Производные бензимидазола в качестве селективных ингибиторов кислотной помпы

Производные бензимидазола в качестве селективных ингибиторов кислотной помпы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Это изобретение относится к трициклическим соединениям. Эти соединения имеют селективную ингибирующую активность в отношении кислотной помпы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, способу лечения и применению, включающим указанные производные, для лечения болезненных состояний, опосредуемых активностью, модулирующей кислотную помпу; в частности, активностью ингибирующей кислотную помпу.

Было четко установлено, что ингибиторы протонной помпы (PPI) являются пролекарствами, которые в результате катализируемой кислотой химической перегруппировки приобретают способность ингибировать H⁺/K⁺-АТФазу за счет ковалентного связывания с ее остатками Цистеина (Sachs, G. et. al., Digestive Diseases and Sciences, 1995, 40, 3S-23S; Sachs et. al., Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995, 35, 277-305.). Однако в отличие от PPI антагонисты кислотной помпы ингибируют секрецию кислоты через механизм обратимого калий-конкурентного ингибирования H⁺/K⁺-АТФазы. SCH28080 является одним из таких обратимых ингибиторов и был тщательно изучен. Другие более новые средства (ревапразан, сорапразан, AZD-0865 и CS-526) находятся в фазе клинических испытаний, подтверждающих их эффективность у человека (Pope, A.; Parsons, M., Trends in Pharmacological Sciences, 1993,14, 323-5; Vakil, N., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2004, 19, 1041-1049.). В целом обнаружено, что антагонисты кислотной помпы могут быть использованы для лечения различных заболеваний, включая желудочно-кишечные заболевания, желудочно-пищеводные заболевания, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GERD), ларингофарингеальную рефлюксную болезнь, язвенную болезнь, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки, язвы, вызванные нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), гастрит, инфекцию Helicobacter pylori, диспепсию, функциональную диспепсию, синдром Zollinger-Ellison, неэрозионную рефлюксную болезнь (NERD), висцеральную боль, рак, изжогу, тошноту, эзофагит, дисфагию, гиперсаливацию, нарушения дыхательных путей или астму (в дальнейшем указанные как ”Заболевания APA”; Kiljander, Toni O, American Journal of Medicine, 2003, 115 (Suppl. 3A), 65S-71S; Ki-Baik Hahm et al., J. Clin. Biochem. Nutr., 2006, 38, (1), 1-8.).

WO 04/87701 относится к некоторым соединениям, таким как трициклические производные бензимидазола, в качестве антагонистов кислотной помпы.

Существует потребность в новых антагонистах кислотной помпы, которые являлись бы хорошими кандидатами в качестве лекарственного средства и восполнили бы невыполненные PPI потребностям для лечения заболеваний. В частности, предпочтительные соединения должны прочно связываться с кислотной помпой, демонстрируют при этом низкое сродство к другим рецепторам, и показывать функциональную активность в качестве ингибиторов кислотной секреции в желудке. Они должны хорошо всасываться из желудочно-кишечного тракта, быть метаболически стабильными и обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. Они должны быть нетоксичными. Кроме того, идеальный кандидат лекарственного средства должен существовать в физической форме, которая является стабильной, негигроскопичной и легкой в обращении.

Сущность изобретения

В рамках изобретения было установлено, что новый класс трициклических соединений, имеющих замещенную алкильную группу в положении 1, демонстрирует ингибирующую активность в отношении кислотной помпы и хорошую биодоступность как кандидата лекарственного средства, и таким образом эти соединения могут быть использованы для лечения болезненных состояний, опосредуемых ингибирующей активностью в отношении кислотной помпы, таких как Заболевания APA.

Настоящее изобретение относится к соединению следующей формулы (I):

или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой;

R1 обозначает C1-C6 алкил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C6 алкокси-группы, гидрокси-замещенного C3-C7 циклоалкила, гидрокси-C1-C6 алкил-замещенного C3-C7 циклоалкила, арила, гидрокси-замещенного арила, гетероарила и галоген-замещенного гетероарила;

R2 обозначает атом водорода или C1-C6 алкил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и C1-C6 алкокси-группы;

R3 и R4 независимо обозначают атом водорода, или C1-C6 алкил, C3-C7 циклоалкил или гетероарил, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкокси-группы и C3-C7 циклоалкила; или R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членную гетероциклическую группу, незамещенную или замещенную 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, C1-C6 алкила, C1-C6 ацила и гидрокси-C1-C6 алкила;

А обозначает арил или гетероарил, незамещенный или замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси-замещенный C1-C6 алкил, -NR⁵SO₂R⁶ и -CONR⁷R⁸;

R5, R7 и R8 независимо обозначают атом водорода или C1-C6 алкил;

R6 обозначает C1-C6 алкил; и

E обозначает атом кислорода или NH.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано здесь, вместе с фармацевтически приемлемым носителем для указанного соединения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано здесь, дополнительно содержащей другое фармакологически активное средство (средства).

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения состояния, опосредуемого модулирующей кислотную помпу активностью у млекопитающего, включая человека, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано здесь.

Примеры состояний, установленных модулирующей кислотную помпу активностью включают, но не ограничены ими, Заболевания APA.

Далее, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано здесь, для получения лекарственного средства для лечения состояния, опосредуемого ингибирующей кислотную помпу активностью.

Далее, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в медицине.

Предпочтительно, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано здесь, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, выбранных из Заболеваний APA.

Соединения согласно настоящему изобретению могут демонстрировать хорошему ингибирующую кислотную помпу активность, низкую токсичность, хорошее всасывание, хорошее распределение, хорошую растворимость, низкое белок-связывающее сродство кроме белков кислотной помпы, низкое взаимодействие с другими лекарственными средствами и хорошую метаболическую стабильность.

Подробное описание изобретения

В соединениях согласно настоящему изобретению:

Если R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и заместители 4-7-членной гетероциклической группы и A представляют собой C1-C6 алкил, этот C1-C6 алкил, может быть группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от одного до шести атомов углерода, и примеры включают, но не ограничены ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 1-этилпропил и гексил. Из них C1-C2 алкил является более предпочтительным; метил является еще более предпочтительным.

Если R3 и R4 обозначают C3-C7 циклоалкил, они обозначают циклоалкильную группу, имеющую от трех до семи атомов углерода, и примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Из них предпочтительным является C3-C5 циклоалкил; циклопропил является более предпочтительным.

Если заместители R1, R3 и R4 представляют собой C1-C6 алкокси, они обозначают атом кислорода, замещенный указанным C1-C6 алкилом, и примеры включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси. Из них предпочтительным является C1-C4 алкокси; C1-C2 алкокси является более предпочтительным; метокси является еще более предпочтительным.

Если R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членную гетероциклическую группу, эта 4-7-членная гетероциклическая группа представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от трех до шести кольцевых атомов, выбранных из атома углерода, атома азота, атома серы и атома кислорода, кроме указанного атома азота, и примеры включают, но не ограничены ими, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидил, пиперазинил, гексагидроазепинил, гексагидродиазепинил, морфолино, тиоморфолино и гомоморфолино. Из них предпочтительными являются азетидинил, пирролидинил, морфолино и гомоморфолино; морфолино является более предпочтительным.

Если заместитель 4-7-членной гетероциклической группы или A представляет собой гидрокси-C1-C6 алкил, он представляет собой указанный C1-C6 алкил, замещенный гидроксильной группой, и примеры включают, но не ограничены ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 4-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 2-гидроксибутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-1-метилпропил, 5-гидроксипентил и 6-гидроксигексил. Из них, предпочтительным является гидрокси-C1-C3 алкил; гидроксиметил является более предпочтительным.

Если A и заместители R1 представляют собой арил, они могут представлять собой фенил, нафтил или антраценил. Из них предпочтительным является фенил.

Если заместители R3, R4 и A обозначают атом галогена, они могут быть атомом фтора, хлора, брома или йода. Из них предпочтительными являются атом фтора и атом хлора.

Если заместитель R1 представляет собой гидрокси-замещенный арил, эта гидрокси-замещенная арильная группа представляет собой арильную группу, которая замещена гидроксильной группой (группами), а арильная группа является такой, как указанная выше. Примеры включают, но не ограничены ими, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2,3-дигидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, 3,5-дигидроксифенил, 1-гидроксинафтил, 2-гидроксинафтил, 1-гидроксиантраценил. Из них предпочтительным является 3-гидроксифенил.

Если A, R3, R4 или заместители R1 представляют собой гетероарил, они представляют собой 5-6-членное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, и примеры включают, но не ограничены ими, 2-тиенил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 2-фурил, 2-оксазолил, 1-пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиразинил и 2-пиримидинил. Из них предпочтительным является гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота; 2-тиазолил, 4-тиазолил и 1-пиразолил являются более предпочтительными для заместителя R1; 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил являются более предпочтительными для A.

Если заместитель R1 представляет собой гидрокси-замещенный C3-C7 циклоалкил, этой гидрокси-замещенный C3-C7 циклоалкил представляет собой C3-C7 циклоалкил, замещенный гидроксильной группой (группами), причем C3-C7 циклоалкил является таким, как указанный выше. Примеры гидрокси-замещенного C3-C7 циклоалкила включают, но не ограничены ими, 1-гидроксициклопропил, 2-гидроксициклопропил, 1-гидроксициклобутил, 2-гидроксициклобутил, 2,3-дигидроксициклобутил 2-гидроксициклопентил, 3-гидроксициклопентил, 1-гидроксициклогексил, 2-гидроксициклогексил, 3-гидроксициклогексил, 4-гидроксициклогексил, 2,4-дигидроксициклогексил, 3,5-дигидроксициклогексил, 1-гидроксициклогептил, 2-гидроксициклогептил, 3-гидроксициклогептил и 4-гидроксициклогептил. Из них предпочтительным является гидрокси-замещенный C3-C5 циклоалкил; 1-гидроксициклопропил является более предпочтительным.

Если заместитель R1 представляет собой гидрокси-C1-C6 алкил-замещенный C3-C7 циклоалкил, этот гидрокси-C1-C6 алкил-замещенный C3-C7 циклоалкил обозначает C3-C7 циклоалкил, замещенный гидрокси-C1-C6 алкильной группой (группами), причем гидрокси-C1-C6 алкил и C3-C7 циклоалкил являются такими, как указанные выше. Примеры гидрокси-C1-C6 алкил-замещенного C3-C7 циклоалкила включают, но не ограничены ими, 1-гидроксиметилциклопропил, 1-(2-гидроксиэтил)-циклопропил, 2-гидроксиметилциклопропил, 1-гидроксиметилциклобутил, 2-гидроксиметилциклобутил, 2,3-бис(гидроксиметил)циклобутил, 1-гидроксиметилциклопентил, 2-гидроксиметилциклопентил, 3-гидроксиметилциклопентил, 1-гидроксиметилциклогексил, 2-гидроксиметилциклогексил, 3-гидроксиметилциклогексил, 4-гидроксиметилциклогексил, 1-гидроксиметилциклогептил, 2-гидроксиметилциклогептил, 3-гидроксиметилциклогептил и 4-гидроксиметилциклогептил. Из них предпочтительным является гидрокси-C1-C3 алкил-замещенный C3-C5 циклоалкил; 1-гидроксиметилциклопропил и 1-(2-гидроксиэтил)-циклопропил являются более предпочтительными.

Если заместитель R1 представляет собой замещенный галогеном гетероарил, этот замещенный галогеном гетероарил представляет собой гетероарил, замещенный атомом (атомами) галогена, и атом галогена и гетероарил являются такими, как указанные выше. Примеры замещенного галогеном гетероарила включают, но не ограничены ими, 4-фтор-2-тиенил, 4-фтор-2-тиазолил, 2-фтор-4-тиазолил, 4-фтор-2-фурил, 4-фтор-2-оксазолил, 4-фтор-1-пиразолил, 4-фтор-2-пиридил, 5-фтор-3-пиридил, 3-фтор-4-пиридил, 3,4-дифтор-2-пиридил, 3,5-дифтор-2-пиридил, 5-фтор-2-пиразил, 5-фтор-2-пиримидинил, 4-хлор-2-тиенил, 4-хлор-2-тиазолил, 2-хлор-4-тиазолил, 4-хлор-2-фурил, 4-хлор-2-оксазолил, 4-хлор-1-пиразолил, 4-хлор-2-пиридил, 5-хлор-3-пиридил, 3-хлор-4-пиридил, 3,4-дихлор-2-пиридил, 3,5-дихлор-2-пиридил, 5-хлор-2-пиразил и 5-хлор-2-пиримидинил. Из них предпочтительным является 3,5-дифтор-2-пиридил.

Если заместитель A представляет собой C1-C6 алкокси-замещенный C1-C6 алкил, этот C1-C6 алкокси-замещенный C1-C6 алкил представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкокси-группой (группами) и C1-C6 алкокси и C1-C6 алкил являются такими, как указанные выше. Примеры C1-C6 алкокси-замещенного C1-C6 алкила включают, но не ограничены ими, метоксиметил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 4-метоксибутил, 5-метоксипентил, 6-метоксигексил, 1-этоксиметил, 2-этоксиэтил, 3-этоксипропил, 4-этоксибутил, 5-этоксипентил. Из них предпочтительным является C1-C3 алкокси-замещенный C1-C3 алкил; метоксиметил является более предпочтительным.

Если заместители 4-6-членной гетероциклической группы представляют собой C1-C6 ацильную группу, она представляет собой карбонильную группу, замещенную атомом водорода или указанной C1-C5 алкильной группой, и примеры включают, но не ограничены ими, формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил и гексаноил. Из них предпочтительным является C2-C6 ацил, и более предпочтительным является ацетил.

Термин "лечение" в рамках изобретения относится к лечебному, паллиативному и профилактическому лечению, включая обращение, облегчение, ингибирование развития или предотвращение нарушения или состояния, к которому такой термин относится, или одного или более симптомов такого нарушения или состояния.

Предпочтительные классы соединений согласно настоящему изобретению составляют соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, как описано здесь, в которых:

(a) R1 обозначает C1-C6 алкил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C6 алкокси-группы, гидрокси-замещенного C3-C7 циклоалкила, гидрокси-C1-C6 алкил-замещенного C3-C7 циклоалкила, арила, гидрокси-замещенного арила, гетероарила и галоген-замещенного гетероарила;

(b) R1 обозначает C1-C6 алкил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C6 алкокси-группы или гетероарила;

(c) R1 обозначает C1-C6 алкил, замещенный гидроксильной группой, C1-C6 алкокси-группой или гетероарилом;

(d) R1 обозначает C2-C3 алкил, замещенный гидроксильной группой, C1-C3 алкокси-группой, изоксазолом, тиазолилом или пиразолилом;

(e) R1 обозначает C2-C3 алкил, замещенный гидроксильной группой, метокси-группой или изоксазолом;

(f) R2 обозначает C1-C6 алкил, являющийся незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и C1-C6 алкокси-группы;

(g) R2 обозначает C1-C6 алкил;

(h) R2 обозначает C1-C3 алкил;

(i) R2 обозначает метил;

(j) R3 и R4 независимо обозначают атом водорода или C1-C6 алкил, C3-C7 циклоалкил или гетероарил, являющийся незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкокси-группы и C3-C7 циклоалкила;

(k) R3 и R4 независимо обозначают C1-C6 алкил, являющийся незамещенным или замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксильной группы и C1-C6 алкокси-группы или -CD3;

(l) R3 и R4 независимо обозначают атом водорода, C1-C3 алкил, являющийся незамещенным или замещенным гидроксильной группой или -CD3;

(m) R3 и R4 независимо обозначают атом водорода, метил, -CD3 или 2-гидроксиэтил;

(n) R3 и R4 независимо обозначают метил, -CD3 или 2-гидроксиэтил;

(o) R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членную гетероциклическую группу, являющуюся незамещенной или замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, C1-C6 алкила, C1-C6 ацила и гидрокси-C1-C6 алкила;

(p) R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил, пиперазинил или морфолино, являющиеся незамещенными или замещенными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, C1-C6 алкила, C1-C6 ацила и гидрокси-C1-C6 алкила;

(q) R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил или морфолино, являющиеся незамещенными или замещенными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы и гидрокси-C1-C3 алкила;

(r) R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино;

(s) A обозначает арил, являющийся незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси-замещенный C1-C6 алкил, -NR⁵SO₂R⁶ и -CONR⁷R⁸;

(t) A обозначает арил, являющийся незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C6 алкила и гидрокси-C1-C6 алкила;

(u) A обозначает арил, являющийся незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома фтора, метила и гидроксиметила;

(v) A обозначает арил, являющийся незамещенным или замещенным атомом галогена;

(w) A обозначает фенил, являющийся незамещенным или замещенным атомом фтора;

(x) R5 обозначает атом водорода или C1-C6 алкил;

(y) R5 обозначает атом водорода или метил;

(z) R6 обозначает C1-C4 алкил;

(aa) R6 обозначает метил

(bb) R7 обозначает атом водорода или C1-C6 алкил;

(cc) R7 обозначает атом водорода или метил;

(dd) R8 обозначает атом водорода или C1-C6 алкил;

(ее) R8 обозначает атом водорода или метил;

(ff) E обозначает атом кислорода.

Из этих классов соединений также предпочтительна любая комбинация от (a) до (ff).

Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, как описано здесь, в которых:

(A) R1 обозначает C1-C6 алкил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C6 алкокси-группы и гетероарила; R2 обозначает C1-C6 алкил; R3 и R4 независимо обозначают атом водорода или C1-C6 алкил, являющийся незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, гидроксильной группы и C1-C6 алкокси-группы; или R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членную гетероциклическую группу, являющуюся незамещенной или замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, C1-C6 алкила, C1-C6 ацила и гидрокси-C1-C6 алкила; A обозначает арил, являющийся незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси-замещенного C1-C6 алкила, -NR⁵SO₂R⁶ и -CONR⁷R⁸; R5, R7 и R8 независимо обозначают атом водорода или C1-C6 алкил; и R6 обозначает C1-C6 алкил; и E обозначает атом кислорода;

(B) R1 обозначает C1-C6 алкил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C6 алкокси-группы или гетероарила; R2 обозначает C1-C6 алкил; R3 и R4 независимо обозначают атом водорода, C1-C3 алкил, являющийся незамещенным или замещенным гидроксильной группой или -CD3; или R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил, пиперазинил или морфолино, являющиеся незамещенными или замещенными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, C1-C6 алкила, C1-C6 ацила и гидрокси-C1-C6 алкила; A обозначает арил, являющийся незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси-замещенного C1-C6 алкила, -NR⁵SO₂R⁶ и -CONR⁷R⁸; R5, R7 и R8 независимо обозначают атом водорода или C1-C6 алкил; и R6 обозначает C1-C6 алкил; и E обозначает атом кислорода;

(C) R1 обозначает C1-C6 алкил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C6 алкокси-группы или гетероарила; R2 обозначает C1-C6 алкил; R3 и R4 независимо обозначают атом водорода, C1-C3 алкил, являющийся незамещенным или замещенным гидроксильной группой или -CD3; или R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил, пиперазинил или морфолино, являющиеся незамещенными или замещенными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, C1-C6 алкила, C1-C6 ацила и гидрокси-C1-C6 алкила; A обозначает арил, являющийся незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C6 алкила и гидрокси-C1-C6 алкила;

(D) R1 обозначает C1-C6 алкил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C6 алкокси-группы или гетероарила; R2 обозначает метил; R3 и R4 независимо обозначают атом водорода, метил, -CD3 или 2-гидроксиэтил; или R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил, пиперазинил или морфолино, являющиеся незамещенными или замещенными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, C1-C6 алкила, C1-C6 ацила и гидрокси-C1-C6 алкила; A обозначает арил, являющийся незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C6 алкила и гидрокси-C1-C6 алкила;

(E) R1 обозначает C1-C6 алкил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C6 алкокси-группы или гетероарила; R2 обозначает метил; R3 и R4 независимо обозначают атом водорода, метил, -CD3 или 2-гидроксиэтил; или R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил или морфолино, являющиеся незамещенными или замещенными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы и гидрокси-C1-C3 алкила; C1-C6 алкила, C1-C6 ацила и гидрокси-C1-C6 алкила; A обозначает арил, являющийся незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C6 алкила и гидрокси-C1-C6 алкила;

(F) R1 обозначает C1-C6 алкил, замещенный гидроксильной группой, C1-C6 алкокси-группой или гетероарилом; R2 обозначает C1-C6 алкил; R3 и R4 независимо обозначают атом водорода, метил, -CD3 или 2-гидроксиэтил; или R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; A обозначает арил, являющийся незамещенным или замещенным атомом галогена; и E обозначает атом кислорода.

Соединения формулы (I), содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в форме двух или более стереоизомеров.

В рамки настоящего изобретения входят все стереоизомеры и геометрические изомеры соединений формулы (I), включая соединения, показывающие более одного типа изомерии, и смеси одного или более из них. Также в рамки изобретения входят соли присоединения с кислотой, в которых противоион оптически активен, например, D-лактат или L-лизин, или рацемат, DL-тартрат или DL-аргинин.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из следующих соединений:

(-)-1-(2-метоксиэтил)-N,N,2-триметил-8-фенил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид;

(-)-8-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-N,N,2-триметил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид;

8-(4-фторфенил)-1-(3-гидроксипропил)-N,N,2-триметил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид;

8-(4-фторфенил)-1-(изоксазол-3-илметил)-N,N,2-триметил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид;

N,N-ди[²H₃]метил-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-8-фенил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид;

8-(4-фторфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-(2-метоксиэтил)-N,2-диметил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[8,7-d]имидазол-5-карбоксамид;

(8-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[8,7-d]имидазол-5-ил)(морфолино)метанон

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) включают соли присоединения с кислотой (включая дисоли).

Подходящие соли присоединения с кислотой получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдисилат, эзилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.

Для обзора подходящих солей, см. “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть легко получена путем смешивания растворов соединения формулы (I) и желаемой кислоты или основания, в зависимости от случая. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрацией или может быть получена выпариванием растворителя. Степень ионизации в соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин "сольват" используется здесь для описания молекулярного комплекса, включающего соединение по изобретению и одну или более фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например, этанола. Термин 'гидрат' используется, когда указанным растворителем является вода.

Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают гидраты и сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопически замещен, например, D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО.

В рамки изобретения входят комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, в которых, в отличие от указанных сольватов, лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также в рамки изобретения входят комплексы лекарственного средства, содержащие два или более органических и/или неорганических компонента, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексные соединения могут быть ионизированы, частично ионизированы или неионизированы. Для обзора таких комплексных соединений, см. J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).

Соединения формулы (I) могут существовать в одной или более кристаллических форм. Эти полиморфы, включая их смеси, также включены в рамки настоящего изобретения.

Соединения формулы (I), содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в форме двух или более стереоизомеров.

В рамки настоящего изобретения входят все стереоизомеры соединений формулы (I), включая соединения, показывающие более одного типа изомерии, и смеси одного или более из них.

Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченные соединения формулы (I), в которых один или более атомов заменены атомами, имеющими тот же самый атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно существующих в природе.

Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2H и 3H, углерода, такие как 11C, 13C и 14C, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15O, 17O и 18O, фосфора, такие как 32P, и серы, такие как 35S.

Некоторые изотопно-меченные соединения формулы (I), например, которые включают радиоактивный изотоп, могут быть использованы в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, то есть 3H, и углерод-14, то есть 14C, является особенно подходящими для этой цели ввиду легкости их включения и наличия средств обнаружения.

Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2H, может предоставить определенные терапевтические преимущества, следующие из их большей метаболической стабильности, например, увеличенного периода полураспада in vivo или меньших необходимых доз, и следовательно может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах.

Замещение с позитрон-испускающими изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть полезным в исследованиях методом Позитронной Эмиссионной томографии (ПЭТФ) для изучения заполнения рецептора субстратом.

Изотопно-меченные соединения формулы (I) могут быть получены обычными методиками, известными специалисту, или способами, аналогичными описанным в сопутствующих примерах и примерах получения, с использованием подходящих изотопно-меченных реактивов вместо немеченного реактива, используемого ранее.

Все соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с процедурами, описанными в общих способах, представленных ниже, или особыми способами, описанными в разделе примеров и в разделе примеров получения, или их обычными модификациями. Настоящее изобретение также охватывает любой один или более этих способов получения соединений формулы (I), в дополнение к любым используемым там новым промежуточным соединениям.

Общий синтез

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены различными способами, известными в области получения соединений этого типа, например как показано в следующем Способе A и B.

Если не указано иное, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A и E в следующих способах являются такими, как определены выше. Все исходные материалы в следующих общих способах синтеза могут быть коммерчески доступными или полученными обычными способами, известными специалисту, такими как описанные в WO 2004054984, раскрытие которого включено в настоящее описание путем ссылки.

Способ A

Этот способ иллюстрирует получение соединений формулы (Ia), в которой E обозначает атом кислорода.

Схема реакции A

В Схеме Реакции A R1, R2, R3, R4 и A имеют значения, как определено выше; Hal обозначает атом галогена, предпочтительно атом брома; Lv обозначает удаляемую группу; R1a обозначает R1 как определено выше или R1, в котором гидроксильная группа защищена защитной группой для гидроксильной группы; R2a обозначает R2 как определено выше или R2, в котором гидроксильная группа защищена защитной группой для гидроксильной группы; R3a обозначает R3 как определено выше или R3, в котором гидроксильная группа защищена защитной группой для гидроксильной группы; R4a обозначает R4 как определено выше или R4, в котором гидроксильная группа защищена защитной группой для гидроксильной группы; Aa обозначает А как определено выше или А, в котором гидроксильная группа защищена защитной группой для гидроксильной группы, Prot обозначает защитную группу для гидроксильной группы; и то же самое относится к дальнейшему описанию.

Термин “удаляемая группа” в рамках изобретения обозначает группу, способную к замещению нуклеофильными группами, такими как гидроксильная группа или амины и примеры таких удаляемых групп включают атом галогена, алкилсульфонилокси, галогеналкилсульфонилокси и фенилсульфонилокси. Из них предпочтительными являются атом брома, атом хлора, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси и 4-метилфенилсульфонилокси.

Термин "защитные группы для гидроксильной группы" в рамках изобретения обозначает защитную группу, способную к отщеплению различными средствами с получением гидроксильной группы, такими как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз, и такие защитные группы для гидроксильной группы описаны в Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999). Такими группами являются, например, C1-C6 алкоксикарбонил, C1-C6 алкилкарбонил, три-C1-C6 алкилсилил или три-C1-C6 алкиларилсилил, и C1-C6 алкокси C1-C6 алкил. Подходящие защитные группы для гидроксильной группы включают ацетил и трет-бутилдиметилсилил.

(Стадия A1)

На этой стадии соединение (IV) получают формированием амида аминогруппы соединения формулы (II), которое является коммерчески доступным или может быть получено способами, описанными в WO 2004054984, с ангидридом кислоты (III).

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет никакого специфического ограничения по природе используемого растворителя, при условии, что он не имеет никакого неблагоприятного эффекта на реакцию или используемые реактивы и что он может растворять реактивы, по меньшей мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; из этих растворителей предпочтительной является уксусная кислота.

Реакция может быть выполнена в присутствии кислоты. Также нет никакого специфического ограничения по природе используемых кислот, и любая кислота, обычно используемая в реакциях этого типа, может также использоваться здесь. Примеры таких кислот включают: кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота или бромистоводородная кислота; сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота или толуолсульфоновая кислота. Из них предпочтительной является серная кислота.

Реакция может быть выполнена в присутствии или в отсутствие основания. Также нет никакого специфического ограничения по природе используемых оснований, и любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа, может также использоваться здесь. Примеры таких оснований включают: амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Из них предпочтительной является реакция в отсутствии основания.

Реакция может иметь место при различных температурах, и точн