Способ получения бетамиметиков

Способ получения бетамиметиков

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения бетамиметиков формулы 1

в которой n обозначает 1 или 2,

R¹ обозначает водород, галоген, С₁-С₄алкил или O-С₁-С₄алкил,

R² обозначает водород, галоген, С₁-С₄алкил или O-С₁-С₄алкил и

R³ обозначает водород, С₁-С₄алкил, ОН, галоген, O-С₁-С₄алкил, O-С₁-С₄алкилен-СООН или O-С₁-С₄алкилен-СОО-С₁-С₄алкил.

Предпосылки создания изобретения

Бетамиметики (β-адренергические вещества) известны из уровня техники. В этом отношении можно сослаться, например, на патент US 4460581, где предложены бетамиметики и их применение для терапии различных заболеваний.

Для медикаментозной терапии различных заболеваний часто желательно располагать лекарственными средствами, обладающими продолжительным действием. За счет этого, как правило, удается в течение длительного промежутка времени обеспечить поддержание в организме необходимой для достижения терапевтического эффекта концентрации действующего вещества без необходимости излишне частого повторного введения лекарственного средства в организм. В остальном же введение действующего вещества в организм с меньшей периодичностью в значительной степени способствует хорошему самочувствию пациента. Наиболее желательно при этом располагать лекарственным средством, которое позволяло бы достигать требуемого терапевтического эффекта при его однократном в день введении в организм (т.е. лекарственным средством, рассчитанным на однократный прием в сутки). Преимущество, связанное с применением лекарственного средства только один раз в сутки, состоит в удобстве подобной схемы лечения для пациента благодаря сравнительно быстрому его привыканию к регулярному приему медикамента в определенное время суток.

Исходя из вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ получения бетамиметиков, которые, с одной стороны, проявляли бы терапевтический эффект при лечении заболеваний дыхательных путей, а с другой стороны, обладали бы более продолжительным действием и тем самым могли бы использоваться для приготовления лекарственных средств с более длительным действием. Задача настоящего изобретения состояла прежде всего в том, чтобы предложить бетамиметики, которые благодаря их длительному действию можно было бы использовать для приготовления лекарственного средства, которое для терапии хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) или астмы требовалось бы вводить в организм один раз в сутки. Наряду с указанными выше задачами еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить бетамиметики, которые обладали бы не только особо высокой эффективностью (сильным действием), но и высокой степенью избирательности по отношению к β₂-адренорецепторам.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предлагается способ получения соединения формулы 1

в которой n обозначает 1 или 2,

R¹ обозначает водород, галоген, С₁-С₄алкил или O-С₁-С₄алкил,

R² обозначает водород, галоген, С₁-С₄алкил или O-С₁-С₄алкил и

R³ обозначает водород, С₁-С₄алкил, ОН, галоген, O-С₁-С₄алкил, O-С₁-С₄алкилен-СООН или O-С₁-С₄алкилен-СОО-С₁-С₄алкил,

отличающийся тем, что соединение формулы 1а

в которой PG обозначает защитную группу, подвергают в органическом растворителе взаимодействию с соединением формулы 1b

в которой R¹, R², R³ и n имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы 1с

в которой R¹, R², R³, n и PG имеют указанные выше значения, и из этого соединения отщеплением защитной группы PG получают соединение формулы 1.

Описанным выше способом предпочтительно получать соединения формулы 1, в которой

n обозначает 1 или 2,

R¹ обозначает водород, галоген или С₁-С₄алкил,

R² обозначает водород, галоген или С₁-С₄алкил и

R³ обозначает водород, С₁-С₄алкил, ОН, галоген, О-С₁-С₄алкил, O-С₁-С₄алкилен-СООН или O-С₁-С₄алкилен-СОО-С₁-С₄алкил.

Более предпочтительно получать описанным выше способом соединения формулы 1, в которой

n обозначает 1 или 2,

R¹ обозначает водород, фтор, хлор, метил или этил,

R² обозначает водород, фтор, хлор, метил или этил и

R³ обозначает водород, С₁-С₄алкил, ОН, фтор, хлор, бром, O-С₁-С₄алкил, O-С₁-С₄алкилен-СООН или O-С₁-С₄алкилен-СОО-С₁-С₄алкил.

Особенно предпочтительно получать описанным выше способом соединения формулы 1, в которой

n обозначает 1 или 2,

R¹ обозначает водород, метил или этил,

R² обозначает водород, метил или этил и

R³ обозначает водород, метил, этил, ОН, метоксигруппу, этоксигруппу, О-СН₂-СООН, O-СН₂-СОО-метил или O-СН₂-СОО-этил.

Наиболее предпочтительно получать описанным выше способом соединения формулы 1, в которой

n обозначает 1 или 2,

R¹ обозначает водород или метил,

R² обозначает водород или метил и

R³ обозначает водород, метил, ОН, метоксигруппу, О-СН₂-СООН или O-СН₂-СОО-этил.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 1а подвергают взаимодействию с соединением формулы 1b в приемлемом растворителе. В качестве растворителей для применения в этих целях пригодны органические растворители, особенно предпочтительно растворители, выбранные из группы, включающей тетрагидрофуран, толуол, этанол, н-пропанол, н-бутанол, н-бутилацетат, диметилформамид, метоксиэтанол, этиленгликоль и диоксан. Наиболее же предпочтительно согласно изобретению использовать в качестве подобных растворителей н-пропанол, тетрагидрофуран и диоксан, среди которых особое значение придается диоксану и н-пропанолу.

Соединение формулы 1b предпочтительно согласно изобретению использовать в по меньшей мере стехиометрическом количестве в пересчете на количество используемого соединения формулы 1а. При необходимости соединение формулы 1b можно также использовать в избытке, например в избытке до 3 эквивалентов, предпочтительно до 2,5 эквивалента, особенно предпочтительно примерно от 1 до 2 эквивалентов, в частности от 1 до 1,5 эквивалента, в пересчете на количество используемого соединения формулы 1а.

Указанное взаимодействие предпочтительно проводить при повышенной температуре, предпочтительно при температуре выше 40°С, особенно предпочтительно при температуре выше 50°С. Наиболее же предпочтительно нагревать реакционную смесь до температуры кипения используемого растворителя.

При такой температуре указанное взаимодействие затем проводят в течение примерно 1-72 ч, предпочтительно в течение 10-60 ч, особенно предпочтительно в течение 20-50 ч.

По завершении реакции растворитель удаляют и остаток растворяют в органическом полярном растворителе, предпочтительно C₁-C₈спирте или сложном С₃-С₈эфире, особенно предпочтительно в этаноле или этилацетате, и полученный раствор фильтруют. Фильтрат затем подкисляют, предпочтительно минеральной кислотой, особенно предпочтительно соляной кислотой, и после выдержки продолжительностью от примерно 10 мин до 12 ч, предпочтительно от 20 мин до 6 ч, особенно предпочтительно от 30 мин до 3 ч, продукт отфильтровывают.

Защитную группу предпочтительно отщеплять от соединений формулы 1а путем гидрирования в пригодном для этого растворителе. В качестве растворителей для применения в этих целях пригодны органические растворители, предпочтительно органические полярные растворители, особенно предпочтительно растворители, выбранные из группы, включающей тетрагидрофуран, различные сложные С₃-С₈эфиры и С₁-С₈спирты. Предпочтительно же согласно изобретению использовать в качестве подобных растворителей тетрагидрофуран, этанол и метанол, среди которых особое значение придается этанолу и метанолу.

Для гидрирования при осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно использовать катализаторы в присутствии водорода. К предпочтительным для применения при таком гидрировании катализаторам относятся приемлемые катализаторы на основе переходных металлов, предпочтительно гетерогенные катализаторы на основе переходных металлов, особенно предпочтительно палладийсодержащие катализаторы, прежде всего смесь палладия и угля (палладий на угле).

Гидрирование предпочтительно проводить в присутствии избытка водорода. Подобный избыток водорода обеспечивают согласно изобретению путем создания давления водорода в пределах от 1 до 10 бар, предпочтительно от 2 до 7 бар, особенно предпочтительно от 2,5 до 4,5 бара.

Предпочтительно далее проводить гидрирование при повышенной температуре, предпочтительно при температуре в пределах от 25 до 70°С, особенно предпочтительно от 30 до 60°С, прежде всего от 35 до 50°С. По завершении реакции катализатор удаляют предпочтительно путем фильтрации.

После этого удаляют растворитель и продукт перекристаллизовывают из пригодного для этой цели органического растворителя, предпочтительно из C₁-C₈спирта или смеси C₁-C₈спиртов, особенно предпочтительно из смеси метанола со спиртом, выбранным из группы, включающей изопропанол, н-пропанол и этанол.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 1а получают путем химического превращения в него соединения формулы 2а

в которой PG имеет указанные выше значения, a R⁴ обозначает галоген, предпочтительно бром или хлор.

В этом варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 2а подвергают в пригодном для этой цели растворителе взаимодействию с ДИП-хлоридом (диизопинокамфеилхлорборан). В качестве растворителей для применения в этих целях пригодны преимущественно органические растворители. Предпочтительно при этом использовать растворители, выбранные из группы, включающей диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, 2-метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран, толуол и диоксан. Особенно же предпочтительно использовать в качестве растворителей трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, среди которых особое значение придается диоксану и тетрагидрофурану.

ДИП-хлорид можно использовать в чистом виде либо в растворе, предпочтительно в инертном органическом растворителе, особенно предпочтительно алифатическом растворителе, прежде всего пентане, гексане, гептане или октане.

ДИП-хлорид добавляют в реакционную среду при пониженной температуре, предпочтительно при температуре ниже 0°С, особенно предпочтительно ниже -10°С, прежде всего при температуре в пределах от -20 до -40°С.

Продолжительность добавления ДИП-хлорида в реакционную среду составляет от 10 мин до 6 ч, предпочтительно от 30 мин до 4 ч, особенно предпочтительно от 1 до 3 ч. Особенно же предпочтительно добавлять ДИП-хлорид в реакционную среду в течение 70-110 мин.

ДИП-хлорид предпочтительно согласно изобретению использовать в по меньшей мере стехиометрическом количестве в пересчете на количество используемого соединения формулы 2а. При необходимости ДИП-хлорид можно также использовать в избытке, например в избытке до 3 эквивалентов, предпочтительно до 2,5 эквивалента, особенно предпочтительно примерно от 1,5 до 2,5 эквивалента, в пересчете на количество используемого соединения формулы 2а.

По завершении добавления ДИП-хлорида реакционную смесь подвергают перемешиванию, которое длится от 10 мин до 4 ч, предпочтительно от 30 мин до 3 ч, особенно предпочтительно от 40 до 80 мин, прежде всего от 50 до 70 мин. В течение этого периода времени температуру реакционной смеси устанавливают на значение в пределах от -20 до 20°С, особенно предпочтительно -10 до 10°С, прежде всего от -5 до 5°С.

По достижении требуемой температуры в реакционную смесь добавляют растворенный в воде гидроксид натрия (NaOH) в по меньшей мере стехиометрическом количестве в пересчете на используемое количество ДИП-хлорида. При необходимости NaOH можно также использовать в избытке, например в избытке до 3 эквивалентов, предпочтительно до 2,5 эквивалента, особенно предпочтительно примерно от 1,5 до 2,5 эквивалента, в пересчете на используемое количество ДИП-хлорида. После добавления NaOH значение pH реакционной смеси предпочтительно должно составлять от 12 до 14, особенно предпочтительно от 12,5 до 13,5, прежде всего от 12,7 до 13,3.

По достижении требуемого значения pH реакционную смесь подвергают перемешиванию, которое длится от 10 мин до 4 ч, предпочтительно от 30 мин до 3 ч, особенно предпочтительно от 40 до 80 мин, прежде всего от 50 до 70 мин. В течение этого периода времени температуру реакционной смеси устанавливают на значение в пределах от 0 до 40°С, особенно предпочтительно от 10 до 30°С, прежде всего от 15 до 25°С. Затем значение pH реакционной смеси добавлением кислоты, предпочтительно минеральной кислоты, особенно предпочтительно соляной кислоты, устанавливают на величину в пределах от 7 до 10, особенно предпочтительно от 8 до 9, прежде всего от 8,2 до 8,8.

В завершение продукт можно выделять из реакционной смеси путем экстракции органическим растворителем и затем путем осаждения другим пригодным для этой цели органическим растворителем получать в виде твердого вещества.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 2а получают путем химического превращения в него соединения формулы 3а

в которой PG имеет указанные выше значения.

В этом варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 3а подвергают в пригодном для этой цели растворителе взаимодействию с галогенирующим агентом. В качестве растворителей для применения в этих целях пригодны преимущественно органические растворители. Предпочтительно при этом использовать растворители, выбранные из группы, включающей уксусную кислоту, бутилацетат, метиленхлорид, тетрагидрофуран, толуол и диоксан. К особенно предпочтительным согласно изобретению растворителям относятся тетрагидрофуран и диоксан.

В качестве галогенирующего агента в предпочтительном варианте осуществления изобретения используют бромирующий агент, особенно предпочтительно бром, N-бромсукцинимид, бензилтриметиламмонийтрибромид и тетрабутиламмонийтрибромид. Галогенирующий агент предпочтительно согласно изобретению использовать в по меньшей мере стехиометрическом количестве в пересчете на используемое количество соединения формулы 3а. При необходимости галогенирующий агент можно также использовать в избытке, например в избытке до 3 эквивалентов, предпочтительно до 2 эквивалентов, особенно предпочтительно примерно от 1 до 1,5 эквивалента, в пересчете на используемое количество соединения формулы 3а. Галогенирующий агент можно при этом добавлять к реакционной смеси в растворителе, предпочтительно в органическом полярном растворителе, особенно предпочтительно в метаноле, этаноле или диоксане, прежде всего в метаноле или диоксане, либо в смеси таких растворителей, прежде всего в смеси метанола с диоксаном.

Указанное взаимодействие предпочтительно проводить при температуре в пределах от 0 до 40°С, предпочтительно от 10 до 30°С, особенно предпочтительно от 15 до 25°С.

По завершении добавления галогенирующего агента реакционную смесь подвергают перемешиванию, которое длится от 10 мин до 6 ч, предпочтительно от 30 мин до 4 ч, особенно предпочтительно от 90 до 150 мин.

Для выделения продукта в реакционную смесь добавляют воду, охлаждая при этом смесь до температуры в пределах от -10 до 10°С, предпочтительно от 0 до 10°С, особенно предпочтительно от 0 до 5°С, и подвергая смесь по завершении добавления к ней воды перемешиванию, которое длится от 10 мин до 4 ч, предпочтительно от 30 мин до 2 ч, особенно предпочтительно от 50 до 70 мин. Целевой продукт можно выделять фильтрацией или центрифугированием с последующей сушкой.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 3а получают путем химического превращения в него соединения формулы 4а

в которой PG имеет указанные выше значения.

В этом варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 4а гидрируют в пригодном для этой цели растворителе. В качестве растворителей для применения в этих целях пригодны органические растворители, предпочтительно органические полярные растворители. Особенно же предпочтительно использовать растворители, выбранные из группы, включающей диметилформамид, N-метилпирролидинон, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, толуол и диоксан. К особенно предпочтительным согласно изобретению растворителям при этом относятся диметилформамид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран и диоксан, среди которых особое значение придается диметилформамиду и 2-метилтетрагидрофурану.

Для гидрирования при осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно использовать катализаторы в присутствии водорода. К предпочтительным для применения при таком гидрировании катализаторам относятся приемлемые катализаторы на основе переходных металлов, предпочтительно гетерогенные катализаторы на основе переходных металлов, особенно предпочтительно никель- или платиносодержащие катализаторы, прежде всего оксид платины.

Гидрирование предпочтительно проводить в присутствии избытка водорода. Подобный избыток водорода обеспечивают согласно изобретению путем создания давления водорода в пределах от 1 до 10 бар, предпочтительно от 2 до 7 бар, особенно предпочтительно от 2,5 до 4,5 бара.

Предпочтительно далее проводить гидрирование при температуре в пределах от 0 до 50°С, предпочтительно от 10 до 40°С, прежде всего от 20 до 30°С. По завершении реакции катализатор удаляют из жидкой фазы предпочтительно путем фильтрации.

Находящийся в растворе промежуточный продукт формулы 4а^#

в которой PG имеет указанные выше значения, можно выделять или же без выделения непосредственно превращать далее в соединение формулы 3а.

В соответствии с предлагаемым в изобретении способом соединение формулы 4а^# в чистом виде или в виде раствора, прежде всего в виде раствора, от которого на предшествующей стадии был отфильтрован катализатор гидрирования, добавляют к основанию, предпочтительно слабому основанию, особенно предпочтительно карбонату, прежде всего карбонату калия.

Подобное основание предпочтительно использовать в количестве, по меньшей мере в два раза превышающем стехиометрическое в пересчете на используемое количество соединения формулы 4а. При необходимости основание можно также использовать в избытке, например в избытке до 6 эквивалентов, предпочтительно до 4 эквивалентов, особенно предпочтительно примерно от 3 до 3,5 эквивалента, в пересчете на используемое количество соединения формулы 4а.

После этого в реакционную смесь добавляют хлорацетилхлорид. Продолжительность добавления хлорацетилхлорида в реакционную смесь составляет от 10 мин до 2 ч, предпочтительно от 15 мин до 1 ч, особенно предпочтительно от 25 до 35 мин.

Хлорацетилхлорид предпочтительно согласно изобретению использовать в по меньшей мере стехиометрическом количестве в пересчете на используемое количество соединения формулы 4а. При необходимости хлорацетилхлорид можно также использовать в избытке, например в избытке до 4 эквивалентов, предпочтительно до 3 эквивалентов, особенно предпочтительно примерно от 1,5 до 2 эквивалентов, в пересчете на используемое количество соединения формулы 4а.

По завершении добавления хлорацетилхлорида реакционную смесь подвергают перемешиванию, которое длится от 10 мин до 6 ч, предпочтительно от 1 до 4 ч, особенно предпочтительно от 140 до 160 мин.

Указанное взаимодействие предпочтительно проводить при повышенной температуре, предпочтительно при температуре выше 40°С, особенно предпочтительно выше 50°С, наиболее предпочтительно при температуре в пределах от 60 до 70°С.

Реакцию прекращают добавлением воды. Соединение формулы 3а можно очищать и выделять путем экстракционной обработки реакционной смеси водой и последующей перекристаллизации из пригодного для этой цели органического растворителя. Для кристаллизации предпочтительно использовать алифатический углеводород, особенно предпочтительно алифатический циклический углеводород, прежде всего циклогексан или метилциклогексан.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 4а получают путем химического превращения в него соединения формулы 5а

в которой PG имеет указанные выше значения.

В этом варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 5а подвергают в пригодном для этой цели растворителе взаимодействию с нитрующим агентом. В качестве растворителей для применения в этих целях пригодны органические растворители и кислоты, предпочтительно органические протонные растворители и кислоты. К особенно предпочтительным растворителям при этом относятся уксусная кислота и серная кислота, прежде всего уксусная кислота.

Для нитрования при осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно использовать 6-65%-ную азотную кислоту, а также тетрафторборат нитрония или ацетилнитрат. Особенно предпочтительна при этом азотная кислота, прежде всего 65%-ная азотная кислота.

Нитрующий агент предпочтительно согласно изобретению использовать в по меньшей мере стехиометрическом количестве в пересчете на используемое количество соединения формулы 5а. При необходимости нитрующий агент можно также использовать в избытке, например в избытке до 2 эквивалентов, предпочтительно до 1,5 эквивалента, особенно предпочтительно примерно от 1 до 1,1 эквивалента, в пересчете на используемое количество соединения формулы 5а.

По завершении добавления нитрующего агента реакционную смесь подвергают перемешиванию, которое длится от 10 мин до 4 ч, предпочтительно от 20 мин до 3 ч, особенно предпочтительно от 40 до 80 мин.

После этого реакционную смесь разбавляют таким количеством воды, что соединение формулы 4а выпадает из раствора в осадок. Для полного завершения кристаллизации смесь дополнительно подвергают перемешиванию, которое длится от 20 мин до 3 ч, предпочтительно от 30 мин до 2 ч, особенно предпочтительно от 40 до 80 мин, и которое проводят при температуре в пределах от 0 до 20°С, предпочтительно от 5 до 15°С, особенно предпочтительно от 8 до 12°С. Соединение формулы 4а можно выделять путем его отделения от жидкой фазы предпочтительно фильтрацией или центрифугированием.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 5а получают путем химического превращения в него соединения формулы 6а

В этом варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 6а подвергают в пригодном для этой цели растворителе взаимодействию с защитной группой PG-A, где А представляет собой приемлемую уходящую группу, такую, например, как хлор, бром, иод, метансульфонил, трифторметансульфонил или пара-толуолсульфонил. Предпочтительно при этом использовать защитную группу, допускающую ее удаление аналогично отщеплению защитной группы PG от соединений формулы 1а. Наиболее предпочтительно использовать необязательно замещенную бензильную защитную группу.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 1b получают путем химического превращения в него соединения формулы 2b

в которой R¹, R², R³ и n имеют указанные выше значения, а R⁵ обозначает Me.

В этом варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 2b подвергают в пригодном для этой цели растворителе взаимодействию с сильным основанием. В качестве растворителей для применения в этих целях пригодны органические растворители, а особенно предпочтительны растворители, выбранные из группы, включающей этанол, 2-этоксиэтанол и этиленгликоль, а также их смеси. Наиболее же предпочтительно согласно изобретению использовать в качестве растворителя 2-этоксиэтанол или этиленгликоль либо их смесь. В предпочтительном варианте такая смесь состоит из равных объемных частей 2-этоксиэтанола и этиленгликоля, при этом один или другой растворитель может также присутствовать в небольшом избытке.

В качестве сильного основания используют прежде всего неорганические гидроксиды, предпочтительно гидроксиды щелочных либо щелочноземельных металлов, главным образом гидроксид натрия или гидроксид калия. Наиболее предпочтительно при этом использовать гидроксид калия.

Сильное основание предпочтительно согласно изобретению использовать в по меньшей мере стехиометрическом количестве в пересчете на используемое количество соединения формулы 2b. При необходимости сильное основание можно также использовать в избытке, например в избытке до 8 эквивалентов, предпочтительно до 6 эквивалентов, предпочтительно примерно от 2 до 4 эквивалентов, особенно предпочтительно от 3,5 до 4,5 эквивалента, в пересчете на используемое количество соединения формулы 2b.

Указанное взаимодействие предпочтительно проводить при повышенной температуре, предпочтительно при температуре выше 100°С, особенно предпочтительно выше 120°С. Наиболее же предпочтительно нагревать реакционную смесь до температуры в пределах от 140 до 160°С, прежде всего от 145 до 155°С.

После этого реакционную смесь разбавляют для экстракции растворителем и водой. В качестве растворителя при этом используют толуол, ксилол, гептан, метилциклогексан или трет-бутилметиловый эфир, предпочтительно толуол или ксилол. Затем водную фазу удаляют, а органическую фазу на последующих стадиях очистки подвергают экстракционной обработке водой. Воде при этом можно введением традиционных добавок придавать кислое, нейтральное или щелочное значение pH. В предпочтительном варианте органическую фазу подвергают экстракционной обработке сначала подкисленной водой, а затем подщелаченной водой. Продукт можно выделять из органической фазы удалением растворителя.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 2b получают путем химического превращения в него соединения формулы 3b

в которой R¹, R², R³ и n имеют указанные выше значения.

В этом варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 3b подвергают в пригодном для этой цели растворителе взаимодействию с ацетонитрилом в присутствии кислоты. В качестве растворителей для применения в этих целях пригодны кислоты, предпочтительно органические кислоты, а особенно предпочтительным растворителем является уксусная кислота.

Ацетонитрил предпочтительно согласно изобретению использовать в по меньшей мере стехиометрическом количестве в пересчете на используемое количество соединения формулы 3b. Предпочтительно при этом использовать ацетонитрил в избытке, например в избытке до 6 эквивалентов, предпочтительно до 5 эквивалентов, особенно предпочтительно примерно от 2 до 4 эквивалентов, прежде всего от 2,5 до 3,5 эквивалента, в пересчете на используемое количество соединения формулы 3b.

В качестве кислоты, в присутствии которой проводят реакцию, предпочтительно использовать серную кислоту, муравьиную кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, перхлорную кислоту или полифосфорную кислоту, особенно предпочтительно серную кислоту.

Кислоту предпочтительно согласно изобретению использовать в по меньшей мере стехиометрическом количестве в пересчете на используемое количество соединения формулы 3b. При необходимости кислоту можно также использовать в избытке, например в избытке до 2 эквивалентов, предпочтительно до 1,5 эквивалента, особенно предпочтительно примерно от 1 до 1,1 эквивалента, в пересчете на используемое количество соединения формулы 5а. По завершении добавления кислоты реакционную смесь подвергают перемешиванию, которое длится от 1 до 5 ч, предпочтительно от 2 до 4 ч, особенно предпочтительно от 170 до 190 мин.

Указанное взаимодействие предпочтительно проводить при повышенной температуре, предпочтительно при температуре выше 30°С, особенно предпочтительно выше 40°С, особенно предпочтительно при температуре в пределах от 45 до 60°С. При создании изобретения неожиданно было установлено, что при осуществлении подобного способа не происходит нежелательного отщепления метилового эфира в качестве функциональной группы, которого можно было бы ожидать исходя из известных из литературы данных (Can. J. Chem., 56, 1978, cc.3054-3058).

После этого реакционную смесь переносят во второй реактор, содержащий охлажденную смесь растворителей. Для применения в качестве таких растворителей пригодны смеси полярных и неполярных растворителей, предпочтительно водные, органические, полярные и неполярные растворители. К особенно предпочтительным растворителям в качестве компонентов их смеси относятся таковые из группы, включающей воду, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, гексан, циклогексан и метилциклогексан. Наиболее же предпочтительно согласно изобретению использовать в качестве компонента смеси растворителей воду, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, циклогексан и метилциклогексан, при этом особое значение придается смеси из воды, трет-бутилметилового эфира и метилциклогексана.

Смесь растворителей предпочтительно должна иметь пониженную температуру, предпочтительно температуру ниже 20°С, особенно предпочтительно ниже 15°С, наиболее предпочтительно температуру в пределах от 0 до 15°С.

Для осаждения продукта из растворителя повышают значение pH реакционной смеси, которое предпочтительно при этом смещать в область щелочных значений, особенно предпочтительно повышать до 8-12, прежде всего до 9-10. Для повышения значения pH реакционной смеси предпочтительно использовать раствор аммиака.

По завершении процесса добавления подщелачивающего агента и повышения значения pH реакционную смесь подвергают перемешиванию, которое длится от 10 мин до 3 ч, предпочтительно от 20 мин до 2 ч, особенно предпочтительно от 50 до 70 мин.

Затем продукт отделяют центрифугированием и промывают описанными выше, использовавшимися для реакции растворителями. Для дальнейшего повышения чистоты продукта его можно в последующем перекристаллизовывать, соответственно осаждать, например, С₁-С₈спиртами и водой.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 3b получают путем химического превращения в него соединения формулы 4b

в которой R¹, R², R³ и n имеют указанные выше значения.

В этом варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 4b подвергают в пригодном для этой цели растворителе взаимодействию с метилмагнийбромидом по реакции Гриньяра. В качестве растворителей для применения в этих целях пригодны преимущественно органические растворители. Предпочтительно при этом использовать растворители, выбранные из группы, включающей диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол и диоксан. Особенно же предпочтительно согласно изобретению использовать в качестве растворителей трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран и толуол.

Указанную реакцию предпочтительно проводить при комнатной температуре, предпочтительно при температуре в пределах 10 до 20°С, особенно предпочтительно от 15 до 25°С.

После объединения эдуктов реакционную смесь подвергают перемешиванию, которое длится от 10 мин до 3 ч, предпочтительно от 20 мин до 2 ч, особенно предпочтительно от 50 до 70 мин.

Для прекращения реакции к реакционной смеси добавляют воду и кислоту, предпочтительно серную кислоту. После экстракционной обработки органической фазы стандартными методами продукт можно выделять удалением или отгонкой растворителя. Чистоту продукта можно повысить его перекристаллизацией из органического неполярного растворителя, предпочтительно н-гептана.

Следующим объектом изобретения являются промежуточные продукты формулы 3а

в которой PG имеет указанные выше значения.

Следующим объектом изобретения являются промежуточные продукты формулы 4а

в которой PG имеет указанные выше значения.

Следующим объектом изобретения являются промежуточные продукты формулы 4a^#

в которой PG имеет указанные выше значения.

Следующим объектом изобретения являются промежуточные продукты формулы 2b

в которой R¹, R², R³ и n имеют указанные выше значения, а R⁵ обозначает Me.

Объектом изобретения является также способ получения соединений формулы 2а

в которой PG имеет указанные выше значения, а R⁴ обозначает галоген, предпочтительно бром или хлор, отличающийся тем, что соединение формулы 3а

в которой PG имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, выбранным из группы, включающей тетрабутиламмонийтрибромид, бензилтриметиламмонийдихлориодид, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, сульфурилхлорид и бром/диоксан, предпочтительно тетрабутиламмонийтрибромид и N-бромсукцинимид.

Объектом изобретения является также способ получения соединений формулы 3а

в которой PG имеет указанные выше значения, отличающийся тем, что соединение формулы 4а

в которой PG имеет указанные выше значения, подвергают каталитическому гидрированию и затем подвергают взаимодействию с хлорацетилхлоридом.

В предпочтительном варианте осуществления описанного выше способа в качестве промежуточного продукта гидрирования получают соединение формулы 4а^#

в которой PG имеет указанные выше значения.

Объектом изобретения является также способ получения соединений формулы 4а

в которой PG имеет указанные выше значения, отличающийся тем, что соединение формулы 5а

в которой PG имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с нитрующим агентом, выбранным из группы, включающей 65%-ную азотную кислоту, нитрат калия/серную кислоту и тетрафторборат нитрония, предпочтительно взаимодействию с 65%-ной азотной кислотой.

Объектом изобретения является также способ получения соединений формулы 1b

в которой R¹, R², R³ и n имеют указанные выше значения, отличающийся тем, что соединение формулы 2b

в которой R¹, R²,