4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновые производные в качестве лекарственных средств для лечения бесплодия

4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновые производные в качестве лекарственных средств для лечения бесплодия

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к производным 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина, к фармацевтическим композициям, их содержащим, и к применению указанных производных для приготовления лекарственных средств для лечения бесплодия.

Гонадотропины выполняют важные функции в различных аспектах жизнедеятельности организма, включая метаболизм, терморегуляцию и репродуктивный процесс. Гонадотропины действуют на специфические типы половых клеток, инициируя дифференцировку яичников и яичек, а также стероидогенез. Гипофизарный гонадотропин FSH (фолликул-стимулирующий гормон), например, играет ведущую роль в стимуляции развития и созревания фолликулов, тогда как ЛГ (лютеинизирующий гормон) вызывает овуляцию (Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington and Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342, 1979). В настоящее время FSH применяется в клинической практике для стимуляции яичников, т.е. для гиперстимуляции яичников с целью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и индукции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием (Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot and Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13, 1988), так же, как и при гипогонадизме у мужчин и мужском бесплодии.

Гонадотропин FSH высвобождается из переднего гипофиза под влиянием гонадолиберина и эстрогенов и из плаценты во время беременности. У женщин FSH воздействует на яичники, обеспечивая развитие фолликулов, и является основным гормоном, регулирующим секрецию эстрогенов. У мужчин FSH отвечает за целостность семенных канальцев и воздействует на клетки Сертоли, поддерживая гаметогенез. Очищенный FSH применяется в клинике для лечения бесплодия у женщин и при некоторых видах нарушенного сперматогенеза у мужчин. Гонадотропины, предназначенные для терапевтических целей, могут быть выделены из мочи человека, но в этом случае имеют много примесей (Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143, 1988). Альтернативно они могут быть приготовлены в виде рекомбинантных гонадотропинов. Рекомбинантный человеческий FSH коммерчески доступен и используется для «искусственного размножения» (Olijve et al. MoI. Hum. Reprod. 2:371, 1996; Devroey et al. Lancet 339:1170, 1992).

Эффекты гормона FSH опосредованы специфичным рецептором плазматической мембраны, который является представителем большого семейства рецепторов, сопряженных с G-белком. Эти рецепторы состоят из одного полипептида с семью трансмембранными доменами и способны взаимодействовать с Gs-белком, что приводит к активации аденилатциклазы.

Рецептор FSH является высокоспецифичной мишенью в процессе роста фолликулов в яичнике и экспрессируется исключительно в яичниках. Блокирование этого рецептора или ингибирование сигналов, которые обычно индуцируются после активации FSH-опосредованного рецептора, нарушает развитие фолликула и, соответственно, нарушает овуляцию и фертильность. Низкомолекулярные антагонисты FSH могут быть основой для нового типа контрацептивов, тогда как низкомолекулярные агонисты FSH могут быть использованы в тех же клинических ситуациях, что и нативный FSH, т.е. для лечения бесплодия и для гиперстимуляции яичников с целью экстракорпорального оплодотворения.

Низкомолекулярные миметики FSH со свойствами агониста были раскрыты в международной заявке WO 2000/08015 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.) и в WO 2002/09706 (Affymax Research Institute).

Некоторые производные тетрагидрохинолина были недавно раскрыты в международной заявке WO 2003/004028 (AKZO NOBEL N.V.) в качестве веществ, модулирующих FSH, обладающих свойствами как агонистов, так и антагонистов.

Сохраняется потребность в низкомолекулярных миметиках гормона, которые избирательно активируют рецепторы FSH.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновых производных общей формулы I

Формула I

или их фармацевтически приемлемых солей, где

R¹ представляет собой (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил или (2-6C)алкинил;

R², R³ независимо представляют собой галоген, (1-4C)алкил, (2-4C)алкенил, (2-4C)алкинил, (1-4C)-алкокси, (3-4C)алкенилoкси или (3-4C)алкинилoкси;

R⁴ представляет собой фенил или (2-5C)гетероарил, оба замещенные R⁷ и необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкилтио и (ди)(1-4C)алкиламино;

R⁷ представляет собой H, (1-4C)алкилтио, (1-4C)алкилсульфонил, (ди)(1-4C)алкиламино, R⁸R⁹-амино, R¹⁰R¹¹-аминокарбонил, R¹²R¹³-амино(1-4C)алкилкарбониламино, R¹⁴R¹⁵-амино-(1-4C)-алкил, R¹⁶-окси, R¹⁷R¹⁸-аминокарбонил(1-4C)алкокси, R¹⁹-окси(1-4C)алкил, R¹⁹-оксикарбонил(1-4C)алкил, R²⁰R²¹-аминосульфонил, R²⁰-оксисульфонил, аминоиминометил, (ди)(1-4C)алкиламиноиминометил или (2-6C)гетероциклоалкилиминометил, трифторметилсульфонил; R²³-оксикарбонил, R²³-карбонил или R²³R²⁴-аминокарбонил;

R⁸ представляет собой H или (1-4C)алкил;

R⁹ представляет собой (1-4C)алкилсульфонил, (1-6C)алкилкарбонил, (2-6C)алкенилкарбонил, (2-6C)-алкинилкарбонил, (3-6C)циклоалкилкарбонил, (3-6C)циклоалкил(1-4C)алкилкарбонил, (1-4C)алкоксикарбонил, (3-4C)алкенилoксикарбонил, (3-4C)алкинилoксикарбонил, (ди)(1-4C)алкиламинокарбонил, (2-6C)гетероциклоалкилкарбонил, (5-8C)алкил, (3-6C)-циклоалкил, (3-6C)циклоалкил(1-4C)алкил, (ди)(1-4C)алкиламино(2-4C)алкил, (2-6C)-гетероциклоалкил(2-4C)алкил или фенилкарбонил, фенилсульфонил, фенил(1-4C)-алкокси(1-4C)алкилкарбонил, фенил(1-4C)алкил, (2-5C)гетероарилкарбонил, (2-5C)-гетероарилсульфонил, (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси или (ди)(1-4C)-алкиламино;

R¹⁰ представляет собой H или(1-4C)алкил;

R¹¹ представляет собой гидрокси(2-4C)алкил, амино(2-4C)алкил, (1-4C)алкокси(2-4C)алкил или (ди)-(1-4C)-алкиламино(2-4C)алкил; или

R¹⁰R¹¹ в R¹⁰R¹¹-аминокарбониле могут быть объединены в (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси(1-4C)алкила и гидрокси(1-4C)алкила;

R¹², R¹³ независимо представляют собой H, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, (2-6C)алкинил, (3-6C)-циклоалкил, гидрокси(2-4C)алкил, (1-4C)алкокси(2-4C)алкил, (3-6C)циклоалкил-(1-4C)-алкил, (2-6C)гетероциклоалкил(1-4C)алкил, амино(2-4C)алкил, (ди)(1-4C)алкиламино-(2-4C)алкил или фенил(1-4C)алкил, (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси и (ди)(1-4C)алкиламино; или

R¹²R¹³ в R¹²R¹³-амино(1-4C)алкилкарбониламине могут быть объединены в (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси(1-4C)алкила и гидрокси-(1-4C)алкила;

R¹⁴, R¹⁵ независимо представляют собой H, (1-6C)алкил, (2-6C)гетероциклоалкил(1-4C)алкил, (3-6C)-циклоалкил(1-4C)алкил, (1-4C)алкокси(2-4C)алкил, гидрокси(2-4C)алкил, (ди)(1-4C)-алкиламино(2-4C)алкил, амино(2-4C)алкил, (1-4C)алкоксикарбонил-(1-4C)алкил, (1-6C)-алкилкарбонил, (3-6C)циклоалкилкарбонил, (1-4C)алкоксикарбонил, (3-4C)алкенилoксикарбонил, (ди)(1-4C)алкиламинокарбонил, (2-6C)гетероциклоалкилкарбонил или (2-5C)-гетероарил(1-4C)алкил, фенил(1-4C)алкил, (2-5C)гетероарилкарбонил, фенилкарбонил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, (1-4C)алкила или (1-4C)алкокси, (ди)(1-4C)алкиламино; или

R¹⁴R¹⁵ в R¹⁴R¹⁵-амино(1-4C)алкиле могут быть объединены в (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси(1-4C)алкила и гидрокси(1-4C)алкила;

R¹⁶ представляет собой (2-6C)гетероциклоалкил(1-4C)алкил, (ди)(1-4C)алкиламино(2-4C)алкил, (2-4C)-алкокси(1-4C)алкил, гидрокси(2-4C)алкил, амино(2-4C)алкил, гидроксикарбонил(1-4C)-алкил, (1-4C)алкоксикарбонил(1-4C)алкил, (1-4C)алкоксикарбонил, (3-4C)алкенилoксикарбонил, (3-4C)алкинилoксикарбонил, (ди)(1-4C)алкиламинокарбонил, (2-6C)гетероциклоалкилкарбонил, или фенил(1-4C)алкил, (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси и (ди)(1-4C)алкиламино;

R¹⁷, R¹⁸ независимо представляют собой H, (1-6C)алкил, (3-6C)циклоалкил(1-4C)алкил, (1-4C)-алкокси(2-4C)алкил, гидрокси(2-4C)алкил, амино(2-4C)алкил, (ди)(1-4C)алкиламино-(2-4C)алкил, (2-6C)гетероциклоалкил(2-4C)алкил, или фенил(1-4C)алкил, (2-5C)-гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси и (ди)(1-4C)алкиламино; или

R¹⁷R¹⁸ в R¹⁷R¹⁸-аминокарбонил(1-4C)алкокси могут быть объединены в (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси(1-4C)алкила и гидрокси-(1-4C)алкила;

R¹⁹ представляют собой H или (1-6C)алкил;

R²⁰, R²¹ независимо представляют собой H, (1-6C)алкил, (1-6C)алкенил, (1-6C)алкинил или (1-4C)-алкокси(1-4C)алкил; или

R²⁰R²¹ в R²⁰R²¹-аминосульфониле могут быть объединены в (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси(1-4C)алкила и гидрокси-(1-4C)алкила;

X представляет собой O или N-R²²;

Y представляет собой CH₂, C(O) или SO₂;

Z представляют собой CN или NO₂;

R²² представляет собой H, (1-4C)алкил;

R²³, R²⁴ независимо представляют собой H, (1-4C)алкил, (2-4C)алкенил, (2-4C)алкинил, (3-6C)циклоалкил, (3-6C)циклоалкил(1-4C)алкил, (2-6C)гетероциклоалкил, (2-6C)гетероциклоалкил-(1-4C)алкил, (1-4C)алкоксикарбонил(1-4C)алкил, (ди)(1-4C)алкиламинокарбонил(1-4C)-алкил или фениламинокарбонил(1-4C)алкил, (2-5C)гетероариламинокарбонил(1-4C)алкил, фенил, (2-5C)гетероарил, фенил(1-4C)алкил, (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)атоме одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, (1-4C)алкила, (2-4C)алкенила, (2-4C)-алкинила, (1-4C)алкокси и (ди)(1-4C)алкиламино; или

R²³R²⁴ в R²³R²⁴-аминокарбониле могут быть объединены в (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси(1-4C)алкила и гидрокси-(1-4C)алкила; при условии, что соединения формулы I, в которых X представляет собой O, R⁴ представляет собой фенил и R⁷ выбран из H, (1-4C)алкилтио, (1-4C)алкилсульфонила, ди(1-4C)алкиламино, R²³-оксикарбонила, R²³-карбонила и R²³R²⁴-аминокарбонила, и соединения формулы I, в которых X представляет собой O, R⁴ представляет собой (2-5C)гетероарил и R⁷ представляет собой H или (ди)(1-4C)алкиламино, исключены.

4-Фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновые производные, в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой эффективные активаторы рецептора FSH и могут быть использованы для аналогичных клинических целей как нативный FSH, поскольку они ведут себя также как агонисты, с тем преимуществом, что они могут быть получены синтетическим путем, могут демонстрировать изменяющиеся свойства стабильности и могут быть введены различными способами.

Таким образом, агонисты рецептора FSH настоящего изобретения могут быть использованы для лечения нарушений, связанных с бесплодием, например, для контролируемой гиперстимуляции яичников и процедур экстракорпорального оплодотворения.

Термин (1-4C)алкил, как используют в описании, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изoбутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин (1-6C)алкил означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. (1-5C)Алкильные группы являются предпочтительными, (1-4C)алкил является более предпочтительным.

Термин (5-8C)алкил, как используют в описании, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 5-8 атомов углерода.

Термин (2-6C)алкенил означает разветвленную или неразветвленную алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, такую как этенил, 2-бутенил и н-пентенил.

Термин (2-4C)алкенил означает разветвленную или неразветвленную алкенильную группу, имеющую 2-4 атомов углерода, такую как этенил, н-пропенил и 2-бутенил.

Термин (2-6C)алкинил означает разветвленную или неразветвленную алкинильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, такую как этинил, пропинил и н-пентинил.

Термин (2-4C)алкинил означает алкинильную группу, имеющую 2-4 атомов углерода, такую как этинил и пропинил.

Термин (3-6C)циклоалкил означает циклоалкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин (3-6C)циклоалкил(1-4C)алкил означает циклоалкилалкильную группу, циклоалкильную группу, которая имеет 3-6 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено, и алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (3-6C)циклоалкил(1-4C)алкилкарбонил означает циклоалкильный остаток, имеющий 3-6 атомов углерода, как ранее определено, присоединенный к алкильному остатку, имеющему 1-4 атомов углерода, алкилкарбонильной группы.

Термин (3-6C)циклоалкилкарбонил означает циклоалкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, как ранее определено, присоединенную к карбонильной группе.

Термин (2-6C)гетероциклоалкил означает гетероциклоалкильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, и по крайней мере включающую один гетероатом, выбранный из N, O и/или S, который может быть присоединен, если возможно, через гетероатом, или атом углерода. Предпочтительно гетероатомы представляют собой N или O. Наиболее предпочтительны пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пирролидин-1-ил и пиперазин-1-ил.

Термин (4-6C)гетероциклоалкенил означает гетероциклоалкенильную группу, имеющую 4-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, и по крайней мере включающую один гетероатом, выбранный из N, O и/или S, который может быть присоединен, если возможно, через гетероатом, или атом углерода. Предпочтительно гетероатомы представляют собой N или O.

Термин (2-6C)гетероциклоалкил(1-4C)алкил означает гетероциклоалкилалкильную группу, гетероциклоалкильная группа которого имеет 2-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, с тем же самым значением, как ранее определено, и алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (2-6C)гетероциклоалкил(2-4C)алкил означает гетероциклоалкилалкильную группу, гетероциклоалкильная группа которого имеет 2-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, с тем же самым значением, как ранее определено, и алкильную группу, имеющую 2-4 атомов углерода.

Термин (2-6C)гетероциклоалкилкарбонил означает гетероциклоалкилкарбонильную группу, гетероциклоалкильная группа которого имеет 2-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (2-5C)гетероарил означает замещенную или незамещенную ароматическую группу, имеющую 2-5 атомов углерода и по крайней мере включающую один гетероатом, выбранный из N, O и S, такую как имидазолил, тиадиазолил, пиридинил, тиенил или фурил. Предпочтительными гетероарильными группами являются тиенил, фурил и пиридинил. (2-5C)Гетероарильная группа может быть присоединена, если возможно, через атом углерода или гетероатом.

Термин (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил означает гетероарилалкильную группу, гетероарильная группа которого содержит 2-5 атомов углерода с тем же самым значением и предпочтениями, как ранее определено, и алкильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (2-5C)гетероариламинокарбонил(1-4C)алкил означает гетероариламинокарбонильную группу, гетероарильная группа которого содержит 2-5 атомов углерода с тем же самым значением и предпочтениями, как ранее определено, присоединенную к алкильной группе, содержащей 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (2-5C)гетероарилкарбонил означает гетероарилкарбонильную группу, гетероарильная группа которого содержит 2-5 атомов углерода с тем же самым значением и предпочтениями, как ранее определено.

Термин (2-5C)гетероарилсульфонил означает гетероарилсульфонильную группу, гетероарильная группа которого содержит 2-5 атомов углерода с тем же самым значением и предпочтениями, как ранее определено.

Термин (1-6C)алкилкарбонил означает алкилкарбонильную группу, алкильная группа которого содержит 1-6 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (2-6C)алкенилкарбонил означает алкенилкарбонильную группу, алкенильная группа которого содержит 2-6 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (2-6C)алкинилкарбонил означает алкинилкарбонильную группу, алкинильная группа которого содержит 2-6 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (1-4C)алкилсульфонил означает алкилсульфонильную группу, алкильная группа которого содержит 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (1-4C)алкилтио означает алкилтиогруппу, имеющую 1-4 атомов углерода, алкильный остаток, который имеет то же самое значение, как ранее определено.

Термин (1-4C)алкокси означает алкоксигруппу, имеющую 1-4 атомов углерода, алкильный остаток, который имеет то же самое значение, как ранее определено. (1-2C)Алкоксигруппы являются предпочтительными.

Термин (3-4C)алкенилoкси означает алкенилoксигруппу, имеющую 3-4 атомов углерода, алкенильный остаток, который имеет то же самое значение, как ранее определено.

Термин (3-4C)алкинилoкси означает алкинилoксигруппу, имеющую 3-4 атомов углерода, алкинильный остаток, который имеет то же самое значение, как ранее определено.

Термин (1-4C)алкоксикарбонил означает алкоксикарбонильную группу, алкоксигруппа которого содержит 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено. (1-2C) Алкоксикарбонильные группы являются предпочтительными.

Термин (3-4C)алкенилoксикарбонил означает алкенилoксикарбонильную группу, алкенильная группа которого содержит 3-4 атома углерода.

Термин (3-4C)алкинилoксикарбонил означает алкинилoксикарбонильную группу, алкинильная группа которого содержит 3-4 атома углерода.

Термин (1-4C)алкокси(1-4C)алкил означает алкоксигруппу, алкильная группа которого содержит 1-4 атомов углерода, которые присоединены к алкильной группе, имеющей 1-4 атомов углерода.

Термин (1-4C)алкокси(2-4C)алкил означает алкоксигруппу, алкильная группа которого содержит 1-4 атомов углерода, которые присоединены к алкильной группе, имеющей 2-4 атома углерода.

Термин (1-4C)алкоксикарбонил(1-4C)алкил означает алкоксикарбонилалкильную группу, алкильные группы которого содержат 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин фенил(1-4C)алкил означает фенильную группу, присоединенную к алкильной группе, имеющей 1-4 атомов углерода, как ранее определено.

Термин фенил(1-4C)алкокси(1-4C)алкилкарбонил означает фенилалкокси остаток, алкильная группа которого содержит 1-4 атомов углерода, присоединенный к алкильной группе алкилкарбонильного остатка, алкильная группа также содержит 1-4 атомов углерода.

Термин фениламинокарбонил(1-4C)алкил означает фениламинокарбонильную группу, присоединенную к алкильной группе, имеющей 1-4 атомов углерода, как ранее определено.

Термин гидрокси(2-4C)алкил, как используют в настоящем описании, означает гидроксиалкильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, алкильный остаток, который имеет то же самое значение, как ранее определено.

Термин гидроксикарбонил(1-4C)алкил означает гидроксикарбонилалкильную группу, алкильная группа которого содержит 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (ди)(1-4C)алкиламино, как используют в настоящем описании, означает аминогруппу, монозамещенную или дизамещенную алкильными группами, каждая из которых содержит 1-4 атомов углерода и имеет то же самое значение, как ранее определено.

Термин (ди)(1-4C)алкиламинокарбонил означает (ди)алкиламинокарбонильную группу, (ди)алкиламиногруппа которого имеет то же самое значение, как ранее определено.

Термин (ди)(1-4C)алкиламинокарбонил(1-4C)алкил означает (ди)алкиламинокарбонилалкильную группу, алкильные группы которого содержат 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин аминокарбонил(1-4C)алкокси означает аминокарбонилалкоксигруппу, алкильная группа которого содержит 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (ди)(1-4C)алкиламино(2-4C)алкил, как используют в настоящем описании, означает (ди)алкиламиногруппу, имеющую 1-4 атомов углерода, связанную через аминогруппу с алкильной группой, имеющей 2-4 атомов углерода, алкильные остатки имеют то же самое значение, как ранее определено.

Термин амино(1-4C)алкилкарбониламино означает аминоалкилкарбониламиногруппу, алкильная группа которого содержит 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин амино(2-4C)алкил, как используют в настоящем описании, означает аминоалкильную группу, имеющую 2-4 атомов углерода, алкильный остаток, который имеет то же самое значение, как ранее определено.

Термин (ди)(1-4C)алкиламиноиминометил, как используют в настоящем описании, означает алкиламиноиминометильную группу, аминогруппа которого является монозамещенной или дизамещенной алкильными группами, имеющими 1-4 атомов углерода и имеющими то же самое значение, как ранее определено.

Термин (2-6C)гетероциклоалкилиминометил, как используют в настоящем описании, означает гетероциклоалкилиминометильную группу, гетероциклоалкильный остаток которого имеет значение, как ранее определено.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод; хлор, бром или иод являются предпочтительными.

Термин фармацевтически приемлемая соль представляет те соли, которые находят применение в области медицины, пригодные для контактирования с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергии и тому подобное, и при соизмеримом соотношении польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалисту в данной области техники. Они могут быть получены на стадии заключительного выделения и очистки соединений по изобретению или отдельно [на каждой стадии] путем взаимодействия свободной основной функциональной группы с подходящей неорганической кислотой, такой как соляная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или с органической кислотой, такой как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, и им подобные. Кислотная функциональная группа может взаимодействовать с органическим или неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.

Изобретение также относится к соединениям формулы I, где R¹ представляет собой (1-6C)алкил. В частности, изобретение относится к соединениям, где R¹ представляет собой (1-4C)алкил.

Другим аспектом изобретения являются соединения в соответствии с формулой I, где R², R³ представляет собой галоген и/или (1-4C)алкокси.

В еще одном аспекте изобретение касается соединений формулы I, где Y представляет собой CH₂.

Другим аспектом изобретения является соединение, где Z представляет собой CN.

В другом аспекте изобретение касается соединений, в которых X = O.

Изобретение также относится к соединениям в соответствии с общей формулой I, где R⁷ представляет собой R⁸R⁹-амино, R¹⁰R¹¹-аминокарбонил, R¹²R¹³-амино(1-4C)алкилкарбониламино, R¹⁴R¹⁵-амино(1-4C)алкил или R¹⁷R¹⁸-аминокарбонил(1-4C)алкокси.

В другом аспекте изобретение касается соединений, в которых

R⁸ представляет собой H,

R⁹ представляет собой (1-4C)алкилсульфонил, (1-6C)алкилкарбонил, (3-6C)циклоалкилкарбонил, (1-4C)-алкоксикарбонил, (3-4C)алкенилoксикарбонил, (ди)(1-4C)алкиламинокарбонил, (2-6C)-гетероциклоалкилкарбонил, или фенилкарбонил, фенил(1-4C)алкокси(1-4C)алкилкарбонил, (2-5C)гетероарилкарбонил, (2-5C)гетероарилсульфонил или (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из галогена или (1-4C)алкокси;

R¹⁰ представляет собой H или (1-4C)алкил;

R¹¹ представляет собой гидрокси(2-4C)алкил, амино(2-4C)алкил, (1-4C)алкокси(2-4C)алкил или (ди)(1-4C)-алкиламино(2-4C)алкил; или

R¹⁰ и R¹¹ образуют вместе с N, с которым они связаны, (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила;

R¹², R¹³ независимо представляют собой H, (1-6C)алкил, (3-6C)циклоалкил, гидрокси(2-4C)алкил, (1-4C)алкокси(2-4C)алкил, (2-6C)гетероциклоалкил(1-4C)алкил или (ди)(1-4C)-алкиламино(2-4C)алкил или фенил(1-4C)алкил, (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из галогена; или

R¹² и R¹³ образуют вместе с N, с которым они связаны, (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, оба необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила или гидрокси(1-4C)алкила;

R¹⁴, R¹⁵ независимо представляют собой H, (1-6C)алкил, гидрокси(2-4C)алкил, (1-4C)алкоксикарбонил-(1-4C)алкил, (1-6C)алкилкарбонил, (3-6C)циклоалкилкарбонил, (1-4C)алкоксикарбонил или (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил или (2-5C)гетероарилкарбонил, фенилкарбонил;

R¹⁶ представляет собой (2-6C)гетероциклоалкил(1-4C)алкил, (ди)(1-4C)алкиламино(2-4C)алкил, (2-4C)-алкокси(1-4C)алкил, гидроксикарбонил(1-4C)алкил, (1-4C)алкоксикарбонил(1-4C)алкил; или фенил(1-4C)алкил, или (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из галогена или (1-4C)-алкокси;

R¹⁷, R¹⁸ независимо представляют собой H, (1-6C)алкил, (3-6C)циклоалкил(1-4C)алкил, (1-4C)алкокси-(2-4C)алкил, (2-6C)гетероциклоалкил(2-4C)алкил; или фенил(1-4C)алкил или (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из галогена; или

R¹⁷ и R¹⁸ образуют вместе с N, с которым они связаны, (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила или гидрокси(1-4C)алкила.

Изобретение также относится к соединениям в соответствии с формулой I, где R⁷ представляет собой R⁸R⁹-амино.

Другой аспект изобретения касается соединений, в которых R⁸ представляет собой H и R⁹ представляет собой (1-4C)алкилсульфонил.

Еще один аспект изобретения касается соединений, в которых одно или более конкретных определений групп от R¹ до R²⁴ и X, Y и Z, как определено в настоящем описании выше, объединены в определение 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновые производные формулы I.

Изобретение также касается соединений, выбранных из группы:

N-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-3,4,5-триметоксибензамид;

N-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-ацетамид;

N-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-2-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-ацетамид;

4-{3-Бром-4-[3-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбонил)-бензилокси]-5-этоксифенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил;

3-[Бис-(2-метоксиэтил)-амино]-N-{3-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-пропионамид;

2-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенокси}-N,N-диметилацетамид;

4-{3-Бром-5-этокси-4-[3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-бензилокси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил;

Фуран-2-карбоновой кислоты {2-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-амид;

N-{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-акриламид;

Циклопропанкарбоновой кислоты {2-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-амид;

Метиловый эфир 2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]фенил}карбаминовой кислоты;

1-{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-3-метилмочевина;

Метиловый эфир {3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-пиридин-2-ил}-карбаминовой кислоты;

4-(3-Бром-5-этокси-4-{3-[(1Н-имидазол-4-илметил)-амино]-бензилокси}-фенил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил;

N-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-метансульфонамид;

Аллиловый эфир {4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-карбаминовой кислоты;

4-[3-Бром-5-этокси-4-(1-метансульфонил-1Н-пиррол-2-илметокси)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил;

4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-N-метил-бензамидин;

4-{3-Бром-5-этокси-4-[(пиридин-3-илметил)-амино]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил;

N-(2-{[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифениламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид;

4-{3-Бром-4-[2-(циклопропилметиламино)-бензилокси]-5-этоксифенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил; или

N-{2-[2-Бром-4-((4R,7S)-3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-4,5-дифторфенил}-метансульфонамид.

Подходящие способы получения 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновых производных по изобретению представлены ниже.

4-Фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновые производные формулы I настоящего изобретения могут быть

получены, исходя из соответствующим образом функционализированных 1,4-дигидропиридиновых производных общей структуры II, где R¹, R², R³, X, Y и Z являются такими, как ранее определено, и A представляет собой фенил или гетероарильное кольцо.

Например, ацилирование или сульфонилирование соединений общей формулы II-b дает на выходе соединения общей формулы I-а, где R¹, R², R³, X, Y и Z являются такими, как ранее определено, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой ацил или сульфонильную группу и A представляет собой (замещенный) фенил или (замещенное) гетероарильное кольцо.

В типовом эксперименте соединения формулы II-b взаимодействуют в растворителе, таком как дихлорметан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол, 1-метилпирролидин-2-он или пиридин с соответствующим образом замещенным ацилгалогенидом, ангидридом кислоты или сульфонилгалогенидом в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин (DiPEA) или пиридин, что дает

N-ацилированные или N-сульфонилированные производные формулы I-а, соответственно. Альтернативно, N-ацилированные соединения общей формулы I-а могут быть получены реакцией (гетеро)ароматической карбоновой кислоты в присутствии реагента связывания, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), (3-диметиламинопропил)-этилкарбодиимид (EDCI), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU) или гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) и третичное аминовое основание (например, DiPEA) в растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан при температуре окружающей среды или повышенной температуре.

Соединения общей формулы I-b, где R¹, R², R³, X, Y и Z являются такими, как определено, R⁹ представляет собой (замещенную) алкильную группу и A представляет собой (замещенный) фенил или (замещенное) гетероарильное кольцо, могут быть получены путем гидроалкилирования аминогруппы с соответствующим образом замещенными альдегидами общей формулы E-C(O)H (E = алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, (ди)алкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкил, (гетеро)арил, (гетеро)арилалкил) и подходящим агентом восстановления, таким как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Также, соответствующим образом замещенные кетоны могут быть использованы в этой методике. Альтернативно, соединения общей формулы II-b могут быть превращены в соответствующий (гетеро)арилимин II-c при взаимодействии с соответствующим образом замещенными альдегидами общей формулы E-C(O)H (см. выше) с помощью способов, известных специалисту в данной области, с последующим восстановлением агентом восстановления, таким как боргидрид натрия, что дает соединения общей формулы I-b. В этом случае также могут быть использованы соответствующим образом замещенные кетоны.

Альтернативно, соединения общей формулы II-b могут быть превращены в 2,4-динитробензолсульфонамидные производные формулы II-d путем сульфонилирования с 2,4-динитробензолсульфонилхлоридом. Сульфонамид может быть алкилирован, что дает соединения общей формулы II-e, с использованием известных специалисту в данной области техники реакций по Митсунобу с соответствующим образом замещенными первичными или вторичными спиртами формулы R⁹-OH (R⁹ = алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, (ди)алкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкил или (гетеро)арилалкил), трифенилфосфин (необязательно связанный со смолой) и диалкилазодикарбоксилат в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или дихлорметан при повышенной температуре или температуре окружающей среды. Альтернативно, сульфонамид может быть алкилирован с использованием алкилгалогенидов формулы R⁹-Hal (Hal = Cl, Br, I) и подходящего основания, такого как K₂CO₃ в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан. Расщепление N-S сульфонамидной связи с первичным амином, таким как пропиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, затем дает соединения формулы I-b. Альтернативно, N-S сульфонамидную связь можно расщепить, используя меркаптоуксусную кислоту и третичное аминовое основание в растворителе, таком как дихлорметан. Описание таких типов реакций может быть найдено в уровне техники, например, смотри: Tetrаhedron Lett. 38 (1997) 5831-5834, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 835-838.

Соединения общей формулы I-c, где R¹, R², R³, R⁹, X, Y и Z являются такими, как определено выше, R⁸ представляет собой (1-4C)алкил и A представляет собой (замещенную) (гетеро)арильную группу, могут быть получены из соединений формул I-а, I-b или II-f. Алкилирование соединений формулы I-а с помощью R⁸-Hal (Hal = Cl, Br, I) или R⁸-OH по методикам, аналогичным описанным для алкилирования соединений формулы II-d, дает на выходе желаемые N,N-дизамещенные анилиновые производные формулы I-c. Кроме того, алкилирование соединений формулы I-b с помощью аналогичных способов, описанных для гидроалкилирования соединений формулы II-b, также дает на