина, азота мочевины крови, антиэндотелиальных антител, антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA) или комбинации двух или нескольких из них.

Кроме того, в дополнительных аспектах данное изобретение относится к изделию, содержащему:

(а) контейнер, содержащий CD-антитело; и

(b вкладыш упаковки с инструкциями для лечения ANCA-ассоциированного васкулита у индивидуума, причем эти инструкции указывают, что этому индивидууму вводят количество антитела, которое является эффективным для обеспечения первоначального воздействия антитела, с последующим вторым воздействием антитела, причем это второе воздействие антител обеспечивают не ранее чем через 16-54 недели от первоначального воздействия.

Предпочтительно, такой вкладыш упаковки сопровождается инструкциями для лечения ANCA-ассоциированного васкулита у индивидуума, причем в инструкции указывают, что этому индивидууму вводят количество антитела, которое является эффективным для обеспечения первоначального воздействия антитела приблизительно 0,5-4 г, с последующим вторым воздействием антитела 0,5-4 г, причем это второе воздействие антител обеспечивают не ранее чем через приблизительно 16-54 недели от первоначального воздействия, и каждое из воздействий антитела обеспечивается индивидууму в виде приблизительно одной-четырех доз, предпочтительно в виде единичной дозы или в виде двух или трех отдельных доз антитела.

В конкретном аспекте обеспечивают изделие, содержащее:

(a) контейнер, содержащий С020-антитело; и

(b) вкладыш упаковки с инструкциями для лечения ANCA-ассоциированного васкулита у индивидуума, причем эти инструкции указывают, что этому индивидууму вводят количество антитела, которое является эффективным для обеспечения первоначального воздействия антитела, с последующим вторым воздействием антитела, причем это второе воздействие антител обеспечивают не ранее чем через приблизительно 16-54 недели от первоначального воздействия и каждое из воздействий антитела обеспечивают индивидууму в виде единичной дозы или в виде двух или трех отдельных доз антитела.

Описанные здесь способы лечения предпочтительно уменьшают, минимизируют или элиминируют необходимость совместного введения, предварительного введения или последующего введения избыточных количеств вторых лекарственных средств, таких как иммуносупрессивные агенты и/или химиотерапевтические агенты, которые являются обычными стандартными способами лечения для таких индивидуумов, во избежание, насколько возможно, побочных эффектов от такого стандартного лечения, а также для уменьшения расходов и повышения удобства для индивидуума, например удобства времени и частоты введения.

Краткое описание фигур

Фиг.1А является сопоставлением последовательностей, сравнивающим аминокислотные последовательности вариабельного домена легкой цепи (V_L) каждого из мышиного 2Н7 (SEQ ID NO:1) гуманизированного варианта 2H7.v16 (SEQ ID NO:2) и легкой цепи каппа подгруппы I человека (SEQ ID NO:3). CDR V_L 2Н7 и hu2H7.v16 являются следующими: CDR1 (SEQ ID NO:4), CDR2 (SEQ ID NO:5) и CDR3 (SEQ ID NO:6).

Фиг.1В является сопоставлением последовательностей, сравнивающим аминокислотные последовательности вариабельного домена тяжелой цепи (V_H) каждого из мышиного 2Н7 (SEQ ID NO:7) гуманизированного варианта 2H7.v16 (SEQ ID NO:8) и консенсусной последовательности человека тяжелой цепи подгруппы III (SEQ ID NO:9). CDR V_H 2Н7 и hu2H7.v16 являются следующими: CDR1 (SEQ ID NO:10), CDR2 (SEQ ID NO:11) и CDR3 (SEQ ID NO:12).

На фиг.1А и фиг.1В CDR1, CDR2 и CDR3 в каждой цепи заключены в скобках, фланкированные каркасными районами, FR1-FR4, как указано. 2Н7 обозначает мышиное антитело 2Н7. Звездочки между двумя рядами последовательностей указывают положения, которые являются различными между этими двумя последовательностями. Нумерация остатков является нумерацией в соответствии с Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, 5^th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991), причем инсерции показаны как a, b, c, d и e.

Фиг.2 показывает аминокислотную последовательность L-цепи зрелого 2H7.v16 (SEQ ID NO:13).

Фиг.3 показывает аминокислотную последовательность Н-цепи зрелого 2H7.v16 (SEQ ID NO:14).

Фиг.4 показывает аминокислотную последовательность Н-цепи зрелого 2H7.v31 (SEQ ID NO:15). L-цепь 2H7.v31 является такой же, как и для 2H7.v16.

Фиг.5 является сопоставлением последовательностей, сравнивающим аминокислотные последовательности легких цепей гуманизированного варианта 2H7.v16 (SEQ ID NO:2) и гуманизированного варианта 2H7.v138 (SEQ ID NO:28).

Фиг.6 является сопоставлением последовательностей, сравнивающим аминокислотные последовательности тяжелых цепей гуманизированного варианта 2H7.v16 (SEQ ID NO:8) и гуманизированного варианта 2H7.v138 (SEQ ID NO:29).

Фиг.7 показывает сопоставление легких цепей зрелых 2H7.V16 и 2H7.v511 (SEQ ID NO:13 и SEQ ID NO:30 соответственно) с нумерацией Kabat остатков вариабельного домена и нумерацией Еu константного домена.

Фиг.8 показывает сопоставление тяжелых цепей зрелых 2H7.v16 и 2H7.v511 (SEQ ID NO:14 и SEQ ID NO:31 соответственно) с нумерацией Kabat остатков вариабельного домена и нумерацией Еu константного домена.

Фиг.9А показывает последовательность вариабельного домена легкой цепи гуманизированного 2H7.v114 (SEQ ID NO:32); фиг.9В показывает последовательность вариабельного домена тяжелой цепи гуманизированного 2H7.v114 (SEQ ID NO:33), и фиг.9С показывает последовательность полноразмерной тяжелой цепи гуманизированного 2H7.v114 (SEQ ID NO:34) с нумерацией Kabat остатков вариабельного домена и нумерацией Eu константного домена.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

I