Соли производного пиперазина с салициловой и гентизиновой кислотами

Соли производного пиперазина с салициловой и гентизиновой кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Данная заявка претендует на приоритет согласно предварительной заявке на патент № 60/716161, поданной 12 сентября 2005 г., полное содержание которой включается в настоящий документ в виде ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение обеспечивает солевые формы и композиции на их основе, применимые в качестве модуляторов одного или нескольких сопряженных с G-белком рецепторов (GPCR).

Предпосылки создания изобретения

Семейство сопряженных с G-белком рецепторов (GPCR) - это самое большое известное генное семейство, представляющее более чем 1% генома человека и осуществляющее широкий диапазон биологических функций (включая различные аутокринные, паракринные и эндокринные процессы). Суперсемейство GPCR является также самым задействованным генным семейством в фармацевтической промышленности для разработки терапевтических соединений. GPCR были классифицированы на родопсиноподобные GPCR, секретиноподобные GPCR, рецепторы цАМФ, грибковые сопряженные рецепторы феромонов и семейство метаботропных глутаматных рецепторов. Родопсиноподобные GPCR сами по себе представляют собой широко распространенное семейство белков, которое включает рецепторы гормонов, нейротрансмиттеров и световые рецепторы, которые преобразуют внеклеточные сигналы посредством взаимодействия с (G) белками, связывающими гуаниновые нуклеотиды. Несмотря на то, что активирующие их лиганды широко варьируются по структуре и характеру, аминокислотные последовательности родопсиноподобных GPCR очень похожи, и считается, что они принимают общее строение, включающее 7 трансмембранных (ТМ) перекрывающихся α-спиралей, и связываются с G-белками в клетке, которые диссоциируют от рецептора для связывания с агонистом и инициируют или ингибируют сигнальные механизмы вторичного посредника. См.: Lander et al. Nature 409:860 (2001); Basic and clinical pharmacology, 8^th Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001).

Семейство родопсиноподобных GPCR включает несколько классов рецепторов, которые разнообразно распределяются по всей центральной нервной системе (ЦНС) и многим периферическим областям и непосредственно связаны с многообразием состояний ЦНС и психоневрологических состояний. Эти рецепторы включают дофаминовые («D») рецепторы и 6 из 7 главных подтипов серотониновых (5-гидрокситриптамин, «5HT») рецепторов (5HT_1,2 и _4-7 подтипы рецепторов являются рецепторами GPCR, тогда как 5HT₃ подтипы рецепторов являются управляемыми лигандами Na⁺/K⁺ ионными каналами).

Дофаминовые нейроны позвоночной центральной нервной системы непосредственно связаны с инициированием и выполнением движения, поддержанием эмоциональной стабильности и регуляцией гипофизарной функции. Связывание дофамина с внеклеточной бороздкой связывания D-рецепторов активирует G-белки - подтипы рецепторов D₁ и D₅ («D₁-подобные») связываются со стимулирующими G-белками, тогда как подтипы рецепторов 2-4 («D₂-подобные») связываются с ингибирующими G-белками. D₂-подобные рецепторы находятся по всему мозгу и в гладких мышцах и в пресинаптических окончаниях и оказывают ингибирующее действие на нейротрансмиссию при связывании с агонистом. В частности, D₂-рецепторы имеются в изобилии и широко распространены в стриатуме, лимбической системе, таламусе, гипоталамусе и гипофизе. Связывание антагониста с D₂-рецепторами ингибирует связывание агониста и, следовательно, предотвращает ингибирование последующих сигнальных механизмов. Антагонисты D₂-рецепторов применяются в лечении психозов (например, шизофрении, маниакального синдрома, психотической депрессии и биполярного расстройства) и являются полезными для кратковременного седативного эффекта при агрессии или тревожном возбуждении (например, амисульприд, клозапин, галоперидол, немонаприд, пимозид, ремоксиприд, спиперон, сульпирид) и могут применяться для лечения лекарственного привыкания, тогда как агонисты D₂-рецепторов применяются в лечении болезни Паркинсона и для подавления секреции пролактина из опухолей гипофиза (например, апоморфин, бромкриптин, дигидроэрготамин, пирибедил, хинпирол) и для лечения синдрома усталых ног (СУН; например, прамипексл, ропинирол). См.: Basic and clinical pharmacology, 8^th Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001), Pharmacology 4^th Ed., Rang et al. Edinburgh, UK: Harcourt Publishers Ltd. (2001); Sedvall et al. The Lancet, 346:743-749, (1995); Hietala. The Lancet, 346:1130-1131, (1995); Kemppainen et al. Eur J Neurosci., 18:149-154 (2003).

5-гидрокситриптамин распространен повсеместно в растениях и животных. Он является важным нейротрансмиттером и местным гормоном в ЦНС и кишечном тракте и непосредственно связан с обширным множеством физиологических и патофизиологических путей метаболизма. Связывание 5-гидрокситриптамина с внеклеточной бороздкой связывания 5HT-рецепторов активирует G-белки - подтипы рецепторов 5HT₁, как известно, связываются с ингибирующими G-белками, тогда как подтипы 2, 4, 6 и 7, как известно, связываются со стимулирующими G-белками. Из них подтипы рецепторов 5HT₁ (по меньшей мере, 5 известных), как известно, встречаются главным образом в мозге и мозговых кровеносных сосудах, где они способствуют нервному торможению и сужению кровеносных сосудов. Специфические агонисты 5HT₁-рецепторов применяют в терапии мигрени (например, суматриптан) и в лечении стресса/тревожности (например, буспирон), тогда как антагонисты рекомендованы для лечения психоза (например, спиперон, метиотепин). Кроме того, регуляция подтипов рецепторов 5HT₁ непосредственно связана с лекарственным привыканием, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, депрессией, рвотой и расстройствами пищевого поведения. Подтипы рецепторов 5HT₂ (по меньшей мере, 3 известных) находятся по всей ЦНС и многим периферическим областям, где они производят возбуждающий неврональный и гладкомышечный эффекты. Антагонисты 5HT₂-рецепторов применяются в терапии мигрени (например, метисергид) и проявили способность лечения склеродермии и феномена Рейно (например, кетансерин). 5HT₃-рецепторы, как известно, встречаются главным образом в периферической нервной системе, а антагонисты применяются в качестве противорвотных средств (например, ондансетрон, трописетрон). 5HT₄-рецепторы находятся в мозге, а также в сердце, мочевом пузыре и желудочно-кишечном (ЖК) тракте. В ЖК тракте они производят неврональное раздражение и способствуют эффекту 5HT на стимулирование перистальтики. Специфические антагонисты 5HT₄-рецепторов применяются для лечения ЖК расстройств (например, метоклопрамид). Подтипы 5HT-рецепторов 5 (по меньшей мере, 5 известных), 6 и 7 также находятся по всей ЦНС и могут быть потенциальными мишенями для низкомолекулярных лекарственных средств. В частности, подтип рецепторов 5HT₇ непосредственно связан с депрессией, психозом, болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера, болезнью Гентингтона, мигренью, стрессом/тревожностью, расстройствами пищевого поведения и рвотой. См.: Basic and clinical pharmacology, 8^th Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001), Pharmacology 4^th Ed., Rang et al. Edinburgh, UK: Harcourt Publishers Ltd. (2001); Kleven et al. European Journal of Pharmacology, 281:219-228 (1995); U.S. Pat. No. 5162375; Leone et al. Neuro Report, 9:2605-2608 (1998); U.S. Pat. No. 4771053; WO 01/52855; De Vry et al. European Journal of Pharmacology, 357:1-8 (1998); Wolff et al. European Journal of Pharmacology, 340:217-220 (1997); Alfieri et al. British Journal of Cancer, 72:1013-1015 (1995); Wolff et al. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 52:571-575 (1995); Lucot. European Journal of Pharmacology, 253:53-60 (1997); U.S. Pat. No. 5824680; U.S. Pat. No. 4687772; Rasmussen et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry, 30:1-9 (1995); WO 00/16777; U.S. Pat. No. 4438119; Millan, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295:853-861 (2000); WO 93/04681; Miyamoto, et al. Current Opinion in CPNS Investigational Drugs, 2:25 (2000); Hagger, et al. Biol. Psychiatry, 34:702 (1993); Sharma et al. J. Clin. Psychopharmacol., 18:128 (1998); Lee et al. J. Clin. Psychiatry, 55:82 (1994); Fujii, et al. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 9:240 (1997); Mason et al. Eur. J. of Pharmacol., 221:397 (1992); Newman-Tancredi et al. Neuropharmacology, 35:119, (1996); Sumiyoshi et al. J. Clin. Pharmacol., 20:386 (2000); Carli et al. Eur. J. Neurosci., 10:221 (1998); Meneses et al. Neurobiol. Learn. Mem., 71:207 (1999); и Glennon et al. Neuroscience and Behavioral Reviews, 14:3547 (1990).

Действие 5HT в синапсах оканчивается его Na⁺/K⁺-опосредованным обратным захватом через пресинаптическую мембрану. Ингибиторы обратного захвата 5HT применяются для лечения депрессии, стресса/тревожности, панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств пищевого поведения и социофобий (например, циталопрам, кломипрамин, флуоксетин, флувоксамин, индатралин, зимелидин) и могут быть применимыми в лечении мигрени, психоза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, лекарственного привыкания, расстройств пищевого поведения, склеродермии и феномена Рейно, расстройств ЖК тракта, связанных с регуляцией перистальтики и/или рвоты. См.: Basic and clinical pharmacology, 8^th Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001), Pharmacology 4^th Ed., Rang et al. Edinburgh, UK: Harcourt Publishers Ltd. (2001); Masson et al. Pharm. Rev. 51:439 (1999); и, кроме того, ссылки на предыдущие пункты.

Таким образом, было бы желательно обеспечить соединения, которые модулируют GPCR, в форме подходящей для введения пациенту, нуждающемуся в лечении любого из указанных расстройств. В частности, было бы желательно, чтобы данные соединения проявляли дополнительные свойства, такие как хорошая растворимость, устойчивость и простота технологии приготовления лекарственного средства и т.д.

Сущность изобретения

В настоящее время было установлено, что новые солевые формы настоящего изобретения и композиции на их основе применимы в качестве модуляторов одного или нескольких GPCR и проявляют желаемые свойства для этого. В общем, данные солевые формы и фармацевтически приемлемые композиции на их основе применимы для лечения или уменьшения тяжести множества заболеваний или расстройств, включая, но не ограничиваясь, болезнь Паркинсона, психоз (например, шизофрения, маниакальный синдром, психотическая депрессия и биполярное расстройство), депрессию, стресс/тревожность, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, расстройство пищевого поведения, лекарственное привыкание, социофобии, агрессию или тревожное возбуждение, мигрень, склеродермию и феномен Рейно, рвоту, расстройства ЖК тракта, связанные с регуляцией перистальтики, СУН и повышение секреции пролактина из опухолей гипофиза.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 изображена порошковая рентгенограмма соединения 2.

На фиг.2 изображена порошковая рентгенограмма соединения 3.

На фиг.3 изображен ¹H ЯМР спектр соединения 2, полученный при 500 МГц в DMSO-d6.

На фиг.4 изображен ¹H ЯМР спектр соединения 3, полученный при 500 МГц в DMSO-d6.

На фиг.5 изображен ¹H ЯМР спектр соединения 1, полученный при 500 МГц в DMSO-d6.

Подробное описание изобретения

Общее описание некоторых аспектов изобретения:

Международная заявка на патент PCT/EP/00/08190 (международная публикация WO 01/14330) описывает разнообразные индолсодержащие производные пиперазина, включая соединение 1 (изображенный 8-{4-[3-(5-фтор-1H-индол-3-ил)пропил]пиперазин-1-ил}-2-метил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он), которое проявляет антагонистическую активность к D₂-рецепторам и ингибирующую активность по отношению к обратному захвату 5HT в терапевтических моделях.

Кроме того, соединение 1 является активным в терапевтических моделях, которые чувствительны к клинически важным нейролептикам, антидепрессантам и анксиолитикам, а также при болезни Паркинсона. Таким образом, соединение 1 применимо для лечения болезни Паркинсона, психоза (например, шизофрении, маниакального синдрома, психотической депрессии и биполярного расстройства), депрессии, стресса/тревожности, панического расстройства, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства пищевого поведения, лекарственного привыкания, социофобий, при агрессии или тревожном возбуждении, мигрени, склеродермии и феномена Рейно, рвоты, расстройств ЖК тракта, связанных с регуляцией перистальтики, СУН и для подавления повышения секреции пролактина из опухолей гипофиза. Кроме того, соединение 1 имеет низкую склонность вызывать каталепсию у грызунов и, следовательно, менее вероятно вызывать экстрапирамидные побочные эффекты, чем уже существующие нейролептики. См.: WO 01/14330; van der Heyden and Bradford. Behav. Brain Res. 31:61 (1988); van der Poel et al. Psychopharmacology, 97:147 (1989); и Ungerstredt. Acta Physiol. Scand. 82:(suppl. 367) 69 (1971).

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, как известно, ингибируют синтез простагландина и других сопутствующих продуктов метаболизма арахидоновой кислоты посредством взаимодействия с ферментами циклооксигеназами (ЦОГ). Существует доказательство того, что сверхактивная интенсивность действия ЦОГ проявляется в мозгу пациентов, страдающих шизофренией, и, таким образом, расстройства в метаболическом пути простагландина непосредственно связаны с патогенезом шизофрении. Таким образом, не желая привязываться к какой-либо отдельной теории, считают, что применение солей, образованных из соединения 1 с кислотой, способных к взаимодействию с образованием простагландинов или взаимодействию с ЦОГ ферментом, обеспечило бы дополнительные преимущества и/или синергические эффекты в лечении пациентов с шизофренией и другими психотическими расстройствами. См.: Das and Khan. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 58:165 (1998).

В общем настоящее изобретение обеспечивает соли соединения 1 с салициловой или гентизиновой кислотами (2,5-дигидроксибензоат).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает салицилат соединения 1, представленный как соединение 2:

Любой специалист в данной области оценит, что салициловая кислота и соединение 1 связываются ионной связью с образованием соединения 2. Предполагают, что соединение 2 может существовать в виде многообразия физических форм. Например, соединение 2 может быть в растворе, суспензии или в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления соединение 2 находится в твердой форме. Когда соединение 2 находится в твердой форме, то указанное соединение может быть аморфным, кристаллическим или их смесями.

В некоторых вариантах осуществления соединение 2 находится в кристаллической твердой форме. В других вариантах осуществления соединение 2 является кристаллическим твердым, по существу не содержащим аморфное соединение 2. Использованное в контексте данного документа понятие «по существу не содержащий аморфное соединение 2» означает, что соединение не содержит значительного количества аморфного соединения 2. В некоторых вариантах осуществления присутствует, по меньшей мере, 95% по массе кристаллического соединения 2. В еще одних вариантах осуществления изобретения присутствует, по меньшей мере, 99% по массе кристаллического соединения 2. Согласно одному аспекту соединение 2 имеет порошковую рентгенограмму, по существу совпадающую с порошковой рентгенограммой, изображенной на фиг.1. Согласно другому варианту осуществления соединение 2 является кристаллическим и характеризуется тем, что имеет один или несколько пиков, выбранных из пиков при примерно 8,2, 10,799 или 19,050 градуса 2-тета.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение 2 в виде аморфного твердого вещества. Аморфные твердые вещества хорошо известны любому специалисту в данной области и обычно получаются такими способами, как лиофилизация, плавление или осаждение из надкритической жидкости наряду с прочим.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение 2, по существу свободное от примесей. Использованное в контексте данного документа понятие «по существу свободное от примесей» означает, что соединение не содержит значительного количества посторонних веществ. Данные посторонние вещества могут включать избыток салициловой кислоты, избыток соединения 1, остатки растворителей или любые другие примеси, которые могут появиться в результате получения и/или выделения соединения 2. В некоторых вариантах осуществления присутствует, по меньшей мере, примерно 95% по массе соединения 2. В еще одних вариантах осуществления изобретения присутствует, по меньшей мере, примерно 99% по массе соединения 2.

Согласно одному варианту осуществления соединение 2 присутствует в количестве, по меньшей мере, примерно 97, 97,5, 98, 98,5, 99, 99,5, 99,8 массовых процентов, причем процентные содержания основываются на общей массе композиции. Согласно другому варианту осуществления соединение 2 содержит не более чем примерно 2,0 процента площади пиков ВЭЖХ всех органических примесей и в некоторых вариантах осуществления не более чем примерно 1,5 процента площади пиков ВЭЖХ всех органических примесей относительно общей площади пиков ВЭЖХ хроматограммы. В других вариантах осуществления соединение 2 содержит не более чем примерно 0,6 процента площади пиков ВЭЖХ любой одной примеси и в некоторых вариантах осуществления не более чем 0,5 процента площади пиков ВЭЖХ любой одной примеси относительно общей площади пиков ВЭЖХ хроматограммы.

Подразумевается также, что структура, изображенная для соединения 2, включает все изомерные (например, энантиомерные или конформационные) формы структуры. Например, как R, так и S конфигурации при стереогенном атоме углерода включены в данное изобретение. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, также как энантиомерные и конформационные смеси настоящего соединения, находятся в рамках объема данного изобретения. Кроме того, все таутомерные формы соединения 2 находятся в рамках объема данного изобретения. Кроме того, подразумевается, что структуры, описанные в контексте данного документа, включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящую структуру, за исключением замещения водорода дейтерием или тритием или замещения углерода C¹³- или C¹⁴-обогащенным атомом углерода, находятся в рамках объема данного изобретения.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает гентизинат соединения 1, представленный как соединение 3:

Любой специалист в данной области примет во внимание, что гентизиновая кислота и соединение 1 связываются ионной связью с образованием соединения 3. Предполагают, что соединение 3 может существовать в многообразии физических форм. Например, соединение 3 может быть в растворе, суспензии или в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления соединение 3 находится в твердой форме. Когда соединение 3 находится в твердой форме, то указанное соединение может быть аморфным, кристаллическим или их смесями.

В некоторых вариантах осуществления соединение 3 находится в кристаллической твердой форме. В других вариантах осуществления соединение 3 является кристаллическим твердым, по существу не содержащим аморфное соединение 3. Использованное в контексте данного документа понятие «по существу не содержащий аморфное соединение 3» означает, что соединение не содержит значительного количества аморфного соединения 3. В некоторых вариантах осуществления присутствует, по меньшей мере, 95% по массе кристаллического соединения 3. В еще одних вариантах осуществления изобретения присутствует, по меньшей мере, 99% по массе кристаллического соединения 3. Согласно одному аспекту соединение 3 имеет порошковую рентгенограмму, по существу совпадающую с порошковой рентгенограммой, изображенной на фиг.2. Согласно другому варианту осуществления соединение 3 является кристаллическим и характеризуется тем, что имеет один или несколько пиков, выбранных из пиков при примерно 19,080, 20,259 или 24,981 градуса 2-тета.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение 3 в виде аморфного твердого вещества. Аморфные твердые вещества хорошо известны любому специалисту в данной области и обычно получаются такими способами, как лиофилизация, плавление или осаждение из надкритической жидкости наряду с прочим.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение 3, по существу свободное от примесей. Использованное в контексте данного документа понятие «по существу свободное от примесей» означает, что соединение не содержит значительного количества посторонних веществ. Данные посторонние вещества могут включать избыток салициловой кислоты, избыток соединения 1, остатки растворителей или любые другие примеси, которые могут появиться в результате получения и/или выделения соединения 3. В некоторых вариантах осуществления присутствует, по меньшей мере, примерно 95% по массе соединения 3. В еще одних вариантах осуществления изобретения присутствует, по меньшей мере, примерно 99% по массе соединения 3.

Согласно одному варианту осуществления соединение 3 присутствует в количестве, по меньшей мере, примерно 97, 97,5, 98, 98,5, 99, 99,5, 99,8 массовых процентов, причем процентные содержания основываются на общей массе композиции. Согласно другому варианту осуществления соединение 3 содержит не более 2,0 процентов площади пиков ВЭЖХ всех органических примесей и в некоторых вариантах осуществления не более чем 1,5 процента площади пиков ВЭЖХ всех органических примесей относительно общей площади пиков ВЭЖХ хроматограммы. В других вариантах осуществления соединение 3 содержит не более 0,6 процента площади пиков ВЭЖХ любой одной примеси и в некоторых вариантах осуществления не более чем 0,5 процента площади пиков ВЭЖХ любой одной примеси относительно общей площади пиков ВЭЖХ хроматограммы.

Подразумевается также, что структура, изображенная для соединения 3, включает все изомерные (например, энантиомерные или конформационные) формы структуры. Например, как R, так и S конфигурации при стереогенном атоме углерода включены в данное изобретение. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, также как энантиомерные и конформационные смеси настоящего соединения, находятся в рамках объема данного изобретения. Кроме того, все таутомерные формы соединения 3 находятся в рамках объема данного изобретения. Кроме того, подразумевается, что структуры, описанные в контексте данного документа, включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящую структуру, за исключением замещения водорода дейтерием или тритием или замещения углерода C¹³- или C¹⁴-обогащенным атомом углерода, находятся в рамках объема данного изобретения.

Общие способы получения настоящих соединений

Соединение 1 получают согласно способам, подробно описанным в PCT публикации номер WO 01/14330, полное содержание которой включается в настоящий документ в виде ссылки.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способ получения соединения 2:

включающий стадии:

предоставления соединения 1:

объединения соединения 1 с салициловой кислотой в подходящем растворителе; и,

необязательно, выделения соединения 2.

Подходящий растворитель может растворять один или несколько компонентов реакции, или наоборот, подходящий растворитель может способствовать получению суспензии одного или нескольких компонентов реакции. Примеры подходящих растворителей, применяемых в настоящем изобретении, представляют собой протонный растворитель, полярный апротонный растворитель или их смеси. В некоторых вариантах осуществления подходящие растворители включают простой эфир, сложный эфир, спирт, кетон или их смеси. В некоторых вариантах осуществления подходящим растворителем является метанол, этанол, изопропанол или ацетон, причем указанный растворитель является безводным или в сочетании с водой или гептаном. В других вариантах осуществления подходящие растворители включают тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилсульфоксид, глим, диглим, метил-трет-бутиловый эфир, трет-бутанол, н-бутанол и ацетонитрил. В других вариантах осуществления подходящим растворителем является безводный этанол.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения 2:

включающий стадии:

смешивания соединения 1:

с подходящим растворителем и нагревания с образованием раствора;

добавления салициловой кислоты к указанному раствору;

и, необязательно, выделения соединения 2.

В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют в подходящем растворителе при нагревании. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре примерно 60°C. В других вариантах осуществления соединение 1 растворяют в подходящем растворителе при температуре примерно 40°C. В еще одних вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре от 40°C до 60°C. В еще одних вариантах осуществления соединение 1 растворяют в подходящем растворителе при температуре дефлегмации подходящего растворителя. В других вариантах осуществления соединение 1 растворяют в подходящем растворителе без нагревания.

В некоторых вариантах осуществления раствор соединения 1 фильтруют перед добавлением салициловой кислоты. В других вариантах осуществления раствор соединения 1 не фильтруют перед добавлением салициловой кислоты.

В некоторых вариантах осуществления, в которых раствор соединения 1 нагревали до какой-либо температуры от примерно 40°C до примерно 60°C, раствор впоследствии охлаждают до какой-либо более низкой температуры, которая лежит от примерно 20°C до примерно 40°C, перед добавлением салициловой кислоты. В других вариантах осуществления, в которых раствор соединения 1 нагревали до какой-либо температуры от примерно 40°C до примерно 60°C, раствор впоследствии не охлаждают до какой-либо более низкой температуры перед добавлением салициловой кислоты.

В некоторых вариантах осуществления к соединению 1 добавляют примерно 1 эквивалент салициловой кислоты для получения соединения 2. В других вариантах осуществления к соединению 1 добавляют менее 1 эквивалента салициловой кислоты для получения соединения 2. В еще одних вариантах осуществления к соединению 1 добавляют более 1 эквивалента салициловой кислоты для получения соединения 2. В других вариантах осуществления к соединению 1 добавляют от примерно 1,0 до примерно 1,2 эквивалента салициловой кислоты для получения соединения 2. В еще одних вариантах осуществления к соединению 1 добавляют от примерно 0,9 до примерно 1,1 эквивалента салициловой кислоты для получения соединения 2. В другом варианте осуществления к соединению 1 добавляют от примерно 0,99 до примерно 1,01 эквивалента салициловой кислоты для получения соединения 2.

Будет принято во внимание, что салициловую кислоту можно добавлять к смеси соединения 1 и подходящего растворителя в любой подходящей форме. Например, можно добавлять салициловую кислоту в твердой форме или в виде раствора или суспензии в подходящем растворителе. Подходящим растворителем может быть тот же самый подходящий растворитель, как тот, который смешивают с соединением 1, или может быть другой растворитель. В некоторых вариантах осуществления салициловую кислоту смешивают с подходящим растворителем перед добавлением к соединению 1. Согласно другому варианту осуществления салициловую кислоту добавляют в виде раствора в подходящем растворителе. В других вариантах осуществления подходящий растворитель, в котором растворяют салициловую кислоту, является полярным протонным или полярным апротонным растворителем. Данные растворители включают спирты, простые эфиры и кетоны. Примеры подобных растворителей включают метанол, этанол, изопропанол, ацетон, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилсульфоксид, глим, диглим, метил-трет-бутиловый эфир, трет-бутанол, н-бутанол и ацетонитрил. В некоторых вариантах осуществления подходящий растворитель выбирают из указанных растворителей, и он является безводным. В других вариантах осуществления подходящий растворитель выбирают из указанных растворителей, и он является смесью с водой или гептаном. В другом варианте осуществления подходящим растворителем является безводный этанол.

В некоторых вариантах осуществления конечную смесь, содержащую соединение 2, охлаждают. В некоторых вариантах осуществления, в которых смесь, содержащую соединение 2, нагревают свыше примерно 20°C, раствор оставляют охлаждаться до температуры примерно 20°C. В других вариантах осуществления смесь, содержащую соединение 2, охлаждают ниже 20°C. В некоторых вариантах осуществления смесь, содержащую соединение 2, охлаждают до температуры от -15°C до 0°C перед добавлением к соединению 1.

В некоторых вариантах осуществления соединение 2 осаждается из смеси. В другом варианте осуществления соединение 2 кристаллизуется из смеси. В других вариантах осуществления соединение 2 кристаллизуется из раствора после внесения затравки в раствор (т.е. добавления кристаллов соединения 2 к раствору). В еще одних вариантах осуществления соединение 2 кристаллизуется из раствора на стеклянной фритте, которая погружена в раствор. В еще одних вариантах осуществления соединение 2 кристаллизуется из раствора после колебаний, причем давление воздуха над раствором варьируется от примерно 400 мм рт. ст. до примерно 760 мм рт. ст. В некоторых вариантах осуществления соединение 2 кристаллизуется при взбалтывании (например, перемешивании). В других вариантах осуществления соединение 2 кристаллизуется без взбалтывания. В некоторых вариантах осуществления соединение 2 кристаллизуется из раствора при добавлении подходящего смешивающегося антирастворителя. В другом варианте осуществления подходящим смешивающимся антирастворителем является гептан.

Как, в общем, описано выше, соединение 2 необязательно выделяют. Будет принято во внимание, что соединение 2 можно выделить любыми подходящими физическими способами, известными любому специалисту в данной области. В некоторых вариантах осуществления осажденное твердое соединение 2 отделяют от надосадочной жидкости фильтрацией. В других вариантах осуществления осажденное твердое соединение 2 отделяют от надосадочной жидкости декантированием надосадочной жидкости.

В еще одних вариантах осуществления выделенное соединение 2 необязательно промывают подходящим растворителем. В некоторых вариантах осуществления данный растворитель представляет собой метанол, этанол, пропанол, бутанол или трет-бутанол. В других вариантах осуществления выделенное соединение 2 не промывают после удаления надосадочной жидкости.

В некоторых вариантах осуществления выделенное соединение 2 сушат на воздухе при давлении окружающей среды. В других вариантах осуществления выделенное соединение 2 сушат при пониженном давлении. В некоторых вариантах осуществления выделенное соединение 2 сушат при пониженном давлении, причем давление в диапазоне от примерно 0,05 мм рт. ст. до примерно 50 мм рт. ст. В предпочтительном варианте осуществления выделенное соединение 2 сушат при пониженном давлении, причем давление составляет примерно 25 мм рт. ст.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение 2 не выделяют из смеси.

В других вариантах осуществления в конечном соединении 2 полученное соотношение салициловой кислоты и соединения 1 находится в диапазоне от примерно 0,8 до примерно 2,0. В некоторых вариантах осуществления соотношение находится в диапазоне от примерно 0,9 до примерно 1,2. В других вариантах осуществления соотношение находится в диапазоне от примерно 0,94 до примерно 1,06.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способ получения соединения 3:

включающий стадии:

предоставления соединения 1:

объединения соединения 1 с гентизиновой кислотой в подходящем растворителе; и,

необязательно, выделения соединения 3.

Подходящий растворитель может растворять один или несколько компонентов реакции или, наоборот, подходящий растворитель может способствовать получению суспензии одного или нескольких компонентов реакции. Примеры подходящих растворителей, применяемых в настоящем изобретении, представляют собой протонный растворитель, полярный апротонный растворитель или их смеси. В некоторых вариантах осуществления подходящие растворители включают простой эфир, сложный эфир, спирт, кетон или их смеси. В некоторых вариантах осуществления подходящим растворителем является метанол, этанол, изопропанол или ацетон, причем указанный растворитель является безводным или в сочетании с водой или гептаном. В других вариантах осуществления подходящие растворители включают тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилсульфоксид, глим, диглим, метил-трет-бутиловый эфир, трет-бутанол, н-бутанол и ацетонитрил. В другом варианте осуществления подходящим растворителем является безводный этанол.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения 3:

включающий стадии:

объединения соединения 1:

с подходящим растворителем и нагревания с образованием раствора;

добавления гентизиновой кислоты к указанному раствору; и, необязательно, выделения соединения 3.

В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют в подходящем растворителе при нагревании. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре примерно 60°C. В других вариантах осуществления соединение 1 растворяют в подходящем растворителе при температуре примерно 40°C. В еще одних вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре от примерно 40°C до примерно 60°C. В еще одних вариантах осуществления соединение 1 растворяют в подходящем растворителе при температуре дефлегмации подходящего растворителя. В других вариантах осуществления соединение 1 растворяют в подходящем растворителе без нагревания.

В некоторых вариантах осуществления раствор соединения 1 фильтруют перед добавлением гентизиновой кислоты. В других вариантах осуществления раствор соединения 1 не фильтруют перед добавлением гентизиновой кислоты.

В некоторых вариантах осуществления, в которых раствор соединения 1 нагревали до какой-либо температуры от примерно 40°C до примерно 60°C, раствор впоследствии охлаждают до какой-либо более низкой температуры, которая составляет от примерно 20°C до примерно 40°C, перед добавлением гентизиновой кислоты. В других вариантах осуществления, в которых раствор соединения 1 нагревали до какой-либо температуры от примерно 40°C до примерно 60°C, раствор впоследствии не охлаждают до какой-либо более низкой температуры перед добавлением гентизиновой кислоты.

В некоторых вариантах осуществления к соединению 1 добавляют примерно 1 эквивалент гентизиновой кислоты для получения соединения 3. В других вариантах осуществления к соединению 1 добавляют менее 1 эквивалента гентизиновой кислоты для получения соединения 3. В еще одних вариантах осуществления к соединению 1 добавляют более 1 эквивалента гентизиновой кислоты для получения соединения 3. В других вариантах осуществления к соединению 1 добавляют от примерно 1,0 до примерно 1,2 эквивалента гентизиновой кислоты для получения соединения 3. В еще одних вариантах осуществления к соединению 1 добавляют от примерно 0,9 до примерно 1,1 эквивалента гентизиновой кислоты для получения соединения 3. В другом варианте осуществления к соединению 1 добавляют от примерно 0,99 до примерно 1,01 эквивалента гентизиновой кислоты для получения соединения 3.

Будет принято во внимание, что гентизиновую кислоту можно добавлять к смеси соединения 1 и подходящего растворителя в любой подходящей форме. Например, можно добавлять гентизиновую кислоту в твердой форме или в виде раствора или суспензии в подходящем растворителе. Подходящим растворителем может быть такой же подходящий растворитель, как тот, который смешивают с соединением 1, или может быть друг