Пиразолпиримидины

Пиразолпиримидины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым пиразолпиримидинам формулы I

Новые пиразолпиримидины обладают способностью ингибировать активность циклин-зависимых киназ, наиболее предпочтительно, циклин-зависимой киназы 1 (Cdk1), циклин-зависимой киназы 2 (Cdk2) и циклин-зависимой киназы 4 (Cdk4). Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры проявляют антипролиферативную активность и используются, среди прочих, при лечении или контролировании раковых, в частности, твердых опухолей. Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы лечения или контролирования рака, наиболее предпочтительно, лечения или контролирования опухолей грудной железы, легкого, толстой кишки и простаты.

Неконтролируемая клеточная пролиферация является отличительной особенностью рака. Клетки раковой опухоли, как правило, имеют некоторые поврежденные формы генов, которые прямо или косвенно регулируют цикл клеточного деления.

Прохождение клеток через различные фазы клеточного цикла регулируется рядом мультиферментных комплексов, включающих регуляторный белок, циклин и киназу. Эти киназы носят название циклин-зависимых киназ (Cdks). Cdks экспрессируют во всем клеточном цикле, в то время, как уровни циклинов варьируются в зависимости от фазы клеточного цикла.

Четыре основные фазы регуляции клеточного цикла принято обозначать как G₁, S, G₂ и М. Оказалось, что некоторыми незаменимыми ферментами для регуляции клеточного цикла являются циклин D/Cdк4, циклин D/Cdк6, циклин E/Cdк2, циклин A/Cdк2 и циклин B/Cdк1 (известный также, как Cdc2/циклин В). Циклин D/Cdк4, циклин D/Cdк6, циклин E/Cdк2 контролируют прохождение через G₁-фазу и переход G₁-фазы в S-фазу посредством фосфорилирования белка ретинобластомы - pRb. Циклин A/Cdк2 регулирует прохождение через S-фазу, а циклин B/Cdк1 контролирует G₂ критическую точку и регулирует вход в М-фазу (митоз).

Прохождение клеточного цикла регулируется Cdk1 (cdc2) и Cdк2 до начала фазы G₁, когда клетки переходят к цитокинезу. Вследствие этого лекарственное ингибирование этих Cdкs, по-видимому, не только тормозит клеточную пролиферацию, но также запускает апоптоз клеток. Если клетки прошли G₁ критическую точку и вступили в S-фазу, они становятся независимыми от стимуляции фактором роста для продолжения прохождения клеточного цикла.

Вслед за завершением ДНК репликации клетки входят в G₂-фазу клеточного цикла и готовы к вхождению в М-фазу и цитокинезу. Cdk1, как было показано, регулирует прохождение клеток через эти более поздние фазы клеточного цикла совместно с обоими циклинами А и В. Полная активация Cdk1 требует как связывания циклина, так и специфического форфорилирования (Morgan, D.О., De Bondt, H.L., Curr. Opin. Cell. Biol., 1994, 6, 239-246). После активации Cdk1/циклиновый комплекс готовит клетку к делению в М-фазе.

Переход из G₁-фазы в S-фазу, как установлено выше, регулируется комплексом Cdk4 с циклином D и комплексом Cdk2 с циклином Е. Эти комплексы фосфорилируют клеточный супрессорный белок ретинобластому (pRb), реализуя транскрипционный фактор E2F и запуская экспрессию генов, требуемую в S-фазе (Nevins, J.R., Science, 1992, 258, 424-429; Lavia, P. BioEssays, 1999, 21, 221-230). Блокирование активности Cdk4/циклин D и Cdk2/циклин Е комплексов тормозят клеточный цикл в G₁-фазе. Например, белки INK4 семейства, включая р^INK4a, которые блокируют киназную активность Cdk4/циклин D комплекса, вызывают торможение в фазе G₁, (Sherr, С.J., Science, 1996, 274, 1672-1677). Специальная литература рассмотрена в (Vidal, A.Gene, 2000, 247, 1-15).

Недавно проведенные эксперименты показали, что комплекс Cdk4 с циклином D3 также играет роль в клеточном цикле при прохождении через G₂-фазу. Ингибирование этого комплекса либо посредством р16, либо с использованием доминантного негативного Cdk4, приводит к торможению в G₂-фазе в клетках, которые не экспрессируют pRb (Gabrielli В.G. et al., J.Biol. Chem., 1999, 274, 13961-13969).

Многочисленные дефекты в ходе метаболизма pRb, как было показано, включаются в различные виды раковых опухолей. Например, сверхэкспрессия Cdk4 наблюдается в случаях наследственной меланомы (Webster, К.R., Ехр. Opin. Invest. Drugs, 1988, 7, 865-887); циклин D сверхэкспрессирует во многих видах раковых опухолей человека (Sherr, С.J., Science, 1996, 274, 1672-1677); р16 мутирует или делецирует во многих опухолях (Webster, К.R., Ехр. Opin. Invest. Drugs, 1988, 7, 865-887); и pRb-функция теряется из-за мутации или делеции во многих видах раковых опухолей (Weinberg R.A., Cell, 1995, 81, 323-330). Дефекты в таком метаболизме, как было показано, могут быть использованы для прогнозирования болезни. Например, отсутствие р16 связано с плохим прогнозом относительно немелкоклеточной карциномы легких (NSCLC) и злокачественной меланомы (Tsihlias, J. et al., Annu. Rev. Med., 1999, 50, 401-423). Дефекты циклина D1 и/или pRb в гене и/или уровень экспрессии присутствуют в более чем 90% случаев образцов немелкоклеточной карциномы легких, означая, что циклин D1 и/или pRb представляют важную ступень в легочном опухолевом генезисе (Marchetti, A., et al., Int. J.Cancer, 1998, 75, 573-582). В 49 из 50 случаев карциномы поджелудочной железы (98%) pRb/p16 метаболический путь отменялся исключительно благодаря инактивации р16 гена и связанного циклина D (Shutte, M., et al.,Cancer Res., 1998, 57, 3126-3134). Обзор по связи между экспрессией pRb и циклин/циклин-зависимым киназам в ряде тканей представлен в Teicher, В.A., Cancer Chemother. Pharmacol., 2000, 46, 293-304.

Из-за вовлечения Сdr4/циклин D/pRb метаболизма в раковые заболевания человека через его роль в регуляции протекания клеточного цикла от G₁ до S-фазы и потенциального положительного терапевтического эффекта от модулирования этого метаболизма, возникает значительный интерес к агентам, которые ингибируют или промотируют элементы этого метаболизма. Например, воздействие на раковые клетки осуществляется при использовании антител, антисмысловых олигонуклеотидов и сверхэкспрессии или добавления белков, включенных в метаболизм. См., например, Lukas, J. et al., Nanure, 1995, 79, 573-582; Nevins J.R., Science, 1992, 258, 424-429; Lim I.K. et al., Molecular Carcinogenesis, 1998, 23, 25-35; Tam, S.W. et al., Oncogene, 1994, 9, 2663-2674; Driscoll, В. et al., Am. J. Physiol., 1997, 273 (Lung Cell. Mol. Physiol,), 941-949; и Sang, J. et al., Chin. Sci. Bull., 1999, 44, 541-544).

Роль Cdks в регуляции клеточной пролиферации, таким образом, твердо установлена. Например, как показано выше, существует обширная часть литературы, подтверждающая применение соединений, ингибирующих мишени в Cdk4, Cdk2 и Cdk1 метболизме, в качестве антипролиферативных терапевтических агентов. Ингибиторы клеточной пролиферации тем самым действуют, как обратимые цитостатические агенты, используемые в лечении болезней, особенностью которых является отклоняющийся от нормы клеточный рост, таких, как рак и другие клеточные пролиферативные заболевания, включающие, например, воспаление (как, например, доброкачественная гипертрофия простаты, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, атеросклероз, легочный фиброз, артрит, псориаз, воспалительная болезнь кишечника, инфекционное отторжение трансплантата), вирусные инфекции (включая, но не лимитируя, вирус герпеса, вирус оспы, вирус Эпштейна-Барра), аутоиммунные заболевания (например, волчанка, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительная болезнь кишечника), нейродегенеративные заболевания (включая, но не лимитируя, болезнь Альцгеймера) и нейродегенеративные болезни (например, болезнь Паркинсона, амиотрофический латеральный склероз, пигментное воспаление сетчатки, спинная мускульная атрофия и церебральная дегенерация).

Несколько различных классов небольших молекул идентифицированы, как ингибиторы Cdks: оломуцин и другие аналоги пурина, флавопиридол, стауроспорин, UCN-01 и другие индолокарбазолы, 9-гидроксиэллиптицин, индирубин, пауллоны, диарилмочевины, хиназолины, индопиразолы, [2,3-d]пиридопиримидины, фаскаплизин, аминотиазолы, диаминотиазолы, птеридиноны и пиразолы или пример (Carlson et al., Cancer Res., 1996, 56, 2973-2978; De Azevedo et al., Eur. J. Biochem., 1997, 243, 518-526; Bridges, A.J., Exp. Opin. Ther. Patents, 1955, 5, 124512257; Reinhold Cancer Res., 1998, 58, 704-710, 3803-3807; Kakeya, H. et al., Cancer Res., 1998, 58, 704-710; Harper, J.W., Cancer Surveys, 1997, 29, 91-107; Harrington, E.A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 11945-11950; Meijer, L., Eur. J. Biochem., 2000, 267, 1-13; Garrett, M.D. et al., Current Opin. Genetics Develop., 1999, 9, 104-111; Mgbonyebi, O, P. et al., Cancer Res., 1999, 59, 1903-1910; Hoessel en al., Nanure Cell Biology., 1999, 1, 60-67; Zaherevitz et al., Cancer Res., 1999, 59, 2466-2569; Honma, Т. et al., 221^St National ACS Meeting, 2001: Medi 136; Sielecki, N.V. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 1157-1160; Nugiel, D., J. Med. Chem., 2001, 44, 1334-1336; Fry, D.W. et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 16617-15523; Sony, R., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 275, 877; Ryu, C-K., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 461; Jeong, H-W., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 1819; Toogood et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4606-4616; Chong, W., Fischer, Current Opin. In Drug Discov. and Develop., 2001, 4, 623-634, WO 0009921845, Toogood P., WO 0119825, Toogood P., WO 0138315, Reich S.H., WO 0179198, Webster, K. US 6262096.

Класс диаминопиримидинов представлен соединениями формулы

ингибирующими, как установлено, Cdk4 и FAK3. См. WO 0012485 (фирма Astra Zeneca).

Заявка WO 9118887 (фирма Smith Kline Beecham) относится к диаминопиримидинам формулы

ингибирующим желудочную секрецию.

Заявка WO 0039101 (фирма Astra Zeneca) относится к пиримидиновым соединениям формулы

действующим как противораковые агенты.

Заявка WO 0164653 (фирма Astra Zeneca) относится к пиримидиновым соединениям формулы

действующим как Cdk ингибиторы и FAK ингибиторы.

Заявка WO 0164654 (фирма Astra Zeneca) относится к пиримидиновым соединениям формулы

действующим как Cdk ингибиторы и FAK ингибиторы.

Кроме того, заявка WO 0164656 (фирма Astra Zeneca) относится к пиримидиновым соединениям формулы

действующим также как Cdk ингибиторы и FAK ингибиторы.

Обзор соединений, ингибирующих метаболический путь Cdk4/циклин D представлен в: Yarris, W. и Wilkinson, S., Emerging Drugs., 2000, 5, 287-297; Dumas, J., Exp. Opin. Ther., Patents, 2000, 11, 405-429; Sielecki T.J. Med. Chem., 2000, 43, 1-18.

Настоящее изобретение предлагает новые пиразолпиримидины, имеющие формулу (I):

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где

R¹ выбирают из группы, включающей:

(а) гетероцикл, который может содержать до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей:

(i) низший алкил, который может быть замещен ОН, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷ или S(O)_nR⁸; и

(ii) CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷ или S(O)_nR⁸;

(б) арил, который может содержать до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей:

(i) S(O)_nR⁸, NR⁵R⁶, низший алкил, OR⁷, галоген или низший алкил, который может быть замещен ОН, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶ или OR⁷;

(ii) COOH; и

(iii) карбонил, замещенный низшим алкилом, OR⁷ или NR⁵R⁶;

(в) циклоалкил, который может быть замещен OR⁷, NR⁵R⁶ или S(O)_nR⁸; и

(г) низший алкил, который может быть замещен:

(i) OR⁷, NR⁵R⁶, S(O)_nR⁸, NHS(O)_nR⁸ или CO₂R³;

(ii) гетероциклом, который может быть замещен низшим алкилом, CO₂R³ или S(O)_nR⁸;

(iii) гетероарилом, который может быть замещен низшим алкилом, CO₂R³ или S(O)_nR⁸;

и

(iv) арилом, который может быть замещен низшим алкилом, CO₂R³, галогеном, COR⁴, или NR⁵R⁶;

R² выбирают из группы, включающей:

(i) H;

(ii) низший алкил или низший алкил, который может быть замещен ОН, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷;

(iii) арил, который может быть замещен галогеном, NO₂, CN, NR⁵R⁶, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой и низшим алкилом, замещенным галогеном или OR⁷;

(iv) гетероарил, который может быть замещен низшим алкилом, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, галогеном и низшим алкилом, который может быть замещен CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷;

R³ выбирают из группы, включающей:

(i) H;

(ii) низший алкил, который может быть замещен OR⁷, COR⁴, NR⁵R⁶ или CONR⁵R⁶;

(iii) арил, который может содержать до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, галоген и NR⁵R⁶; и

(iv) циклоалкил, который может быть замещен ОН или NH₂;

R⁴ выбирают из группы, включающей:

(i) H; и

(ii) низший алкил, который может быть замещен OR⁷ или NR⁵R⁶;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:

(i) H;

(ii) низший алкил, который может быть замещен ОН, СО₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R³, OR⁷, NR¹⁰R¹¹, гетероциклом или гетероарилом;

(iii) циклоалкил, который может быть замещен CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R⁴, OR⁷ или NR¹⁰R¹¹;

(iv) арил, который может быть замещен СО₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R³, OR⁷, NR¹⁰R¹¹, галогеном, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, OR⁷, NR¹⁰R¹¹, или ОН;

(v) SO₂R³,

(vi) CO₂R³, и

(vii) COR³, или

альтернативно, NR⁵R⁶ может образовать кольцо с общим числом кольцевых атомов от 3 до 7, включающих в дополнение к атому азота, к которому присоединены R⁵ и R⁶, углеродные кольцевые атомы, при этом названные углеродные кольцевые атомы необязательно заменены одним или более дополнительными N или О кольцевыми атомами или группой SO₂, и названные кольцевые атомы необязательно при этом замещены ОН, оксогруппой, NR⁵R⁶, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным OR⁷;

R⁷ выбирают из группы, включающей Н и низший алкил, необязательно замещенный NR⁵R⁶ или OR⁹;

R⁸ выбирают из группы, включающей:

(i) арил, который может быть замещен CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, галогеном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶ и ОН;

(ii) гетероарил, который может быть замещен CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, галогеном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶ или ОН;

(iii) NR⁵R⁶,

(iv) низший алкил, который может быть замещен галогеном, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶ или ОН; и

(v) гетероцикл, который может быть замещен CO₂R³, COR³, SO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷ или NR⁵R⁶;

R⁹ выбирают из группы, включающей Н, низший алкил, и низший алкил, замещенный ОН или галогеном;

R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:

(i) H;

(ii) низший алкил, который может быть замещен ОН, CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, гетероциклом или гетероарилом;

(iii) циклоалкил, который может быть замещен СО₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷ или NR⁵R⁶;

(iv) арил, который может быть замещен СО₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, галогеном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном, СО₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, или ОН;

(v) SO₂R³,

(vi) CO₂R³, и

(vii) COR³, или

альтернативно, NR¹⁰R¹¹ может образовать кольцо с общим числом кольцевых атомов от 3 до 7, включающих в дополнение к атому азота, к которому присоединены R¹⁰ и R¹¹, углеродные кольцевые атомы, при этом названные углеродные кольцевые атомы необязательно заменены одним или более дополнительными N или О кольцевыми атомами или группой SO₂, и названные кольцевые атомы при этом необязательно замещены ОН, оксогруппой, NR⁵R⁶, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным OR⁷;

и n=1 или 2.

Эти соединения ингибируют циклин-зависимые киназы, наиболее предпочтительно, циклин-зависимую киназу 1 (Cdk1), циклин-зависимую киназу 2 (Cdk2) и циклин-зависимую киназу 4 (Cdk4). Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры проявляют антипролиферативную активность и используются, среди прочих, при лечении или контролировании рака, в частности твердых опухолей.

Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические композиции, включающие одно или более соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Настоящее изобретение предлагает далее способ лечения или контролирования рака, более предпочтительно лечения или контролирования твердых опухолей, наиболее предпочтительно, лечения или контролирование опухолей грудной железы, легкого, толстой кишки и простаты, посредством введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира.

Наконец, настоящее изобретение относится к новым промежуточным соединениям, применяемым при получении соединения формулы I.

В настоящем описании используются термины, имеющие следующие значения.

«Арил» означает моновалентный, моноциклический или бициклический ароматический карбоциклический углеводородный радикал, предпочтительно, 6-10-членную ароматическую кольцевую систему. Предпочтительные арильные группы включают, не лимитируя, фенил, нафтил, толил и ксилил.

«Карбонил» означает радикал С=O.

«Циклоалкил» означает неароматический, частично или полностью насыщенный моновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 8 атомов. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

«Эффективное количество» означает количество, являющееся эффективным для профилактики, облегчения или улучшения симптомов болезни или продления жизни субъекта, подлежащего лечению.

«Галоген» обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор, более предпочтительно фтор.

«Гетероатом» означает атом, выбранный из N, О или S.

«Гетероарил» означает ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую до двух колец. Предпочтительные гетероароматические группы включают, не лимитируя, тиенил, фурил, индолил, пирролил, пиридинил, пиразинил, оксазолил, тиаксолил, хинолинил, пиримидинил, имидазолил, бензофуранил и тетразолил.

«Гетероцикл» или «гетероциклил» означают насыщенный или частично ненасыщенный неароматический циклический радикал, содержащий от 3 до 8 циклических атомов, в котором от 1 до 3 циклических атомов являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода, S(O)_n (где n обозначает целое число от 0 до 2), или их комбинацию, при этом оставшиеся кольцевые атомы являются атомами углерода. Примерами предпочтительных гетероциклов являются пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, индолин, тетрагидропиран, тиоморфолин, пентаметиленсульфид и пентаметиленсульфон.

«IC₅₀» относится к концентрации отдельного соединения по изобретению, требуемой для ингибирования 50% специфической измеренной активности. Величина IC₅₀ может быть измерена, среди прочих, как описано в примерах.

«К_I» относится к измерению термодинамического связывания лиганд/ингибитор (то есть соединения по изобретению) с белком-мишенью. K_I можно измерить, среди прочего, как описано в примерах.

«Низший алкил» отдельно, или в сочетании с другим термином, например низший алкил-гетероцикл, означает линейный или разветвленный насыщенный алифатический углеводород, содержащий от 1 до 6, предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода. Типичные низшие алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил, гексил и им подобные.

«Низшая алкоксигруппа» отдельно, или в сочетании с другим термином, например низшая алкоксигруппа-гетероцикл, означает линейный или разветвленный насыщенный алифатический алканол, содержащий от 1 до 6, предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода. Типичные низшие алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, 2-бутоксигруппу, пентоксигруппу, гексоксигруппу и им подобные.

«Оксогруппа» означает = O.

Под «фармацевтически приемлемым сложным эфиром» подразумевают стандартно получаемые сложные эфиры соединения формулы I, имеющего карбоксильную группу, сохраняющие биологическую активность и свойства соединения формулы I и расщепляющиеся in vivo (в организме) до соответствующей карбоновой кислоты. Дополнительная информация относительно примеров и применения сложных эфиров для производства фармацевтических соединений имеется в Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985), а также в H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms и Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), стр.108-109; Krogsgaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) стр.152-191.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к стандартным кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и образуются из соответствующих нетоксичных органических и неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли, полученные из неорганических кислот таких, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные из органических кислот таких, как п-толуолсульфокислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, и подобных им. Примеры основно-аддитивных солей включают соли, полученные из гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного аммониевого основания такого, как, например, гидроксид тетраметиламмония. Технология химической модификации фармацевтических соединений (например, лекарств) в соли для получения соединений с улучшенной физической и химической стабильностью, гигроскопичностью, сыпучестью и растворимостью хорошо известна химикам-фармацевтам. См., например, Н. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) стр.196 и 1456-1457.

Термин «фармацевтически приемлемый» как, например, фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель и т.п., подразумевает, что они фармакологически приемлемы и практически нетоксичны по отношению к субъекту, которому вводится данное соединение.

Термин «замещенный» подразумевает, что замещение может иметь место в одном или более положениях и, если не указано иначе, заместители на каждом участке замещения независимо выбраны из определенных вариантов.

Термин «терапевтически эффективное количество» подразумевает количество, по крайней мере, одного определенного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира, которое существенно ингибирует пролиферацию и/или предотвращает дифференцировку опухолевой человеческой клетки, включая линии клеток человеческой опухоли.

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы (I):

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где

R¹ выбирают из группы, включающей:

(а) гетероцикл, который может содержать до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей:

(i) низший алкил, который может быть замещен ОН, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷ или S(O)_nR⁸; и

(ii) CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷ или S(O)_nR⁸;

(б) арил, который может содержать до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей:

(i) S(O)_nR⁸, NR⁵R⁶, низший алкил, OR⁷, галоген или низший алкил, который может быть замещен ОН, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶ или OR⁷;

(ii) COOH; и

(iii) карбонил, замещенный низшим алкилом, OR⁷ или NR⁵R⁶;

(в) циклоалкилы, которые могут быть замещены OR⁷, NR⁵R⁶ или S(O)_nR⁸; и

(г) низшие алкилы, которые могут быть замещены:

(i) OR⁷, NR⁵R⁶, S(O)_nR⁸, NHS(O)_nR⁸ или CO₂R³;

(ii) гетероциклами, которые могут быть замещены низшим алкилом, CO₂R³ или S(O)_nR⁸;

(iii) гетероарилами, которые могут быть замещены низшим алкилом, CO₂R³ или S(O)_nR⁸; и

(iv) арилами, которые могут быть замещены низшим алкилом, CO₂R³, COR⁴, галогеном или NR⁵R⁶.

Предпочтительно, R¹ обозначает гетероцикл, выбранный из группы, включающей пиперидин, пиперазин или пирролидин; или арил, выбранный из группы, включающей фенил, толил и ксилил; или циклоалкил, выбранный из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; или низший алкил, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил или гексил. Более предпочтительно, R¹ выбирают из группы, включающей замещенный или незамещенный пиперидин, фенил и

С₂-С₅алкильные группы. Более предпочтительно, R¹ замещен SО₂СН₃, СН₃, СООСН₂СН₃, SO₂NH₂, F, ОСН₃, ОН, NH₂, N(СН₃).

R² выбирают из группы, включающей:

H;

низший алкил или низший алкил, который может быть замещен ОН, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶;

арил, который может быть замещен галогеном, NO₂, CN, NR⁵R⁶, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой и низшим алкилом, замещенным галогеном или OR⁷;

гетероарил, который может быть замещен низшим алкилом, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, галогеном и низшим алкилом, который может быть замещен CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷.

Предпочтительно, R² обозначает водород; или низший алкил, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил и гексил; или арил, выбранный из группы, включающей фенил, толил и ксилил. Более предпочтительно, R² выбирают из группы, включающей водород, метил и фенил, который может быть замещен фтором или метоксигруппой.

R³ выбирают из группы, включающей:

Н;

низший алкил, который может быть замещен OR⁷, COR⁴, NR⁵R⁶ или CONR⁵R⁶;

арил, который может содержать до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, галоген и NR⁵R⁶; и

циклоалкил, который может быть замещен ОН или NH₂.

Предпочтительно, R³ обозначает водород или низший алкил, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил и гексил. Более предпочтительно, R³ обозначает водород, метил, этил, пропил, или изопропил.

R⁴ выбирают из группы, включающей:

Н; и

низший алкил, который может быть замещен OR⁷ или NR⁵R⁶.

Предпочтительно, R⁴ обозначает водород или низший алкил, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил и гексил. Более предпочтительно, R⁴ обозначает водород, метил, этил, пропил, или изопропил.

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:

Н;

низший алкил, который может быть замещен ОН, CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R³, OR⁷, NR¹⁰R¹¹, гетероциклом или гетероарилом;

циклоалкил, который может быть замещен CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R⁴, OR⁷ или NР¹⁰R¹¹;

арил, который может быть замещен CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R³, OR⁷, NR¹⁰R¹¹, галогеном, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галогеном, CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, OR⁷, NR¹⁰R¹¹ или ОН;

SO₂R³,

CO₂R³, и

COR³.

Альтернативно, NR⁵R⁶ может образовать кольцо с общим числом кольцевых атомов от 3 до 7, включающих в дополнение к атому азота, к которому присоединены R⁵ и R⁶, углеродные кольцевые атомы, при этом названные углеродные кольцевые атомы необязательно заменены одним или более дополнительными N или О кольцевыми атомами или группой SO₂, и названные кольцевые атомы необязательно при этом замещены ОН, оксогруппой, NR⁵R⁶, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным OR⁷.

Предпочтительно, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород или низший алкил, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил и гексил. Более предпочтительно, R⁵ и R⁶ обозначают водород, метил, этил, пропил или изопропил.

R⁷ выбирают из группы, включающей Н и низший алкил, необязательно замещенный NR⁵R⁶ или OR⁹.

Предпочтительно, R⁷ обозначает водород или низший алкил, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил и гексил. Более предпочтительно, R⁷ обозначает водород, метил, этил, пропил, или изопропил.

R⁸ выбирают из группы, включающей:

арил, который может быть замещен CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, галогеном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶ и ОН;

гетероарил, который может быть замещен CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, галогеном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶ или ОН;

NR⁵R⁶,

низший алкил, который может быть замещен галогеном, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶ или ОН; и

гетероцикл, который может быть замещен CO₂R³, COR³, SO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷ или NR⁵R⁶.

Предпочтительно, R⁸ обозначает водород или низший алкил, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил и гексил. Более предпочтительно, R⁸ обозначает водород, метил, этил, пропил, или изопропил.

R⁹ выбирают из группы, включающей Н, низший алкил, и низший алкил, замещенный ОН или галогеном.

Предпочтительно, R⁹ обозначает водород или низший алкил, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил и гексил. Более предпочтительно, R⁹ обозначает водород, метил, этил, пропил, или изопропил.

R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:

Н;

низший алкил, который может быть замещен ОН, СО₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, гетероциклами или гетероарилами;

циклоалкил, который может быть замещен СО₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷ или NR⁵R⁶;

арил, который может быть замещен СО₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, галогеном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶ или ОН;

SO₂R³,

CO₂R³, или

COR³.

Альтернативно, NR¹⁰R¹¹ может образовать кольцо с общим числом кольцевых атомов от 3 до 7, включающих в дополнение к атому азота, к которому присоединены R¹⁰ и R¹¹, углеродные кольцевые атомы, при этом названные углеродные кольцевые атомы необязательно заменены одним или более дополнительными N или О кольцевыми атомами или группой SO₂, и названные кольцевые атомы при этом необязательно замещены ОН, оксогруппой, NR⁵R⁶, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным OR⁷.

Предпочтительно, R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород или низший алкил, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил и гексил. Более предпочтительно, R¹⁰ и R¹¹ обозначают водород, метил, этил, пропил или изопропил.

Примеры соединений формулы (I) включают:

[3-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)амин (пример 16);

(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амин (пример 19);

(1-метилпиперидин-4-ил)-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амин (пример 23);

[3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)амин (пример 25);

[3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)амин (пример 26);

[3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)амин (пример 27);

(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-[3-(2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 28);

[3-(2,6-дифторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)амин (пример 29);

(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-(3-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амин (пример 30);

[3-(3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)амин (пример 31);

4-[3-(2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино]бензолсульфонамид; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 32);

[3-(2,6-дифторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(4-фторфенил)амин (пример 33);

2-[3-(2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино]этанол (пример 34);

[3-(2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]пентан-1,5-диамин трифторуксусной кислоты (пример 35);

N'-[3-(2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-N,N-диметилпропан-1,3-диамин (пример 36);

N-[3-(2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-N,N-диметилпентан-1,5-диамин трифторуксусной кислоты (пример 37);

[3-(2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]фениламин (пример 38);

(4-метоксифенил)-[3-(2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]амин трифторуксусной кислоты (пример 39);

[3-(2,6-дифторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(2-метоксифенил)амин трифторуксусной кислоты (пример 40);

4-(3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино]бензолсульфонамид трифторуксусной кислоты (пример 41);

2-(3-метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино]этанол; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 42);

этиловый эфир 4-[3-(3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 43);

(1-метилпиперидин-4-ил)-(3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амин (пример 44).

Предпочтительные примеры соединений формулы (I) включают:

[3-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(1-метан сульфонилпиперидин-4-ил)амин (пример 16);

(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амин (пример 19);

[3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)амин (пример 25);

[3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)амин (пример 27);

(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-[3-(2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 28);

[3-(3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)амин (пример 31);

4-[3-(2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино]бензолсульфонамид; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 32);

Соединения, раскрытые в данном описании и соответствующие формуле (I), представленной выше, могут проявлять таутомерную или структурную изомерию. Следует иметь в виду, что изобретение включает в себя любую таутомерную или структурную изомерную форму этих соединений, или смеси таких форм и не ограничивается одной таутомерией или структурной изомерной формой, изображенной в формуле выше.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены любыми стандартными методами. Подходящие методы синтеза этих соединений приведены в примерах. В общем, соединения формулы (I) могут быть получены согласно любой из описанных ниже синтетических схем.

В общем, эти соединения могут быть получены в соответствии с синтетическими схемами, приведенными выше. Соответствующие методики для получения этих соединений приведены в примерах.

Необязательное разделение изомерных структу