Изомеризация фармацевтических интермедиатов

Изомеризация фармацевтических интермедиатов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу изомеризации аналогов витамина D, применимых для синтеза кальципотриола {(5Z,7E,22E,24S)-24-циклопропил-9,10-секохола-5,7,10(19),22-тетраен-1α-3β-24-триола}, и к использованию проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком для приготовления указанных аналогов витамина D. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию интермедиатов, произведенных по указанному способу, для приготовления кальципотриола или моногидрата кальципотриола или его фармацевтических лекарственных форм.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Кальципотриол, или кальципотриен (структура I) [CAS 112965-21-6], сильно ингибирует нежелательную пролиферацию эпидермальных кератиноцитов [F. A. C. M. Castelijins, M. J. Gerritsen, I. M. J. J. van Vlijmen-Willems, P. J. van Erp, P. C. M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79, 11, 1999]. В некоторых клинических испытаниях была показана эффективность кальципотриола и моногидрата кальципотриола (I-гидрата) при лечении псориаза [D. M. Ashcroft et al.; Brit. Med. 3. 320, 963-67, 2000], и в настоящее время кальципотриол используют в нескольких коммерческих лекарственных формах.

При приготовлении кальципотриола для полного проявления его биологической активности необходима (Z)-конфигурация стереохимии двойной связи при С-5. В раскрытом ранее способе приготовления кальципотриола I интермедиат IIaaa с защищенными гидроксилами и с (Е)-стереохимией при С-5 фотоизомеризуют в неописанном процессе в лабораторном масштабе с использованием антрацена как фотокатализатора для получения соответствующего (Z)-изомера IIIaaa с последующим удалением силильных защитных групп, в результате чего получают кальципотриол I [WO 87/00834, M. J. Calverley. Tetrahedron, 43 (20), 4609-19, 1987; E. Binderup. Drugs of the Future Vol. 15, No. 1, 1990, “Calcipotriol”, M. P. Folkmann, Ph.D. Thesis, The Danish Academy of Technical Science (ATV) EF 488, 1996].

Вышеуказанные источники не сообщают как увеличить масштаб изомеризации IIaaa или родственных соединений для создания технологического процесса, применимого в крупномасштабном производстве. Поэтому требуется типовой способ, применимый для крупномасштабной изомеризации аналогов витамина D для синтеза кальципотриола.

Проблемы, связанные с проведением препаративной синтетической фотохимической реакции в крупном масштабе, считают слишком сложными для их разрешения обычными способами, применяемыми в промышленном масштабе. Как правило, фотохимические превращения трудно (или даже совсем невозможно) осуществить в более крупном масштабе. Наряду с другими переменными, которые тоже зависят от масштаба производства, эффективность конкретной фотохимической реакции часто зависит и от конструкции конкретного реактора, и источника света.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу, применимому для крупномасштабной фотоизомеризации аналогов витамина D, используемых при синтезе кальципотриола. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что при использовании проточного фотореактора, например, проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком, можно получать с хорошим выходом желаемые 5-(Z)-изомеры с общими структурами IIIa, IIIb, IIIc и IIId в удобном крупномасштабном производственном процессе. По сравнению со способом, использующим реактор периодического действия с фиксированным объемом, способ настоящего изобретения может сократить время облучения и обеспечить получение продуктов фотоизомеризации более высокой чистоты.

В одном аспекте это изобретение относится к способу изомеризации раствора производного витамина D с общей структурой IIa, IIb, IIc, IId или IIe, соответственно;

для получения производного витамина D с общей структурой IIIa, IIIb, IIIc, IIId или IIIe, соответственно,

в которой Х является водородом или -OR₂;

R_1, R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или различными и независимо представлять собой водород или защитную группу гидроксильной группы;

способ, включающий облучение раствора производного витамина D с общей структурой IIa, IIb, IIc или IId, соответственно,

подходящим источником света в присутствии фотокатализатора в проточном фотореакторе или фотореакторе с непрерывным потоком.

В другом аспекте это изобретение относится к способу производства кальципотриола {(5Z,7E,22E,24S)-24-циклопропил-9,10-секохола-5,7,10(19),22-тетраен-1α-3β-24-триола} или моногидрата кальципотриола, включающему стадии

(i) изомеризации производного витамина D с общей структурой IIaa

с образованием производного витамина D с общей структурой IIIaa

в которой R_1, R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или различными и независимо представлять собой водород или защитную группу гидроксила;

подходящим источником света в присутствии фотокатализатора;

характеризующимся тем, что указанный раствор движется непрерывным потоком, проходя однократно или циркулируя многократно относительно источника света в проточном фотореакторе или фотореакторе с непрерывным потоком;

(ii) снятие защиты с гидроксильных групп R₁, и/или R₂, и/или R₃ из соединения с общей структурой IIIa с образованием кальципотриола (в том случае, когда R₁, и/или R₂, и/или R₃ не являются водородом); и

(iv) необязательно кристаллизации кальципотриола из смеси органического растворителя и воды с образованием моногидрата кальципотриола.

В еще одном аспекте это изобретение относится к способу приготовления кальципотриола или моногидрата кальципотриола, одна или более стадий которого включают способ, указанный выше.

В еще одном аспекте это изобретение относится к способу изомеризации раствора производного витамина D с общей структурой IIaaa;

с образованием производного витамина D с общей структурой IIIaaa,

способ, включающий облучение раствора производного витамина D с общей структурой IIaaa подходящим источником света в присутствии фотокатализатора;

в котором указанный раствор движется, проходя многократно в непрерывном потоке относительно источника света в проточном фотореакторе или фотореакторе с непрерывным потоком, характеризующемся тем, что часть общего раствора непрерывно и повторно циркулирует от резервуара через проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком обратно в резервуар.

В еще одном аспекте это изобретение относится к применению проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком при производстве кальципотриола или гидрата кальципотриола.

В еще одном аспекте это изобретение относится к способу производства фармацевтической лекарственной формы или медикамента, содержащего кальципотриол или моногидрат кальципотриола, таких как крем, мазь или гель, включающему способ, указанный выше.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 показывает продольный разрез примера подходящего проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком по настоящему изобретению.

Фигура 2 показывает поперечный разрез примера подходящего проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком, изображенного на Фиг. 1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описанные ранее способы фотоизомеризации IIaaa имеют ряд недостатков, особенно в случае промышленного масштаба, такие как необходимость большой загрузки фотокатализатора и проведение реакции в довольно разбавленных растворах, что требует больших объемов растворителя.

Вследствие цены растворителя и объема производственного оборудования в промышленной химии обычно предпочитают высокие концентрации субстратов. Однако использование высоко концентрированных реакционных растворов в фотохимии затруднительно. Синтетические органические фотохимические реакции обычно проводят в погружных реакторах. Обычно это реакторы периодического действия с фиксированным объемом, облучаемым изнутри одной лампой с разрядом в парах ртути. Эти типы аппаратов периодического действия ограниченно применимы в крупномасштабном фотохимическом синтезе, т.к. количество раствора, который может эффективно облучаться этим источником света, зависит от масштаба производства, поскольку большая часть фотохимической реакции происходит только на небольшом расстоянии от лампы. Высокие концентрации веществ, поглощающих свет, могут дополнительно уменьшить толщину зоны фотореакции (фотокаталитическая реакция протекает только на поверхности облученного фотокатализатора) и уменьшить равномерность воздействия фотонов, испускаемых источником света. Концентрированные растворы в процессах периодического действия могут способствовать побочным реакциям, вследствие этого многие фотореакции должны проводиться в разбавленных растворах.

Более того, традиционные периодические способы изомеризации (например, соединения IIaaa) обычно производят смесь, содержащую непрореагировавший исходный материал (например IIaaa), и часто содержат значительное количество нежелательных продуктов разложения (например, соединений с общей структурой IV), что требует последующей трудоемкой хроматографической очистки).

В целом, взаимосвязь между применимой конструкцией реактора и требованиями конкретной фотохимической реакции все еще мало изучена. Поэтому выбор конкретной фотохимической установки и подходящих условий реакции, таких, например, как концентрации субстрата и фотокатализатора, продолжительность облучения и конструкция реактора, остается все еще непредсказуемым и представляет собой серьезную проблему, особенно в промышленном масштабе.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

При использовании здесь выражение «защитная группа гидроксильной группы», означает любую группу, которая образует производное, стабильное в планируемой реакции, причем указанную защитную группу можно избирательно удалить реагентами, не действующими на регенерированную гидроксильную группу. Указанное производное можно получить избирательной реакцией защитного агента гидроксильной группы с гидроксильной группой. Примерами защитных агентов гидроксильной группы являются силилхлориды, такие как трет-бутилдиметилсилилхлорид (TBSCl), триметилсилилхлорид, триэтилсилилхлорид, дифенилметилсилилхлорид, триизопропилсилилхлорид и трет-бутилдифенилсилилхлорид. Примерами реагентов, способных удалять силильные группы, являются фтористый водород, например, водный HF в ацетонитриле, или тетра-н-бутиламмонийфторид. Другие защитные группы для гидроксильной группы включают простые эфиры, такие как тетрагидропираниловый простой эфир (THP), включая алкоксиалкильные простые эфиры (ацетали), такие как метоксиметиловый простой эфир (MOM) или бензиловый простой эфир, или сложные эфиры, такие как хлорацетатный сложный эфир, триметилацетатный, ацетатный или бензоатный сложные эфиры. Неограничивающие примеры защитных групп гидроксильных групп и способы защиты и удаления, все включенные в объем этой заявки, можно найти, например, в монографиях Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed., T. W. Greene & P. G. M. Wuts eds., John Wiley 1999 и Protecting Groups, 1^st ed., P. J. Kocienski, G. Thieme 2000, которые полностью включены в сюда в качестве ссылок.

В настоящем контексте термин «алкил» означает радикал, получаемый, когда один атом водорода удаляют из углеводорода. Указанный алкил содержит 1-20, предпочтительно 1-12 (например, 1-7 или 1-4) атомов углерода. Этот термин включает подклассы нормального алкила (н-алкила), вторичного и третичного алкила, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и трет-бутилдиметильную группу.

В настоящем контексте термин «существенно растворимый» означает, что производные витамина D в виде E- или Z-форм или в виде их смеси можно либо полностью растворить, либо частично растворить как в суспензии эмульсии. Термин «раствор» включает существенно растворенные субстраты.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Подходящим фотохимическим реактором для настоящего изобретения может быть любой реактор, обычно используемый в фотохимии, который пригоден или приспособлен для проточного режима работы, например, для непрерывного потока. Такие реакторы хорошо известны специалистам в области фотохимии; их можно найти, например, в Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Photochemistry, A19, pp. 576-582 and in Vol B4 page 116-120 или в International Chemical Engineering, Vol 12, No. 1, 1972, pp. 131-143. Примеры фотореакторов включают, но не ограничиваются ими, трубчатый реактор, реактор в виде барботажной колонны, корпусной реактор с перемешиванием, реактор с падающей пленкой жидкости или реактор с ленточной подачей, которые можно приспособить к проточному режиму работы или к режиму работы с непрерывным потоком. Реактор можно использовать последовательно или параллельно, включая различные комбинации различных реакторов. В более общем случае применимый проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком может включать корпус реактора, окружающий продольный канал, обычно имеющий кольцеобразное поперечное сечение, который, например, принимает жидкость, проходящую между внутренней стенкой корпуса реактора и внешней стенкой трубки, пропускающей фотоны, которую, например, помещают во внутренней части реактора существенно коаксиально (т.е. продольно центрировано и концентрично) с внутренней стенкой реактора. Другим примером применимого фотореактора является реактор, встроенный в производственную линию, имеющий обычно цилиндрическую внутреннюю стенку и трубку источника света, помещенную коаксиально в центре. Фотореактор может включать механически статичные, жидкостно-динамические элементы для пассивно индуцирующего турбулентного потока внутри жидкости, проходящей через канал, как это описано в WO 96/35508 и в указанных там ссылках, которые включены сюда в качестве ссылок.

В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком является существенно осесимметричным трубчатым проточным реактором, в котором раствор движется параллельно центральной продольной оси. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения существенно осесимметричный трубчатый проточный реактор имеет не менее одного концентрического цилиндрического пространства, расположенного коаксиально, такого как продольные цилиндры или трубки, помещенные одна внутри другой, например, такой, во внутреннее цилиндрическое пространство которого помещен прозрачный кожух источника света, и в котором внешнее цилиндрическое пространство является реакционной камерой. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения существенно осесимметричный трубчатый проточный реактор имеет по меньшей мере три концентрических цилиндрических пространства, например, три концентрических цилиндра или три концентрических трубки, помещенных одна внутри другой, причем внутренняя трубка, являющаяся первым цилиндрическим пространством, содержит корпус источника света, второе цилиндрическое пространство является реакционной камерой, а третье цилиндрическое пространство приспособлено для использования в качестве охлаждающей рубашки. Облучаемый объем, выровненный по центральной оси, может, например, иметь длину от примерно 5 до примерно 100 см, например, 50-70 см или, например, 60 см.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком, в котором раствор аналога витамина D движется в непрерывном потоке, проходя однократно или циркулируя многократно относительно источника света. Это позволяет проводить фотоизомеризацию в удобном крупномасштабном производственном процессе, что имеет ряд преимуществ. Этот рабочий режим может также позволить осуществлять контроль облучения светом посредством регулирования светового контакта (экспозиции) с помощью регулирования потока. Кроме того, поток можно прервать и возобновить в любой момент, например, для замены лампы или для ремонта. В отличие от процесса с фиксированной периодичностью эффективность этого процесса может не зависеть от масштаба производства. Реактор с непрерывным потоком может переработать любое желаемое количество исходного материала, функционируя в течение более длительных периодов времени без перестройки на большие количества продукта. Следовательно, можно подвергнуть изомеризации большие объемы, используя относительно небольшой проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком, по сравнению с фиксированным периодическим реактором. В еще одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения раствор аналога витамина D можно собирать и направлять на рециркуляцию через проточный фотохимический реактор, например, часть общего раствора может непрерывно и повторно циркулировать от резервуара через проточный фотохимический реактор обратно к резервуару. Циркуляция раствора через проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком, например, в сочетании с одним или более резервуаров, позволяет достигнуть большой оперативной гибкости производственной установки. Например, один фотореактор можно использовать в производстве, выполняемым в одном или более реакторов периодического действия (резервуаров) различного размера, например, сочетая последовательные или параллельные фотореакторы с одним или более резервуаров, которые необязательно можно соединять трубками или шлангами последовательно или параллельно. Например, конкретный фотореактор можно снабжать из отдаленного химического реактора или резервуара с помощью соответствующих трубок и шлангов. Более того, время облучения (время пребывания), которое по большей части определяется скоростью потока, можно легко контролировать или оперативно регулировать между партиями с помощью контроля в процессе реакции. Следовательно, регулируя скорость потока или скорость рециркуляции, можно регулировать время контакта раствора с источником света (фотонную дозу). Таким образом можно компенсировать или скорректировать различия между партиями или ослабление интенсивности лампы и снизить риск разложения при переоблучении. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения скорость потока такова, что этот поток реакционной смеси в фотореакционной камере является турбулентным. Подходящие скорости потока, которые наряду с другими факторами зависят от конструкции и размеров технологического оборудования, могут находиться, например, в диапазоне от 2 л/мин до 200 л/мин, например, от 3,6 л/мин до 100 л/мин, от 4,8 л/мин до 70 л/мин, от 10 л/мин до 65 л/мин, например, 40 л/мин, 41 л/мин, 42 л/мин, 43 л/мин, 44 л/мин, 45 л/мин, 46 л/мин, 47 л/мин, 47,1 л/мин, 47,2 л/мин, 47,3 л/мин, 47,4 л/мин, 47,5 л/мин, 47,6 л/мин, 47,7 л/мин, 47,8 л/мин, 47,9 л/мин, 48 л/мин, 48 л/мин, 48,1 л/мин, 48,2 л/мин, 48,3 л/мин, 48,4 л/мин, 48,5 л/мин, 48,6 л/мин, 48,7 л/мин, 48,8 л/мин, 48,9 л/мин, 49 л/мин, 50 л/мин, 5 л/мин, 52 л/мин, 53 л/мин, 54 л/мин, 55 л/мин, 56 л/мин, 57 л/мин, 58 л/мин, 59 л/мин или 60 л/мин.

В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения раствор многократно собирают и направляют на рециркуляцию через проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком.

В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения часть общего раствора непрерывно и повторно циркулировала от одного или более резервуаров через проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком обратно к резервуарам. Процентная доля от общего раствора, присутствующая в фотореакторе и реально облученная, может составлять 0,5-99% от общего раствора, например, 1-35%, 2-30%, 3-25%, 4-20%, 5-10%, 6-7%. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения облучаемый объем фотореактора составляет примерно 10 л, а объем резервуара составляет примерно 170 л.

В настоящем изобретении можно использовать любой источник света или лампу, включая множество ламп, обеспечивающих спектральный диапазон и интенсивность, соответствующие используемым фотокатализатору и субстрату, необязательно в комбинации с подходящим отсекающим фильтром. Соответственно, термин «источник света» включает лампу в сочетании с подходящим отсекающим фильтром. Источники света могут иметь различную геометрию; предпочтительно они приспособлены к геометрии корпуса и/или реакционной камеры, например, удлиненные источники света. Подходящие источники света можно найти, например, в Ullmann's Encyclopaedia of Industrial Chemistry, Photochemistry, A19, pp. 576-582. В одном или более вариантов осуществления источник света дает полихроматический свет, включающий УФ свет, такой как в диапазоне 230-400 нм, например, 270-350, 300-340, 290-320 нм, 300-315 нм или 310-312 нм. Приемлемые источники света коммерчески доступны у различных поставщиков, таких как Heraeus, Hanau или Gunther H. Peschl (Bodenheim, Германия). В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения источник света имеет ртутную лампу, например, лампу высокого давления или лампу низкого давления и, в частности, ртутную лампу среднего давления. Ртутная лампа среднего или высокого давления может содержать добавки других металлов, таких как мышьяк, висмут, индий, таллий или железо. Ртутные лампы среднего давления могут, например, работать с потребляемой электрической мощностью примерно 2-60 кВт, например, 3-20 кВт или 3,4-10 кВт, например, 3-7 кВт, в частности, 6 кВт. Более конкретно, лампа может, например, быть лампой TQ 718 Hanau, лампой Gunther H. Peschl Z0, Z2 или Z4 или лампой со сходными параметрами фотонной эмиссии. Типичная длина лампы может быть в диапазоне от примерно 5 до примерно 100 см, например, от примерно 50 до примерно 70 см, от примерно 55 до примерно 65 см, например, 60 см.

Источник света можно применять внутри реакционной камеры или из ее внутренней части, когда она находится внутри двух концентрических трубок, окружающих лампу и определяющих облучаемый объем, или когда она погружена в реакционный раствор. Реакционную смесь можно облучать снаружи реакционной камеры, например, используя фокусирующий рефлектор или используя множество ламп, например, в аппарате типа Rayonet. Настоящее изобретение включает все варианты осуществления, где, например, используют множество ламп, одинаковых или различных, включая все варианты осуществления, где источники света помещены в различных положениях относительно реакционной камеры. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения фотохимический реактор содержит кожух для источника света. Одно из преимуществ наличия указанного кожуха для источника света состоит в том, что он облегчает доступ к этому источнику света и его замену. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения этот ламповый кожух имеет отверстие с одного конца по его длине для обратимой установки лампы в ее кожух при продолжающемся потоке в реакторе. Это позволяет вставлять лампу без пересборки всего фотореактора - достоинство, особенно ценное для производственного масштаба, когда лампу можно заменить без прерывания циркулирующего потока. Более того, кожух, если он снабжен соответствующими средствами охлаждения, позволяет охлаждать источник света. Например, источник света можно охлаждать охлаждающей жидкостью, такой как вода, или газом, протекающими через кожух или вокруг него. Например, вода может протекать между внутренней и внешней стенками, окружающими лампу. Или же саму лампу можно снабдить системой охлаждения. Геометрия источника света может соответствовать геометрии кожуха. Чтобы свет, генерируемый этим источником света, имел возможность достигнуть облучаемого объема, кожух может иметь прозрачную стенку, окружающую источник света, такую как стенка, изготовленная из кварца или боросиликатного стекла. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения лампу внутри ее кожуха охлаждает поток инертного газа, такого как азот, а кожух дополнительно с внешней части охлаждает охлаждающая жидкость, такая как вода.

В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения кратчайшее расстояние, проходимое в облучаемом объеме светом, испускаемым в вертикальном или перпендикулярном направлении от поверхности источника света или поверхности кожуха источника света, или средний диаметр реакционной камеры, или расстояние между цилиндрическими стенками, соответственно, составляет менее чем примерно 30 см, например, менее чем примерно 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9,7, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или 3 см, например, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0, 0,9, 0,85, 0,8, 0,75, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 см или 0,15 см. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения реакционная камера определена расстоянием между внутренней граничной трубой и внешней граничной трубой, величина которого находится в диапазоне от примерно 2 мм до примерно 15 см, например, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9,7, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или 3 см, например, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0, 0,9, 0,85, 0,8, 0,75, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 см или 0,15 см.

В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения фотоизомеризацию проводят при существенно бескислородных условиях. Присутствие кислорода в реакционной смеси может привести к образованию синглетного кислорода, который может разлагать производные витамина D. Существенно бескислородных условий можно достигнуть, проводя изомеризацию в инертной атмосфере, такой как атмосфера аргона, гелия или SF₆, предпочтительно в атмосфере азота. Все реактивы и растворители можно дегазировать и/или можно эвакуировать реакционную камеру и продуть ее инертным газом до начала облучения, чтобы снизить концентрацию кислорода.

Неограничивающие примеры фотореакторов и источников света и их комбинаций можно найти, например, в патенте США № 5012106, патенте США № 3554887, патенте США № 4456512, DE 3625006, DE 10236717, EP 0000773, патенте США № 4087342, патенте США № 4454835, J. Org. Chem. 2005, 70, 7558-7564, патенте США № 5126111, патенте США № 4296066, Adv. in Photochemistry Vol. 18, 235-313, 1993, которые все включены сюда в качестве ссылок.

Предполагается, что чертежи, приведенные на Фиг. 1 и Фиг. 2, сделают изобретение более понятным; эти чертежи показывают неограничивающий пример фотореактора, применимого для осуществления настоящего изобретения.

Фотореактор 101 состоит из реакционного сосуда 125, внешнего кожуха источника света 109, внутреннего кожуха источника света 110, источника света или лампы 102, верхней крышки 106 и соединительного элемента 124.

Реакционный сосуд 125, внешний кожух источника света 109, внутренний кожух источника света 110, верхняя крышка 106, источник света 102 и соединительный элемент 124 приспособлены к соединительному средству 123, которое позволяет их соединять концентрически. Подходящие соединительные средства включают, но не ограничиваются ими, соединитель или крепежное средство, такое как винт и гайка, муфта, хомут, зажим, болт или их комбинации.

Внешний кожух источника света 109 приспособлен для установки в реакционном сосуде 125 с помощью соединительного средства 123, соединительный элемент 124 приспособлен для установки на реакционном сосуде 125 с помощью соединительного средства 123, внутренний кожух источника света 110 приспособлен для установки в соединительном элементе 124 с помощью соединительного средства 123, и верхняя крышка 106 приспособлена для установки на соединительном элементе 124 с помощью соединительного средства 123.

Внешний кожух источника света 109, верхняя крышка 106 и соединительный элемент 124 ограничивают объем внутренней камеры 111 источника света, приспособленной для установки источника света 102. Внутренняя камера 111 источника света снабжена средствами подвода газа, такими как газовпускной патрубок 104 и газовыпускной патрубок 105, помещенные на верхней крышке 106 для диффузии газа через указанную камеру 111. Кроме того, внутренняя камера 111 источника света снабжена средством подвода электропитания 103 к источнику света 102. Внутренний кожух источника света 110, соединительный элемент 124, внешний кожух источника света 109 и реакционный сосуд 125 образуют (ограничивают) объем внешней камеры 112 источника света, приспособленной для снабжения охлаждающими средствами для ослабления нагрева, производимого источником света 102, такими как впускной патрубок 107 охлаждающей жидкости или газа и выпускной патрубок 108 охлаждающей жидкости или газа, помещенные в соединительном элементе 124 для диффузии охлаждающей жидкости (например, воды) или газа, через указанную камеру 112.

Предпочтительно средства подачи газа и охлаждающей жидкости имеют впускные патрубки 122 или 126 для подачи охлаждающей жидкости или газа, соответственно, причем окончания этих трубок находятся в нижней части камер источника света 111 и 112, соответственно, а выпускные патрубки газа и охлаждающей жидкости 105 и 108 находятся в верхней части камер источника света 111 и 112, соответственно.

Реакционный сосуд 125 включает внешнюю стенку охлаждающей рубашки 121 и внутреннюю стенку реакционной камеры 119, которые образуют (определяют) объем двухстеночной охлаждающей рубашки 120. Реакционный сосуд 125 снабжен средствами охлаждения, например, внешняя стенка охлаждающей рубашки 121 снабжена впускным или выпускным патрубком охлаждающей жидкости 114 и выпускным или впускным патрубком охлаждающей жидкости 115, которые предпочтительно помещают в пространственно разделенных частях охлаждающей рубашки, например, выпускной патрубок охлаждающей жидкости 115 помещают в нижней части реакционного сосуда 125, а впускной патрубок охлаждающей жидкости 114 помещают в верхней части реакционного сосуда 125 для циркуляции воды, охлаждающей раствор, предназначенный для фотоизомеризации в реакционной камере 113, посредством удаления тепла, генерируемого источником света 102. Кроме того, реакционный сосуд 125 снабжен средствами подачи субстрата, такими как впускной патрубок субстрата 116 и выпускной патрубок субстрата 117. Предпочтительно впускной патрубок субстрата 116 помещают в нижней части реакционного сосуда 125, а выпускной патрубок субстрата 117 помещают в верхней части реакционного сосуда 125. Все впускные и выпускные патрубки могут необязательно иметь клапаны и/или штуцеры.

Внешний кожух источника света 109 и реакционный сосуд 125 образуют центрально-симметричную концентрическую реакционную камеру 113, главным образом определенную параллельным положением внутренней стенки реакционной камеры 119 и внешней поверхности внешнего кожуха источника света 109 и способную выдерживать реагенты данной фотохимической реакции. Внешний кожух источника света 109, реакционный сосуд 125, внутренний кожух источника света 110 и источник света 102 могут быть так взаимно приспособлены при установке, чтобы интенсивность света внутри реакционной камеры 113 могла практически равномерно распределяться на равные расстояния при эмиссии в вертикальном направлении от внешней поверхности внешнего кожуха 127.

Источник света 102 необязательно может оснащаться барьером (непрозрачным экраном) для света 128 в нижнем конце указанного источника света, предотвращающим распространение света, генерированного указанным источником света, в направлении вертикально вниз.

Внутренняя поверхность внутренней стенки реакционной камеры 119 может иметь покрытие 118, поглощающее свет, такое как черный тефлон, способный уменьшить отражение света.

Реакционная камера 113, охлаждающая рубашка 120, внешняя камера источника света 112 и внутренняя камера источника света 111 могут выглядеть как ряд концентрических цилиндров или трубок, помещенных одна внутри другой.

Предпочтительно кожух источника света и реакционную камеру изготавливают главным образом из кварца или стекла, пропускающего свет. Обычно предпочитают неметаллические материалы, такие как поли-(метилметакрилат), стандартное оконное стекло, Pyrex (Corning 774), Vycor 791, Suprasil I (Heraeus), Suprasil-W (Heraeus), боросиликатное стекло, такое как боросиликатное стекло 3.3 (ISO 3585:1998). В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения кожух источника света состоит главным образом из кварца, а часть стенки реакционной камеры, ближайшая к источнику света 109, состоит главным образом из боросиликатного стекла. Кварц вследствие своей прозрачности и термических свойств является предпочтительным материалом для внутреннего кожуха источника света 110. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения материалом для внешнего кожуха источника света 109 является боросиликатное стекло 3,3 (ISO 3585:1998 и EN 1595). Подходящим материалом для реакционного сосуда 125, соединительного элемента 124 и верхней крышки 106 является нержавеющая сталь.

В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения внешний диаметр внутреннего кожуха источника света 110 равен примерно 61 мм, внутренний диаметр внешнего кожуха источника света 109 равен примерно 72 мм, а его внешний диаметр равен примерно 79 мм, что соответствует толщине стенки внешнего кожуха источника света, равной примерно 3,5 мм. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения длина внешнего кожуха источника света 109 равна примерно 100 см. В еще одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения внутренний диаметр цилиндрического пространства, ограниченного внутренней стенкой 119 реакционной камеры, равен примерно 95 мм, что в результате дает толщину облучаемого слоя, равную примерно 8 мм. В еще одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения лампа 102 имеет длину примерно 60 см, а нижний конец указанного источника света расположен на 10 см выше дна внутреннего кожуха источника света 110, причем указанный кожух источника света 110, например, имеет длину примерно 130 см.

Подходящими фотокатализаторами являются, например, триплетные сенсибилизаторы с триплетной энергией в диапазоне 150-270 кДж/моль, например, менее 185 кДж/моль, например, 170-180 кДж/моль, например, 176-178 кДж/моль. Отношение E/Z для изомеризации при равновесии можно регулировать, выбирая триплетный сенсибилизатор с соответствующей энергией. Такие фотокатализаторы включают, но не ограничиваются ими, антрацен, 9-ацетилантрацен, антрацен-9-карбоновую кислоту, антраценкарбоксальдегид, феназин, антрацен-9-сульфоновую кислоту, 4,4-бис-(диметокси)-тиобензофенон, 4,4-бис-(диметиламино)-бензофенон, 4,4-бис-(диметиламино)-тиобензофенон, 4,4-бис-(диметокси)-бензофенон или 9,10-дифенилантрацен. Фотокатализаторы можно использовать в виде смесей, но предпочтительно их используют в виде отдельных соединений. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения фотокатализатор присутствует в молярном отношении, примерно равном 0,08-0,35 моль фотокатализатора на моль производного витамина D, например, примерно 0,1-0,2 моль фотокатализатора на моль производного витамина D, например, 0,15-0,18 моль фотокатализатора на моль производного витамина D, например, 0,175 моль фотокатализатора на моль производного витамина D.

Применимые растворители включают любой растворитель или смесь растворителей, которые могут хотя бы частично растворять производные витамина D и фотосенсибилизатор, существенно не мешают проведению реакции и не поглощают значительно свет, генерируемый источником света, в спектральном диапазоне, необходимом для фотореакции. Применимые растворители включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, простые эфиры, такие как трет-бутилметиловый простой эфир (MTBE), тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, углеводороды, такие как гексан, гептан, толуол и триэтиламин или их смеси. Может оказаться полезным добавление следовых количеств оснований, таких как триэтиламин, т.к. производные витамина D обычно чувствительн