Ингибиторы 17 -гсд1 и стс

Иллюстрации

Показать все

Описаны новые замещенные производные стероидов, которые являются селективными ингибиторами 17β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I (17β-ГСД1) и которые дополнительно могут являться ингибиторами стероидсульфатазы, а также их соли, фармацевтические препараты, содержащие эти соединения. Описано также применение указанных новых замещенных производных стероидов для лечения, в особенности их применение для лечения или предупреждения зависящих от стероидного гормона заболеваний или нарушений, таких как зависящие от стероидного гормона заболевания или нарушения, для которых необходимо ингибирование фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I и/или стероидсульфатазы и/или необходимо снижение концентрации эндогенного 17β-эстрадиола. 4 н. и 31 з.п.ф-лы, 19 табл.

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение общей формулы I в которой -X-A-Y- совместно обозначают группу, выбранную из(a) -CO-NR4-,(b) -СО-O-,(c) -СО-,(d) -CO-NH-NR4-,(e) -NH-CO-NH-,(f) -NH-CO-O-,(g) -NH-CO-,(h) -NH-SO2-,(i) -O-CO-NH-,(j) -O-CO-,(k) -O-CO-NH-SO2-NR4-, и(l) -O-;n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 или, если -X-A-Y- обозначает -CO-NR4-, -СО-O-, СО- или -CO-NH-NR4 -, то n также может обозначать 0;R1 выбран из группы, включающей:(a) -H,(b) -(С16)алкил,(c) -(С14)алкилфенил,(d) -SO2-NR3R3', и(е) -SO2-O-R3;где R6 обозначает H, -(С14)алкил или галогенированный -(С14)алкил;R3 и R3' обозначают H; иR2 и R4 независимо выбраны из группы, включающей:(a) -Н,(b) алкил, выбранный из группы, включающей(i) -(С18)алкил, необязательно содержащий заместители, независимо выбранные из группы, включающей гидроксигруппу, цианогруппу, -O-R7'; -O-фенил, -O-(С14)алкил-фенил, алкиламиногруппу, карбамоил, -S-R7' и -(C=O)-OR8', количество заместителей в указанном алкильном фрагменте составляет до пяти в случае гидроксигруппы и один, два или три в случае любой комбинации указанных других заместителей;(ii) -(С14)алкил, необязательно содержащий один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей арил, гетероарил и циклогетероалкил,где арил выбран из фенила или нафтила, ипри этом арил необязательно содержит в качестве заместителей галоген, гидроксигруппу, (С16)алкоксигруппу, (С16)алкил, галогенированный (С14)алкил, галогенированную (С14)алкоксигруппу, сульфамоил, нитро, -(C=O)-OR8' или алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил, количество заместителей в указанном арильном фрагменте составляет до трех в случае галогена и один или два в случае любой комбинации указанных других заместителей; илипри этом арил необязательно замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в насыщенную циклическую 5- или 6-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до трех гетероатомов, выбранных из N и О, количество атомов N равно 0, 1, 2 или 3, а количество атомов О равно 0, 1 или 2;где гетероарил выбран из тиенила, фурила, имидазолила, пиридинила, индолила или бензимидазолила, ипри этом гетероарил необязательно содержит один или два, предпочтительно один заместитель, независимо выбранный из группы, включающей (С14)алкоксигруппу, (С14)алкил и галогенированный (С14)-алкил;где циклогетероалкильная группа предпочтительно выбрана из группы, включающей пиперидинил или морфолинил; и(iii) -цикло(С38)алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой;(iv) -(С14)алкил-цикло(С38)алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой;(v) бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, выбранную из группы, включающей бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.2]нонанил, бицикло[3.3.1]нонанил и бицикло[3.3.2]деканил; и(vi) конденсированную кольцевую систему, содержащую до 10 атомов углерода, предпочтительно адамантил;(с) арил,где арил предпочтительно выбран из группы, включающей фенил, нафтил, инданил, инденил и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил, ипри этом арил необязательно содержит заместители, независимо выбранные из группы, включающей гидроксигруппу; галоген, предпочтительно фтор или хлор; (С16)алкоксигруппу, предпочтительно (С12)алкоксигруппу;(С16)алкил, предпочтительно (С14)алкил; галогенированный (С16)алкил, предпочтительно галогенированный (С14)алкил, более предпочтительно трифторметил; галогенированную (С16)алкоксигруппу, предпочтительно галогенированную (С14)алкоксигруппу, более предпочтительно трифторметоксигруппу; -(С14)алкил-(С=O)-ОR8'; цианогруппу, нитрогруппу, сульфамоил, -(C=O)-R8', -(C=O)-OR8', -NH-(C=O)-R8', -S-R8', -SO2-R8', алкиламиногруппу, алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил, фенил и дополнительную гетероарильную группу, необязательно замещенную (С14)алкилом, предпочтительно 6-метил-бензотиазолил; количество заместителей в указанном арильном фрагменте составляет до трех в случае галогена и один или два в случае любой комбинации указанных фрагментов; илипри этом арил необязательно замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в насыщенную циклическую 5- или 6-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до трех гетероатомов, выбранных из N и О, количество атомов N равно 0, 1, 2 или 3, а количество атомов О равно 0, 1 или 2, предпочтительно [1,3]-диоксольную группу;(d) гетероарил,где гетероарил предпочтительно выбран из группы, включающей пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензотиазолил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензофуран и бензо[b]тиофен; более предпочтительно, если гетероарилом является фурил, тиазолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил или бензо[b]тиофен, ипри этом гетероарил необязательно содержит до трех, предпочтительно до двух, заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, (С14)-алкил, гидроксигруппу, галогенированный (С14)алкил, -(С14)алкоксигруппу, -(С14)алкил-(С=O)-ОR8', -O-Ar1', -SO2-Ar1', фенил, -(С14)алкил-фенил, цианогруппу, алкиламиногруппу и алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил; предпочтительно выбранных из группы, включающей галоген, (С14)алкил, галогенированный (С14)алкил, -(С14)алкил-(С=O)-ОR8', -O-Ar1', -SO2-Ar1' и фенил; или(e) циклогетероалкил,где циклогетероалкил предпочтительно выбран из группы, включающей пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидро-1H-пирролил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиридинил, азетидинил, тиазолидинил, оксазолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3-дигидробензимидазолил, азепанил, диазепанил, оксазепанил и тиазепанил; более предпочтительно, если циклогетероалкилом является пирролидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил или азепанил, ипри этом циклогетероалкил необязательно содержит до трех, предпочтительно один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей оксогруппу, (С14)алкил, фенил, -(С14)алкил-фенил, гидроксигруппу, (С14)алкоксигруппу и -(С14)алкил-(С=O)-ОR8'; предпочтительно выбранных из группы, включающей оксогруппу, (С14)алкил, предпочтительно метил, и (С14)алкил-фенил, предпочтительно бензил;(f) ацил -(C=O)-R', где R' обозначает водород, (С14)алкил, арил или арил-(С14)алкил, или гетероарил-(С14)алкил;при этом арил или арил-(С14)алкил необязательно замещен в арильном, предпочтительно фенильном, фрагменте до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, галоген, (С14)алкоксигруппу, (С14)-алкил или галогенированный (С14)алкил;где R7' обозначает (С14)алкил, предпочтительно (С13)алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксигруппами,R8' обозначает водород, (С14)алкил, предпочтительно метил, или (С11)алкилфенил, предпочтительно бензил; иАr1' обозначает фенил, необязательно содержащий в качестве заместителей до трех атомов галогена;или где кольцо или кольцевая система, образованная с помощью R2 и R4 совместно с атомом азота, к которому присоединены R2 и R4, выбрана из группы, включающей и где кольцо или кольцевая система необязательно является замещенной(i) с помощью трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей(a) гидроксигруппу,(b) оксогруппу,(c) (С14)-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до двух гидроксигрупп и/или (С14)-алкоксигрупп, где алкильная цепь (С1-C4)-алкоксильного фрагмента может необязательно содержать в качестве заместителей одну или две, предпочтительно одну гидроксигруппу;(d) цикло(С38)алкил;(e) -(С=O)-O-(С14)-алкил;(f) фенил, необязательно содержащий в качестве заместителей галоген, (С14)-алкил, предпочтительно метил, (С14)-алкоксигруппу или галогенированный (С14)-алкил, предпочтительно галогенированный метил, количество указанных заместителей фенильного фрагмента равно до трех в случае галогена и один или два в случае любой комбинации указанных других заместителей;(g) фенил-(С14)алкил, предпочтительно бензил, необязательно содержащий в качестве заместителей фенильной группы до трех галогенов или необязательно содержащий в качестве заместителей фенильной группы две группы, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в насыщенную или частично ненасыщенную циклическую 5- или 6-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до двух атомов О;(h) алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил;(i) гетероарил, где гетероарил предпочтительно выбран из группы, включающей пиридинил, фурил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил или бензо[b]тиофен; более предпочтительно, если гетероарилом является пиридинил; и(j) циклогетероалкил, где циклогетероалкил предпочтительно выбран из группы, включающей пирролидинил, 1,3-дигидробензимидазолил, морфолинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил и азепанил; более предпочтительно, если циклогетероалкильной группой является пирролидинил или 1,3-дигидробензимидазолил,при этом циклогетероалкильная группа необязательно замещена оксогруппой; или(ii) с помощью двух групп, которые присоединены к одному атому углерода и объединены в насыщенную или частично ненасыщенную циклическую 5-, 6- или 7-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до трех гетероатомов, выбранных из N и О, количество атомов N равно 0, 1, 2 или 3, а количество атомов О равно 0, 1 или 2,где циклическая кольцевая система может необязательно дополнительно содержать до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей оксогруппу и фенил,заместители R10, R11, R12 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют структуру ,которая выбрана из группы, включающей и или заместители R10, R11, R12 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое 5- или 6-членное кольцо, которое является частично ненасыщенным или ароматическим, которое содержит один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, количество атомов N равно 0, 1, 2 или 3, а количество каждого из атомов О и S равно 0, 1 или 2, где один гетероатом непосредственно присоединен к атому углерода С17 стероидного ядра; и это кольцо необязательно замещено алкильной группой;R14 обозначает алкильную группу, алкоксигруппу или алкоксиалкильную группу, илиR14 также может обозначать -Н, при условии, что по меньшей мере(i) R' обозначает -SO2-NR3R3' или -SO2-OR3; или(ii) , не означает и все его фармакологически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где R2 и R4 независимо выбраны из группы, включающей:(a) -Н, где, если -X-A-Y- совместно обозначает -СО-O- или -СО-, то R2 не обозначает -Н,(b) алкил, выбранный из группы, включающей(i) -(С18)алкил, необязательно содержащий заместители, независимо выбранные из группы, включающей гидроксигруппу, цианогруппу, -O-R7'; -O-фенил, -O-(С14)алкил-фенил, алкиламиногруппу, карбамоил, -S-R7' и -(C=O)-OR8', количество заместителей в указанном алкильном фрагменте составляет до пяти в случае гидроксигруппы и один, два или три в случае любой комбинации указанных других заместителей;(ii) -(С14)алкил, необязательно содержащий один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей арил, гетероарил и циклогетероалкил,где арил выбран из фенила или нафтила, ипри этом арил необязательно содержит в качестве заместителей галоген, гидроксигруппу, (С16)алкоксигруппу, (С16)алкил, галогенированный (С14)алкил, галогенированную (С14)алкоксигруппу, сульфамоил, нитрогруппу, - (C=O)-OR8' или алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил, количество заместителей в указанном арильном фрагменте составляет до трех в случае галогена и один или два в случае любой комбинации указанных других заместителей; илипри этом арил необязательно замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в насыщенную циклическую 5- или 6-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до трех гетероатомов, выбранных из N и О, количество атомов N равно 0, 1, 2 или 3, а количество атомов О равно 0, 1 или 2;где гетероарил выбран из тиенила, фурила, имидазолила, пиридинила, индолила или бензимидазолила, ипри этом гетероарил необязательно содержит один или два, предпочтительно один заместитель, независимо выбранный из группы, включающей (С14)алкоксигруппу, (С14)алкил и галогенированный (С1-C4)-алкил;где циклогетероалкильная группа предпочтительно выбрана из группы, включающей пиперидинил или морфолинил; и(iii) -цикло(С38)алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой;(iv) -(С14)алкил-цикло(С38)алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой;(v) бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, выбранную из группы, включающей бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.2]нонанил, бицикло[3.3.1]нонанил и бицикло[3.3.2]деканил; и(vi) конденсированную кольцевую систему, содержащую до 10 атомов углерода, предпочтительно адамантил;(с) арил,где арил предпочтительно выбран из группы, включающей фенил, нафтил, инданил, инденил и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил, ипри этом арил необязательно содержит заместители, независимо выбранные из группы, включающей гидроксигруппу; галоген, предпочтительно фтор или хлор; (С16)алкоксигруппу, предпочтительно (С12)алкоксигруппу; (С16)алкил, предпочтительно (С14)алкил; галогенированный (С16)алкил, предпочтительно галогенированный (С14)алкил, более предпочтительно трифторметил; галогенированную (С16)алкоксигруппу, предпочтительно галогенированную (С14)алкоксигруппу, более предпочтительно трифторметоксигруппу; -(С14)алкил-(С=O)-ОR8'; цианогруппу, нитрогруппу, сульфамоил, -(C=O)-R8', -(C=O)-OR8', -NH-(C=O)-R8', -S-R8', -SO2-R8', алкиламиногруппу, алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил, фенил и дополнительную гетероарильную группу, необязательно замещенную (С14)алкилом, предпочтительно 6-метил-бензотиазолил; количество заместителей в указанном арильном фрагменте составляет до трех в случае галогена и один или два в случае любой комбинации указанных фрагментов; илипри этом арил необязательно замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в насыщенную циклическую 5- или 6-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до трех гетероатомов, выбранных из N и О, количество атомов N равно 0, 1,2 или 3, а количество атомов О равно 0, 1 или 2, предпочтительно [1,3]-диоксольную группу;(d) гетероарил,где гетероарил предпочтительно выбран из группы, включающей пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензотиазолил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензофуран и бензо[b]тиофен; более предпочтительно, если гетероарилом является фурил, тиазолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил или бензо[b]тиофен, ипри этом гетероарил необязательно содержит до трех, предпочтительно до двух, заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, (С14)-алкил, гидроксигруппу, галогенированный (С14)алкил, -(С14)алкоксигруппу, -(С14)алкил-(С=O)-ОR8', -O-Ar1', -SO2-Ar1', фенил, -(Cl4)алкил-фенил, цианогруппу, алкиламиногруппу и алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил; предпочтительно выбранных из группы, включающей галоген, (С14)алкил, галогенированный (С14)алкил, -(С14)алкил-(С=O)-ОR8', -O-Ar1', -SO2-Ar1' и фенил; или(e) циклогетероалкил,где циклогетероалкил предпочтительно выбран из группы, включающей пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидро-1Н-пирролил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиридинил, азетидинил, тиазолидинил, оксазолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3-дигидробензимидазолил, азепанил, диазепанил, оксазепанил и тиазепанил; более предпочтительно, если циклогетероалкилом является пирролидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил или азепанил, ипри этом циклогетероалкил необязательно содержит до трех, предпочтительно один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей оксогруппу, (С14)алкил, фенил, -(С14)алкил-фенил, гидроксигруппу, (С14)алкоксигруппу и -(С14)алкил-(С=O)-ОR8';предпочтительно выбранных из группы, включающей оксогруппу, (С14)алкил, предпочтительно метил, и (С14)алкил-фенил, предпочтительно бензил;(f) ацил -(C=O)-R', где R' обозначает водород, (С14)алкил, арил или арил-(С14)алкил, или гетероарил-(С14)алкил;где арил или арил-(С14)алкил необязательно замещены в арильном, предпочтительно фенильном, фрагменте до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, галоген, (С14)алкоксигруппу, (С14)-алкил или галогенированный (С14)алкил;где R7' обозначает (С14)алкил, предпочтительно (С13)алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксигруппами,R8' обозначает водород, (С14)алкил, предпочтительно метил, или (С12)алкилфенил, предпочтительно бензил; иАr1' обозначает фенил, необязательно содержащий в качестве заместителей до трех атомов галогена;или где кольцо или кольцевая система, образованная с помощью R2 и R4 совместно с атомом азота, к которому присоединены R2 и R4, выбрана из группы, включающей и в которой кольцо или кольцевая система необязательно является замещенной(i) с помощью до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей(k) гидроксигруппу,(l) оксогруппу,(m) (С14)-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до двух гидроксигрупп и/или (С14)-алкоксигрупп, где алкильная цепь (С1-C4)-алкоксильного фрагмента может необязательно содержать в качестве заместителей одну или две, предпочтительно одну гидроксигруппу;(n) цикло(С38)алкил;(о) -(С=O)-O-(С14)-алкил;(р) фенил, необязательно содержащий в качестве заместителей галоген, (С14)-алкил, предпочтительно метил, (С14)-алкоксигруппу или галогенированный (С14)-алкил, предпочтительно галогенированный метил, количество указанных заместителей фенильного фрагмента равно до трех в случае галогена и один или два в случае любой комбинации указанных других заместителей;(q) фенил-(С14)алкил, предпочтительно бензил, необязательно содержащий в качестве заместителей фенильной группы до трех галогенов или необязательно содержащий в качестве заместителей фенильной группы две группы, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в насыщенную или частично ненасыщенную циклическую 5- или 6-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до двух атомов О;(r) алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил;(s) гетероарил, где гетероарил предпочтительно выбран из группы, включающей пиридинил, фурил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил или бензо[b]тиофен, более предпочтительно, если гетероарилом является пиридинил; и(t) циклогетероалкил, где циклогетероалкил предпочтительно выбран из группы, включающей пирролидинил, 1,3-дигидробензимидазолил, морфолинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил и азепанил; более предпочтительно, если циклогетероалкильной группой является пирролидинил или 1,3-дигидробензимидазолил,при этом циклогетероалкильная группа необязательно замещена оксогруппой; или(ii) с помощью двух групп, которые присоединены к одному атому углерода и объединены в насыщенную или частично ненасыщенную циклическую 5-, 6- или 7-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до трех гетероатомов, выбранных из N и О, количество атомов N равно 0, 1, 2 или 3, а количество атомов О равно 0, 1 или 2,где циклическая кольцевая система может необязательно дополнительно содержать до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей оксогруппу и фенил,и где n равно(a) 1, 2, 3, 4, 5 или 6, если -X-A-Y- совместно обозначают -NH-CO-NR4-, -NH-CO-O-, -NH-CO-,-NH-SO2-, -O-CO-NR4-, -O-СО-, -O-CO-NH-SO2-NR4- или -O-, или(b) 0, 1, 2, 3, 4 или 5, если -X-A-Y- совместно обозначают -CO-NR4-, -CO-O-, -CO- или -CO-NH-NR4-.

3. Соединение общей формулы I по п.1, которое является оптически чистым энантиомером формулы (II) или его физиологически приемлемая соль.

4. Соединение общей формулы I по п.1, которое является оптически чистым энантиомером формулы (III) или его физиологически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, в которомR1 обозначает -Н, (С14)алкил или -(С14)алкилфенил; иR10 и R12 оба обозначают -Н, и R12 и R13 совместно обозначают =O; иR14 обозначает -(С18)алкил, -O-(С13)алкил или -(С18)алкил-O-(С18)алкил.

6. Соединение по п.5, в которомR14 обозначает -(С14)алкил, -O-(С14)алкил или -(С14)алкил-O-(С14)алкил.

7. Соединение по п.6, в которомR1 обозначает -Н, иR14 обозначает этил, пропил, метоксиэтил, метокси-, этокси- или метоксиэтоксигруппу.

8. Соединение по п.1, в которомR1 обозначает -Н, (С14)алкил или