2412198 - Ингибиторы сериновых протеаз, в частности нс3-нс4а протеазы

Ингибиторы сериновых протеаз, в частности нс3-нс4а протеазы

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим активность сериновой протеазы, в частности активность протеазы вируса гепатита С НС3-НС4А. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, способу ингибирования активности сериновой протеазы и способу устранения или снижения зараженности вирусом гепатита С. 4 н. и 23 з.п. ф-лы, 1 табл.

Реферат

Перекрестные ссылки на родственные заявки на изобретение

Данная заявка на изобретение основана на предварительной заявке Соединенных Штатов номер 60/488535, поданной 18 июля 2003 года и озаглавленной "Ингибиторы сериновых протеаз, в частности, НС3-НС4A протеазы HCV", полное содержание которой включено в данный документ в виде ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается соединений, ингибирующих активность сериновой протеазы, в частности активность НС3-НС4A протеазы вируса гепатита С. Как таковые, они действуют, препятствуя жизненному циклу вируса гепатита С, и также применимы в качестве противовирусных агентов. Данное изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих эти соединения или для применения ex vivo, или для введения пациенту, страдающему от инфицирования вирусом гепатита С. Данное изобретение также касается способов получения соединений и способов лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С, путем введения фармацевтической композиции, содержащей соединение данного изобретения.

Уровень техники данного изобретения

Инфицирование человека вирусом гепатита С ("HCV") является неразрешимой медицинской проблемой. HCV является признанным возбудителем большинства случаев, отличного от гепатита A и B, с установленной в 3% серологической распространенностью среди людей по всему миру [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]. Могут быть инфицированы почти четыре миллиона человек только в Соединенных Штатах [M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M.J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States, "J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)].

После первого попадания в организм HCV только примерно у 20% инфицированных развивается острая форма клинического гепатита, в то время как у других инфекция спонтанно устраняется. Почти в 70% случаев, однако, вирус продуцирует хроническую инфекцию, персистирующую в течение десятилетий [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D.Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]. Это обычно приводит к рецидивирующему и прогрессивно усиливающемуся воспалению печени, что часто ведет к более острым стадиям болезни, таким как цирроз и печеночно-клеточная карцинома [M. C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]. К сожалению, широко эффективного лечения для ослабления прогрессирования хронического гепатита С не существует.

HCV представляет собой РНК-вирус семейства Flaviviridae. Острое инфицирование HCV вызывает, в основном, легкий, часто бессимптомный острый гепатит. Однако по меньшей мере 85% пациентов, инфицированных HCV, не полностью освобождается от вируса, и у них развивается хроническая инфекция печени. При первоначальном развитии хронического гепатита С спонтанное выведение вируса встречается редко, и у большинства пациентов с хроническим гепатитом С развивается медленно прогрессирующее заболевание печени. Через двадцать лет после инфицирования у большинства пациентов проявляется хронический гепатит и по меньшей мере у 20% - цирроз. Отдаленные осложнения хронического гепатита С включают цирроз, печеночную недостаточность и печеночно-клеточную карциному. По оценкам, HCV поражено 170 миллионов людей по всему миру. Через десять лет ввиду того, что бóльшая часть пациентов, инфицированных в настоящее время, перейдет в третью стадию болезни, число смертей из-за гепатита С, как ожидается, значительно возрастет.

Обычные симптомы инфицирования HCV включают повышенный уровень аланилтрансферазы (АЛТ), положительный тест на наличие анти-HCV антител, присутствие HCV, что подтверждается положительным тестом на РНК HCV, клиническими признаками хронического заболевания печени или повреждением клеток печени.

Геном HCV кодирует полипептид, состоящий из 3010-3033 аминокислот [Q.L. Choo, et al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus." Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]. Предполагается, что неструктурные белки (НС) HCV обеспечивают важный каталитический комплекс репликации вируса. НС белки образуются протеолитическим расщеплением полипептида [R. Bartenschlager et al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions," J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites,” J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products, " J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et al., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)].

НС белок 3 HCV (НС3) имеет активность сериновой протеазы, что помогает созреванию (процессированию) большинства вирусных ферментов и, таким образом, считается важным для репликации вируса и его способности инфицировать. Известно, что мутации в протеазе вируса желтой лихорадки снижают способность вируса НС3 к инфицированию [Chambers, T. J. et al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]. Было показано, что первые 181 аминокислоты НС3 (1027-1207 остатки вирусного полипептида) содержат домен сериновой протеазы НС3, который процессирует все четыре нижележащих сайта полипептида HCV [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)].

Сериновая протеаза НС3 HCV и связанный с ней кофактор, НС4A, помогает процессированию всех вирусных ферментов и рассматривается как важный фактор репликации вируса. Этот процессинг, по-видимому, аналогичен тому, что осуществляется аспартил-протеазой вируса иммунодефицита человека, которая также участвует в процессинге ферментов вируса. Ингибиторы протеазы ВИЧ, ингибирующие процессинг вирусных белков, являются потенциальными противовирусными агентами в организме человека, показывающими, что прекращение этой стадии жизненного цикла вируса приводит к получению терапевтически активных агентов. Следовательно, сериновая протеаза НС3 HCV также является привлекательным объектом для исследования лекарственных препаратов.

Более того, имеющиеся сведения о HCV не привели к появлению любых других удовлетворительных анти-HCV агентов или способов лечения. До недавнего времени единственной установленной терапией заболевания HCV было лечение интерфероном (см., например, публикацию PCT № WO 02/18369, описание которой включено в данный документ в виде ссылки). Однако интерфероны имеют значительные побочные эффекты [M.A. Wlaker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P. F. Renault et al., "Side Effects of Alpha Interferon," Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277 (1989)] и индуцируют длительную ремиссию только в части (~25%) случаев [О. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]. Рибавирин, антивирусный агент широкого спектра действия, имеет установленную активность в лечении хронического гепатита С. Последние внедрения пегилированных форм интерферона (PEG- Intron® и Pegasys®) и комбинированная терапия рибавирина и пегилированного интерферона (Rebetrol®) привели только к небольшим улучшениям показателей скоростей и только к частичному уменьшению побочных эффектов (см., например, патент Соединенных Штатов 6299872, патент Соединенных Штатов 6387365, патент Соединенных Штатов 6172046, патент Соединенных Штатов 6472373, описания которых включены в данный документ в виде ссылки). Более того, перспективы эффективных вакцин анти-ВИЧ остаются неопределенными.

Таким образом, существует потребность в более эффективной анти-HCV терапии, в частности в соединениях, которые могут применяться в качестве ингибиторов протеаз. Такие ингибиторы имели бы терапевтический потенциал как у ингибиторов протеаз, в частности ингибиторов сериновой протеазы, и более конкретно, как у ингибиторов протеазы НС3 HCV. В частности, такие соединения могут быть применены в качестве противовирусных агентов, в частности в качестве анти-HCV агентов.

Настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые являются потенциальными связывающими агентами и ингибиторами сериновой протеазы HCV НС3/НС4A и являются, следовательно, применимыми в качестве анти-HCV агентов.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль,

где

X и X' оба являются фтором; или

X и X' независимо представляют собой C(H), N, NH, O или S; и X и X' взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 5-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего до 4-х гетероатомов, независимо выбранных из N, NH, O, S, SO и SO₂; где любой атом необязательно однократно или многократно замещен заместителями в количестве до 3-х, выбранными независимо из J, и где указанное второе кольцо необязательно конденсировано со вторым кольцом, выбранным из (С6-C10)арила, (C5-C10)гетероарила, (C3-C10)циклоалкила и (C3-C10)гетероциклила, где указанное второе кольцо имеет до 3-х заместителей, выбранных независимо из J;

J представляет собой галоген, -OR', -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R', оксо, тиоксо, =N(R'), =N(OR'), 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R')₂, -SR', -SOR', -SO₂R', -SO₂N(R')₂, -SO₃R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)NR', -C(O)CH₂C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')₂, -OC(O)N(R')₂, -C(S)N(R')₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')₂, -N(R')SO₂R', -N(R')SO₂N(R')₂, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')₂, -N(R')C(S)N(R')₂, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')₂, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')₂, -P(O)(R')₂, -P(O)(OR')₂ или -P(O)(H)(OR');

где

R' независимо выбирают из

водорода-,

(C1-C12)-алифатической группы-,

(C3-C10)-циклоалкила- или -циклоалкенила-,

[(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил]-(C1-C12)-алифатической группы-,

(C6-C10)-арила-,

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатической группы-,

(C3-C10)-гетероциклила-,

(C3-C10)-гетероциклил-(C1-C12)-алифатической группы-,

(C5-C10)-гетероарила- и

(C5-C10)-гетероарил-(C1-C12)-алифатической группы-;

где до 5 атомов в R' необязательно и независимо замещены J;

где две группы R', связанные с тем же атомом, образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее до 3-х гетероатомов, независимо выбранных из N, NH, O, S, SO и SO₂, где указанное кольцо необязательно конденсировано с (C6-C10)-арилом, (C5-C10)-гетероарилом, (C3-C10)-циклоалкилом или (C3-C10)-гетероциклилом, причем любое кольцо имеет до 3-х заместителей, независимо выбранных из J;

Y и Y' независимо представляют собой

водород-,

(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил-,

(C3-C10)-циклоалкил-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C6-C10)-арил-,

(C3-C10)-гетероциклилил- или

(C5-C10)-гетероарил-;

где до трех алифатических атомов углерода в Y и Y' могут быть замещены O, N, NH, S, SO или SO₂; где каждый из Y и Y' независимо и необязательно замещен заместителями в количестве до 3-х, независимо выбранными из J;

R₁ и R₃ независимо представляют собой

(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил-,

[((C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил-]-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу- или

(C5-C10)-гетероарил-(C1-C12)-алифатическую группу-;

где до 3-х алифатических атомов углерода в R₁ и R₃ могут быть замещены гетероатомом, выбранным из O, N, NH, S, SO или SO₂ в химически стабильном окружении;

где каждый из R₁ и R₃ независимо и необязательно замещены заместителями в количестве до 3-х, независимо выбранными из J;

R₂, R₄ и R₇ представляют собой, независимо,

водород-,

(С1-С12)-алифатическую группу,

(С3-С10)-циклоалкил-(С1-С12)-алифатическую группу или

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу-;

где до двух алифатических атомов углерода в R₂, R₄ и R₇ могут быть замещены гетероатомом, выбранным из О, N, NH, S, SO и SO₂ в химически стабильном окружении;

где каждый из R₂, R₄ и R₇ независимо и необязательно замещен заместителями в количестве до 3-х, независимо выбранными из J;

R₅ и R_5' независимо представляют собой (C1-C12)-алифатическую группу-, где любой водород необязательно замещен галогеном; где любой концевой атом углерода R₅ необязательно замещен сульфгидрилом или гидрокси; или R₅ представляет собой Ph или -CH₂Ph и R_5' является H, где указанный Ph или группа -CH₂Ph необязательно замещена заместителями в количестве до 3-х, независимо выбранными из J; или R₅ и R_5' вместе с атомом, с которым они связаны, представляет собой 3-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее до 2-х гетероатомов, выбранных из N, NH, O, SO и SO₂; где кольцо имеет до 2-х заместителей, выбранных независимо из J;

W представляет собой

где каждый R₆ независимо представляет собой

водород-,

(С1-С12)-алифатическую группу-,

(С6-С10)-арил-,

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил-,

[((C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил-]-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-гетероциклил-,

(C3-C10)-гетероциклил-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C5-C10)-гетероарил- или

(C5-C10)-гетероарил-(C1-C12)-алифатическую группу-, или

две R₆ группы, которые связаны с одним тем же атомом азота, образуют вместе с этим атомом азота (C3-C10)-гетероциклическое кольцо;

где R₆ необязательно замещен заместителями J в количестве до 3-х;

где каждый R₈ независимо представляет собой -OR'; или группы R₈ вместе с атомом бора представляет собой (C3-C10)-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, кроме атома бора, до 3-х дополнительных гетероатомов, выбранных из N, NH, О, SO и SO₂;

V представляет собой О или валентную связь и

T представляет собой

(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C6-C10)-арил-,

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил-,

[(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил]-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-гетероциклил-,

(C3-C10)-гетероциклил-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C5-C10)-гетероарил- или

(C5-C10)-гетероарил-(C1-C12)-алифатическую группу-,

где до 3-х алифатических атомов углерода в Т могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, N, NH, S, SO или SО₂ в химически стабильном окружении;

где каждый T необязательно замещен заместителями J в количестве до 3-х;

при условии, что исключены следующие соединения:

a) N-ацетил-L-лейцил-(2S)-2-циклогексилглицил-(3S)-6,10-дитиа-2-азаспиро[4.5]декан-3-карбонил-3-амино-2-оксогексаноилглицил-2-фенил-1,1-диметилэтиловый эфир глицина;

b) N-ацетил-L-лейцил-(2S)-2-циклогексилглицил-(3S)-6,10-дитиа-2-азаспиро[4.5]декан-3-карбонил-3-амино-2-оксогексаноилглицил-2-фенилглицин;

c) N-ацетил-L-лейцил-(2S)-2-циклогексилглицил-(3S)-6,10-дитиа-2-азаспиро[4.5]декан-3-карбонил-3-амино-2-оксогексаноилглицил-2-фенилглицинамид;

d) N-ацетил-L-лейцил-(2S)-2-циклогексилглицил-(3S)-6,10-дитиа-2-азаспиро[4.5]декан-3-карбонил-3-амино-2-оксогексаноилглицил-N,N-диметил-2-фенилглицинамид;

e) N-ацетил-L-лейцил-(2S)-2-циклогексилглицил-(3S)-6,10-дитиа-2-азаспиро[4.5]декан-3-карбонил-3-амино-2-оксогексаноилглицил-N-метокси-N-метил-2-фенилглицинамид;

f) (2S)-N-ацетил-L-лейцил-(2S)-2-циклогексилглицил-(3S)-6,10-дитиа-2-азаспиро[4.5]декан-3-карбонил-3-амино-2-оксогексаноилглицил-2-фенил-1,1-диметилэтиловый эфир глицина;

g) (2S)-N-ацетил-L-лейцил-(2S)-2-циклогексилглицил-(3S)-6,10-дитиа-2-азаспиро[4.5]декан-3-карбонил-3-амино-2-оксогексаноилглицил-2-фенилглицин;

h) (2S)-N-ацетил-L-лейцил-(2S)-2-циклогексилглицил-(3S)-6,10-дитиа-2-азаспиро[4.5]декан-3-карбонил-3-амино-2-оксогексаноилглицил-2-фенилглицинамид;

i) (2S)-N-ацетил-L-лейцил-(2S)-2-циклогексилглицил-(3S)-6,10-дитиа-2-азаспиро[4.5]декан-3-сарбонил-3-амино-2-оксогексаноилглицил-N,N-диметил-2-фенилглицинамид;

j) (2S)-N-ацетил-L-лейцил-(2S)-2-циклогексилглицил-(3S)-6,10-дитиа-2-азаспиро[4.5]декан-3-карбонил-3-амино-2-оксогексаноилглицил-N-метокси-N-метил-2-фенилглицинамид;

k) N-ацетил-L-α-глутамил-L-α-глутамил-L-валил-L-валил-N-[l-[оксо(2-пропениламино)ацетил]бутил]-,бис(1,1-диметилэтиловый)эфир-(8S)-1,4-дитиа-7-азаспиро[4.4]нонан-8-карбоксамид;

l) N-ацетил-L-α-глутамил-L-α-глутамил-L-валил-L-валил-N-[1-[оксо(2-пропениламино)ацетил]бутил]-,2-(1,1-диметилэтиловый)эфир-(8S)-1,4-дитиа-7-азаспиро[4.4]нонан-8-карбоксамид;

m) N-ацетил-L-α-глутамил-L-α-глутамил-L-валил-L-валил-N-[l-[оксо(2-пропениламино)ацетил]бутил]-(8S)-1,4-дитиа-7-азаспиро[4.4]нонан-8-карбоксамид;

n) N-ацетил-L-α-глутамил-L-α-глутамил-L-валил-2-циклогексилглицил-(8S)-1,4-дитиа-7-азаспиро[4.4]нонан-8-карбонил-3-амино-2-оксогексаноилглицин;

o) N-ацетил-L-α-глутамил-L-α-глутамил-L-валил-2-циклогексилглицил-(8S)-1,4-дитиа-7-азаспиро[4.4]нонан-8-карбонил-3-амино-2-оксогексаноилглицин-2-фенилглицинамид;

p) N-ацетил-L-α-глутамил-L-α-глутамил-L-валил-2-циклогексилглицил-(8S)-1,4-дитиа-7-азаспиро[4.4]нонан-8-карбонил-3-амино-2-оксогексаноил-,1,2-бис(1,1-диметилэтил)-7-(2-пропениловый)эфир глицина и

q) N-ацетил-L-α-глутамил-L-α-глутамил-L-валил-2-циклогексилглицил-(8S)-1,4-дитиа-7-азаспиро[4.4]нонан-8-карбонил-3-амино-2-оксогексаноил-,1,2-бис(1,1-диметилэтиловый)эфир глицина.

Изобретение также относится к способам получения вышеуказанных соединений и к композициям, которые содержат вышеуказанные соединения, и к их применению. Такие композиции могут быть применены для предварительной обработки приспособлений, которые вводят внутрь пациента, для обработки биологических образцов, таких как кровь, до введения пациенту и для непосредственного введения пациенту. В каждом случае композицию используют для ингибирования репликации HCV и для уменьшения риска выраженности инфекции HCV.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль,

где

X и X' оба являются фтором; или

X и X' независимо представляют собой C(H), N, NH, О или S и X и X' взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 5-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего до 4-х гетероатомов, независимо выбранных из N, NH, О, S, SO и SO₂; где любой атом необязательно однократно или многократно замещен заместителями в количестве до 3-х, выбранными из J, и где указанное кольцо необязательно конденсировано со вторым кольцом, выбранным из (C6-C10)арила, (С5-С10)гетероарила, (C3-C10)циклоалкила и (С3-С10)гетероциклила, где указанное второе кольцо имеет до 3-х заместителей, выбранных независимо из J;

J представляет собой галоген, -OR', -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R', оксо, тиоксо, =N(R'), =N(OR'), 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R')₂, -SR', -SOR', -SO₂R', -SO₂N(R')₂, -SO₃R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)NR', -C(O)CH₂C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')₂, -OC(O)N(R')₂, -C(S)N(R')₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')₂, -N(R')SO₂R', -N(R')SO₂N(R')₂, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R') C(O)N(R')₂, -N(R')C(S)N(R')₂, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')₂, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')₂, -P(O)(R')₂, -P(O)(OR')₂ или -P(O)(H)(OR');

где

R' независимо выбирают из

водорода-,

(C1-C12)-алифатической группы-,

(C3-C10)-циклоалкила- или -циклоалкенила-,

[(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил]-(C1-C12)-алифатической группы-,

(C6-C10)-арила-,

(C6-C12)-арил-(C1-C12)-алифатической группы-,

(C3-C10)-гетероциклила-,

(C3-C10)-гетероциклил-(C1-C12)-алифатической группы-,

(C5-C10)-гетероарила- и

(C5-C10)-гетероарил-(C1-C12)-алифатической группы-;

где до 5-ти атомов в R' необязательно и независимо замещены J;

где две группы R', связанные с одним и тем же атомом, образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее до 3-х гетероатомов, независимо выбранных из N, NH, O, S, SO и SO₂, где указанное кольцо необязательно конденсировано с (C6-C10)-арилом, (С5-С10)-гетероарилом, (С3-С10)-циклоалкилом или (С3-С10)-гетероциклилом, где любое кольцо имеет до 3-х заместителей, независимо выбранных из J;

Y и Y' независимо представляют собой

водород-,

(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил-,

(C3-C10)-циклоалкил-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C6-C10)-арил-,

(C3-C10)-гетероциклилил- или

(C5-C10)-гетероарил-;

где до трех алифатических атомов углерода в Y и Y' могут быть замещены O, N, NH, S, SO или SO₂;

где каждый из Y и Y' независимо и необязательно замещен заместителями в количестве до 3-х, независимо выбранными из J;

R₁ и R₃ независимо представляют собой

(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил-,

[((C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил-]-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу- или

(C5-C10)-гетероарил-(C1-C12)-алифатическую группу-;

где до 3-х алифатических атомов углерода в R₁ и R₃ могут быть замещены гетероатомом, выбранным из О, N, NH, S, SO или SO₂ в химически стабильном окружении;

где каждый из R₁ и R₃ независимо и необязательно замещен заместителями в количестве до 3-х, независимо выбранными из J;

R₂, R₄ и R₇ независимо представляют собой

водород-,

(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-циклоалкил-(C1-C12)-алифатическую группу- или

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу-;

R₅ и R_5' независимо представляют собой водород или (C1-C12)-алифатическую группу-, где любой водород необязательно замещен галогеном; где любой терминальный атом углерода R₅ необязательно замещен сульфгидрилом или гидрокси; или R₅ представляет собой Ph или -CH₂Ph и R_5' является H, где указанный Ph или группа -CH₂Ph необязательно замещена заместителями в количестве до 3-х, независимо выбранными из J; или R₅ и R_5' вместе с атомом, с которым они связаны, представляет собой 3-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее до 2-х гетероатомов, выбранных из N, NH, O, SO и SO₂; где кольцо имеет до 2-х заместителей, выбранных независимо из J;

W представляет собой

где каждый R₆ независимо представляет собой

водород-,

(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C6-C10)-арил-,

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(С3-С10)-циклоалкил- или циклоалкенил-,

[(С3-С10)-циклоалкил- или циклоалкенил-]-(С1-С12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-гетероциклил-,

(С3-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатическую группу-,

(C5-C10)-гетероарил- или

(C5-C10)-гетероарил-(C1-C12)-алифатическую группу-, или

две R₆ группы, которые связаны с одним и тем же атомом азота, образуют вместе с этим атомом азота (C3-C10)-гетероциклическое кольцо;

где R₆ необязательно замещен заместителями J в количестве до 3-х;

V представляет собой О или валентную связь и

T представляет собой

(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C6-C10)-арил-,

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил-,

[(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил]-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-гетероциклил-,

(C3-C10)-гетероциклил-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C5-C10)-гетероарил- или

(C5-C10)-гетероарил-(C1-C12)-алифатическую группу-,

где до 3-х алифатических атомов углерода в Т могут быть замещены гетероатомом, выбранным из О, N, NH, S, SO или SO₂ в химически стабильном окружении;

где каждый T необязательно замещен заместителями J в количестве до 3-х;

при условии, что исключены следующие соединения:

а) N-ацетил-L-лейцил-(2S)-2-циклогексилглицил-(3S)-6,10-дитиа-2-азаспиро[4.5]декан-3-карбонил-3-амино-2-оксогексаноилглицил-2-фенил-1,1-диметилэтиловый эфир глицина;

i) (2S)-N-ацетил-L-лейцил-(2S)-2-циклогексилглицил-(3S)-6,10-дитиа-2-азаспиро[4.5]декан-3-карбонил-3-амино-2-оксогексаноилглицил-N,N-диметил-2-фенилглицинамид;

k) N-ацетил-L-α-глутамил-L-α-глутамил-L-валил-L-валил-N-1-[оксо(2-пропениламино)ацетил]бутил]-,бис(1,1-диметилэтиловый) эфир-(8S)-1,4-дитиа-7-азаспиро[4.4]нонан-8-карбоксамид;

l) N-ацетил-L-α-глутамил-L-α-глутамил-L-валил-L-валил-N-[1-[оксо(2-пропениламино)ацетил]бутил]-,2-(1,1-диметилэтиловый) эфир-(8S)-1,4-дитиа-7-азаспиро[4.4]нонан-8-карбоксамид;

m) N-ацетил-L-α-глутамил-L-α-глутамил-L-валил-L-валил-N-[1-[оксо(2-пропениламино)ацетил]бутил]-(8S)-1,4-дитиа-7-азаспиро[4.4]нонан-8-карбоксамид;

o) N-ацетил-L-α-глутамил-L-α-глутамил-L-валил-2-циклогексилглицил-(8S)-1,4-дитиа-7-азаспиро[4.4]нонан-8-карбонил-3-амино-2-оксогексаноилглицил-2-фенилглицинамид;

q) N-ацетил-L-α-глутамил-L-α-глутамил-L-валил-2-циклогексилглицил-(8S)-1,4-дитиа-7-азаспиро[4.4]нонан-8-карбонил-3-амино-2-оксогексаноил-1,2-бис(1,1-диметилэтиловый)эфир глицина.

Определения

Используемый здесь термин "арил" подразумевает моноциклическую или бициклическую ароматическую карбоциклическую кольцевую систему. Фенил является примером моноциклической ароматической кольцевой системы. Бициклическая ароматическая карбоциклическая кольцевая система включает системы, где оба кольца являются ароматическими, например нафтил, и системы, где только одно из двух колец является ароматическим, например тетралин. Понятно, что используемый здесь термин "(C6-C10)-арил-" включает любое из C6, C7, C8, C9 и C10 моноциклических или бициклических карбоциклических ароматических колец.

Используемый здесь термин "гетероциклил" подразумевает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, имеющую от 1 до 3-х гетероатомов или гетероатомных групп в каждом кольце, выбранных из O, N, NH, S, SO и SО₂ в химически стабильном окружении. В бициклической неароматической кольцевой системе "гетероциклила" одно или оба кольца могут содержать указанный гетероатом или гетероатомные группы. Понятно, что используемый здесь термин "(C5-C10)-гетероциклил-" включает любую из С5, C6, C7, C8, C9 и C10 моноциклических или бициклических неароматических кольцевых систем, имеющую от 1 до 3-х гетероатомов или гетероатомных групп в каждом кольце, выбранных из O, N, NH и S в химически стабильном окружении.

Используемый здесь термин "гетероарил" подразумевает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, имеющую от 1 до 3-х гетероатомов или гетероатомных групп в каждом кольце, выбранных из О, N, NH и S в химически стабильном окружении.

В такой системе бициклического ароматического кольца значение "гетероарила":

- одно или оба кольца могут быть ароматическими; и

- одно или оба кольца могут содержать указанный гетероатом или гетероатомные группы. Понятно, что используемый здесь термин "(C5-C10)-гетероарил-" включает любую из С5, C6, C7, C8, C9 и C10 моноциклических или бициклических ароматических кольцевых систем, имеющую от 1 до 3-х гетероатомов или гетероатомных групп в каждом кольце, выбранных из О, N, NH и S в химически стабильном окружении.

Используемый здесь термин «алифатический» означает прямой или разветвленный алкил, алкенил или алкинил. Понятно, что используемый здесь термин «(C1-C12)-алифатическая группа-» включает любое из C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 и C12 прямых или разветвленных алкильных цепей углеродных атомов. Также понятно, что воплощения алкенила или алкинила требуют наличия, по меньшей мере, двух углеродных атомов в алифатической цепи. Термин "циклоалкил или циклоалкенил" касается моноциклического, или конденсированной, или мостиковой бициклической карбоциклической кольцевой системы, не являющейся ароматической. Циклоалкенильные кольца имеют одну или более единиц ненасыщенности. Также понятно, что используемый здесь термин "(C3-C10)-циклоалкил- или -циклоалкенил-" включает любое из C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 и C10 моноциклических или конденсированных или мостиковых бициклических карбоциклических колец. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, норнборнил, адамантил и декалинил.

Выражение "химически стабильное окружение", применяемое здесь, относится к структуре соединения, которая делает соединение достаточно стабильным для производства и введения млекопитающему способами, известными в данном уровне техники. Обычно такие соединения стабильны при температуре 40ºC или ниже, в отсутствие влаги или других условий, способствующих протеканию химических реакций, по меньшей мере, в течение недели.

Воплощения

В соответствии с одним воплощением соединения настоящего изобретения являются соединениями формулы I

или их фармацевтически приемлемой солью,

где

X и X' оба являются фтором; или

X и X' независимо представляют собой C(H), N, NH, O или S; и X и X' взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 5-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего до 4-х гетероатомов, независимо выбранных из N, NH, O, S, SO и SO₂; где любой атом необязательно однократно или многократно замещен заместителями в количестве до 3-х, выбранными из J, и где указанное кольцо необязательно конденсировано со вторым кольцом, выбранным из (C6-C10)арила, (С5-С10)гетероарила, (C3-C10)циклоалкила и (C3-C10)гетероциклила, где указанное второе кольцо имеет заместители в количестве до 3-х, независимо выбранные из J;

J представляет собой галоген, -OR', -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R', оксо, тиоксо, =N(R'), =N(OR'), 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R')₂, -SR', -SOR', -SO₂R', -SO₂N(R')₂, -SO₃R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)NR', -C(O)CH₂C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')₂, -OC(O)N(R')₂,- C(S)N(R')₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')₂, -N(R')SO₂R', -N(R')SO₂N(R')₂, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')CON(R')₂, -N(R')C(S)N(R')₂, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')₂, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')₂, -P(O)(R')₂, -P(O)(OR')₂ или -P(O)(H)(OR');

где

R' независимо выбирают из

водорода,

(С1-С12)-алифатической группы-,

(C3-C10)-циклоалкила- или -циклоалкенила-,

[(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил]-(C1-C12)-алифатической группы-,

(C6-C10)-арила-,

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатической группы-,

(C3-C10)-гетероциклила-,

(C3-C10)-гетероциклил-(C1-C12)-алифатической группы-,

(C5-C10)-гетероарила- и

(C5-C10)-гетероарил-(C1-C12)-алифатической группы-;

где до 5-ти атомов в R' необязательно и независимо замещены J;

где две группы R' связанные с тем же атомом образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее до 3-х гетероатомов, независимо выбранных из N, NH, O, S, SO и SO₂, где указанное кольцо необязательно конденсировано с (C6-C10)арилом, (С5-С10)гетероарилом, (C3-C10)циклоалкилом или (C3-C10)гетероциклилом, причем любое кольцо имеет заместители в количестве до 3-х, выбранные независимо из J;

Y и Y' независимо представляют собой

водород-,

(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил-,

(C3-C10)-циклоалкил-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C6-C10)-арил-,

(C3-C10)-гетероциклил- или

(C5-C10)-гетероарил-;

где до трех алифатических атомов углерода в Y и Y' могут быть замещены O, N, NH, S, SO или SO₂;

R₁ и R₃ независимо представляют собой

(С1-С12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил-,

[((C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил-]-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу- или

(C5-C10)-гетероарил-(C1-C12)-алифатическую группу-;

R₂, R₄ и R₇ представляют собой, независимо,

водород-,

(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-циклоалкил -(C1-C12)-алифатическую группу- или

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу-;

где до двух алифатических атомов углерода в R₂, R₄ и R₇ могут быть замещены заместителями в количестве до 3-х, независимо выбранными из O, N, NH, S, SO и SO₂ в химически стабильном окружении;

R₅ и R_5' вместе с атомом, с которым они связаны, представляет собой 3-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее до 2-х гетероатомов, выбранных из N, NH, O, SO и SO₂; где кольцо имеет до 2-х заместителей, выбранных независимо из J;

W представляет собой

где каждый R₆ независимо представляет собой

водород-,

(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C6-C10)-арил-,

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-циклоалкил- или циклоалкенил-,

[(C3-C10)-циклоалкил- или циклоалкенил]-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-гетероциклил-,

(С3-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатическую группу-,

(C5-C10)-гетероарил- или

(C5-C10)-гетероарил-(C1-C12)-алифатическую группу- или

где R₆ необязательно замещен заместителями J в количестве до 3-х;

где каждый R₈ независимо представляет собой -OR'; или группы R₈ вместе с атомом бора представляют собой (C3-C10)-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, кроме атома бора, до 3-х дополнительных гетероатомов, выбранных из N, NH, О, SO и SO₂;

V представляет собой О или валентную связь; и

T представляет собой

(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C6-C10)-арил-,

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил-,

[(C3-C10)-циклоалкил или -циклоалкенил]-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C3-C10)-гетероциклил-,

(C3-C10)-гетероциклил-(C1-C12)-алифатическую группу-,

(C5-C10)-гетероарил- или

(C5-C10)-гетероарил

Ингибиторы сериновых протеаз, в частности нс3-нс4а протеазы

Патент 2412198