Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к способу получения небольших частиц фармацевтически активного агента, например, обладающих средним размером частиц, равным менее примерно 7 мкм, к частицам фармацевтически активных агентов, полученным указанным способом, и к фармацевтическим композициям, включающим указанные частицы.

Регулируемое получение частиц фармацевтически активных агентов, обладающих определенным размером частиц, составляющим порядка нескольких микрометров или находящимся в субмикрометровом диапазоне, сопряжено с определенными техническими затруднениями. Обычные методики дробления, измельчения, а также мокрого и сухого размола часто сопряжены с более или менее значительными технологическими затруднениями или приводят к продукту плохого качества вследствие, например, загрязнения тяжелыми металлами при оперировании с органическими фармацевтическими соединениями и активными агентами.

Для уменьшения размера частиц твердых веществ в промышленности используют, в частности, методики размола. Однако методики сухого размола могут привести к образованию неприемлемого количества пыли, что требует соблюдения строгих мер предосторожности при проведении операции размола. Кроме того, во многих случаях сухой размол приводит к увеличению содержания аморфной формы в измельченных композициях фармацевтически активных агентов, что может быть нежелательным или может привести к ослабленным или даже неблагоприятным терапевтическим воздействиям. Методики сухого размола часто приводят к значительной потере продукта или к технологическим затруднениям, таким как слеживание продукта или забивание оборудования. Последнее часто наблюдается, когда в обычном оборудовании для сухого размола обрабатывают клейкие, липкие порошки. Основным ограничением технологии сухого размола является загрязнение тяжелыми металлами, обусловленное непосредственным соприкосновением частиц с абразивными материалами, а также истиранием стенок оборудования. Другими техническими затруднениями, наблюдающимися при сухом и мокром измельчении фармацевтически активных агентов, являются термическое и химическое разложение, обусловленное, например, высокими локальными температурами размалывающего оборудования, неравномерные характеристики продукта и изменение характеристик при переходе от партии к партии.

В качестве альтернативных технологий получения тонкоизмельченных (далее будут использоваться термины "микронизованный", "микронизация") сухих порошков использовали технологии распылительной сушки и сушки вымораживанием или формирования частиц с использованием надкритических жидкостей. Однако все эти три технологии очень редко обеспечивают соответствие требованиям, предъявляемым к среднему размеру частиц. Кроме того, при нагревании до повышенных температур, обычно применяющемся при распылительной сушке, термически нестойкие молекулы могут подвергаться разложению или деструкции. Аналогичным образом, и при распылительной сушке и сушке вымораживанием, и при формировании частиц с использованием надкритических жидкостей, в композиции часто наблюдается нежелательное увеличение содержания аморфной формы.

Необходимы надежные и простые способы промышленного изготовления обладающих микрометровым и субмикрометровым размером частиц трудноизмельчаемых фармацевтически активных агентов с регулируемым средним размером частиц и с регулируемым распределением частиц по размерам (РЧР), в которых преодолены эти технические затруднения. Настоящее изобретение относится к способу, в котором указанные выше технические затруднения преодолены или сведены к минимуму.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу регулируемой микронизации фармацевтически активного агента, например, обладающего средним размером частиц, равным менее примерно 7 мкм, например, от примерно 0,1 или 0,5 до примерно 1, 2, 3, 4, 5, 5,5, 6 или 6,5 мкм, включающему (а) суспендирование фармацевтически активного агента в сжатом газе или пропелленте, (б) обработку суспензии с помощью гомогенизации при высоком давлении и (в) получение сухого порошка этим способом после сброса давления.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу регулируемой микронизации фармацевтически активного агента, например, обладающего средним размером частиц, равным менее 7 мкм, например, от примерно 0,1 или 0,5 до примерно 1, 2, 3, 4, 5, 5,5, 6 или 6,5 мкм, включающему (а) суспендирование фармацевтически активного агента в пропелленте, (б) обработку суспензии с помощью гомогенизации при высоком давлении и (в) получение суспензии микронизованного фармацевтически активного агента в пропелленте.

Фармацевтически активный агент можно суспендировать в сжатом газе или пропелленте и для образования суспензионных сред можно использовать один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.

Настоящее изобретение можно применять с использованием самых различных фармацевтически активных агентов. Предпочтительно, чтобы лекарственное вещество находилось в практически чистой форме. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, приводит к уменьшению размера частиц порошкообразного лекарственного вещества, являющегося крупнозернистым исходным веществом, обладающим средним размером частиц, равным примерно от 10 до 200 мкм, предпочтительно - примерно от 10 до 40 мкм, до среднего размера частиц, равного менее примерно 7 мкм, например, равного от примерно 0,1 или 0,5 до примерно 1, 2, 3, 4, 5, 5,5, 6 или 6,5 мкм, например, от примерно 0,5 до примерно 5,0 мкм. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, можно предпочтительно применять для микронизации игольчатых или игольчатоподобных кристаллов, обладающих большим значением отношения размеров. При использовании обычного размалывающего оборудования частицы, обладающие такой или сходной морфологией, часто приводят к значительным технологическим затруднениям. В частности, нередко наблюдается забивание или нарушение работоспособности вследствие образования уплотненного слежавшегося объемного порошка внутри мельницы. Кроме того, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является особенно подходящим для микронизации очень клейких или липких лекарственных веществ, обработка которых часто приводит к сходным или другим технологическим затруднениям.

Для задачи настоящего изобретения "фармацевтически активный агент" означает все вещества, которые оказывают фармацевтическое или терапевтическое воздействие. Примеры фармацевтически активных агентов включают, но не ограничиваются только ими, плохо растворимые в воде и/или термически или химически нестабильные активные агенты, такие как, например, фенитоин (5,5-дифенилгидантоин), агонисты β₂-адренорецептора, такие как соединения (в форме свободного основания, или соли, или сольвата) формулы I в WO 2000/075114, предпочтительно - соединения, указанные в приведенных в ней примерах, в особенности соединение формулы

и его фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в форме свободного основания, или соли, или сольвата) формулы I в WO 2004/016601, предпочтительно - соединения, указанные в приведенных в ней примерах, в особенности указанные в примерах 1, 3, 4, 5 и 79; кортикостероиды, такие как соединения (в форме свободного основания, или соли, или сольвата) формулы I в WO 2002/000679, предпочтительно - соединения, указанные в приведенных в ней примерах, в особенности указанные в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101; антимускариновые антагонисты, такие как соединения (в форме соли или в цвиттерионной форме) формулы I в РСТ/ЕР 2004/004605, предпочтительно - соединения, указанные в приведенных в ней примерах, в особенности указанные в примерах 17, 34, 52, 54, 71, 76, 96, 114, 138, 159, 170, 190, 209, 221, 242 и 244; пимектолимус (33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин), описанный, например, в ЕР 427680; N-бензоилстауроспорин, описанный, например, в ЕР 296110; белки; пептиды; витамины; стероиды; кортикостероиды и бронхолитические средства.

Другие фармацевтически активные агенты могут включать, но не ограничиваются только ими, окскарбазепин, карбамазепин, амид 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты; пиримидилальаминобензамиды, такие как соединения формулы I в WO 04/005281, предпочтительно - соединения, указанные в приведенных в ней примерах, в особенности указанные в примере 92; селективные ингибиторы Cox-2, например, 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота, описанная, например, в WO 99/11605; производное камптотекина, обладающее приведенной ниже структурой, известное как соединение А:

Соединение А может находиться в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли и может быть получено так, как описано в патенте U.S. №6424457. Соединение А может находиться в форме своих возможных энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, их фармацевтически приемлемых солей и активных метаболитов.

Фармацевтически приемлемым инертным наполнителем может быть поверхностно-активное вещество. Подходящие поверхностно-активные вещества включают ацетилированные моноглицериды, такие как, например, поверхностно-активное вещество, известное и имеющееся в продаже под торговым названием Myvacet® 9-08 (Fiedler loc. cit., p.1167), перфторкарбоновая кислота, сложные эфиры стерина и полиэтиленгликоля (ПЭГ), например, ПЭГ 200, 300, 400 или 600 (Fiedler loc. cit., p.1348), полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, например, Tween® 20, 40, 60, 65, 80 или 85 (Fiedler loc. cit. pp 1754), сорбитановые сложные эфиры, например, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитантриолеат и сорбитанмонопальмитат, пропиленгликоль и олеиновую кислоту. Необязательно можно использовать комбинацию одного или большего количества поверхностно-активных веществ.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения инертным наполнителем может быть носитель. Носители могут состоять из одного или большего количества кристаллических сахаров, например, одного или большего количества гидроксисахаров или полиолов. Предпочтительно можно использовать лактозу или глюкозу.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения инертным наполнителем может быть антифрикционный или антиадгезионный агент, такой как смазывающее вещество. Подходящие смазывающие вещества включают лейцин, лецитин, стеарат магния, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариловый спирт, мономальмитат сахарозы, ментол, коллоидный диоксид кремния, например, имеющийся в продаже под торговым названием Aerosil® 200, и бензоат натрия или их комбинацию.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения инертные наполнители могут включать противомикробные средства, например, бензалконийхлорид, подкисляющие вещества, например, лимонную кислоту, антиоксиданты, например, аскорбиновую кислоту, хелатные агенты, например, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Инертные наполнители могут включать комбинацию двух или большего количества добавок.

Подробное описание инертных наполнителей, подходящих для применения в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, приведено в публикациях Fiedler's "Lexikon der Hilfsstoffe", 5^th Edition, ECV Aulendorf 2002 и "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Rowe, Sheskey and Weller, 4^th Edition 2003, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения порошок фармацевтически активного агента, применяющегося в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, суспендируют в сжатом газе. Количество активного агента, суспендируемого в сжатом газе, может составлять от примерно 0,1 г/л (0,01 об.%) до примерно 250 г/л (25 об.%).

Один класс сжатых газов включает СО₂, этан, пропан, бутан, диметиловый эфир и азот. Также можно использовать комбинацию сжатых газов. Предпочтительно можно использовать СО₂.

Другим классом сжатых газов являются пропелленты, включая гидрофторалканы (ГФА, HFA), например, 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227). HFA 134а и HFA 227 утверждены к применению в системах, предназначенных для людей, и, в отличие от хлорфторуглеродных (ХФУ) пропеллентов, они не приводят к разрушающему воздействию на озоновый слой. Другими примерами гидрофторалкановых пропеллентов являются перфторэтан, монохлордифторметан и дифторэтан. Также можно использовать комбинацию пропеллентов.

Для задачи настоящего изобретения "суспензия" означает двухфазную систему, диспергированную в непрерывной фазе, например, в сжатом газе.

Суспензию можно приготовить, загрузив крупнозернистое исходное вещество в сосуд высокого давления с перемешивающим устройством. Сосуд может быть закрытым и герметизированным для обеспечения эксплуатации при повышенном давлении, и для образования суспензии может быть прибавлен сжатый газ. Рабочее давление в сосуде с перемешивающим устройством может зависеть от сжатого газа. Типичные рабочие давления при комнатной температуре в контексте настоящего изобретения могут составлять от 1,5-2 бар до примерно 300 бар, например, от примерно 10 до примерно 30 бар для некоторых гидрофторалканов, например, от примерно 55 до примерно 60 бар для диоксида углерода и, например, от примерно 200 бар до примерно 300 бар для азота. Рабочие давления могут составлять от примерно 2 до примерно 5 бар в случае гидрофторалканов, если рабочая температура значительно ниже комнатной температуры, например, равна примерно от 0 до 5°С. Подходящие рабочие температуры для предложенного способа могут составлять от примерно -30 до примерно 50°С. Весь способ можно осуществлять в плотно закрытом и герметизированном оборудовании, выдерживающем высокое давление.

Гомогенизация при высоком давлении является общепринятой технологией приготовления эмульсий типа масло-в-воде, вода-в-масле, твердое вещество-в-масле-в-воде и вода-в-масле-в-воде, наночастиц твердое вещество-липид, стабилизированных суспензий и деагломерации твердых веществ, диспергированных в водных суспензиях. При обычной гомогенизации при высоком давлении сначала готовят дисперсии твердых веществ или жидкостей в жидкостях и затем их обрабатывают в установке гомогенизации при давлениях до нескольких тысяч бар.

В контексте настоящего изобретения гомогенизация при высоком давлении суспензий в сжатом газе может быть эффективной технологией получения микронизованных частиц фармацевтически активного агента, например, с определенным размером частиц продукта, равным менее примерно 7 мкм, например, от примерно 1 или 2 до примерно 3, 4, 5, 5,5, 6 или 6,5 мкм из крупнозернистого исходного вещества, обладающего средним размером частиц, равным от примерно 10 до примерно 200 мкм. Средний размер частиц и распределение частиц по размерам для продукта, который можно получить в виде сухого порошка после сброса давления из установки или в виде суспензии в сжатом газе, можно эффективно регулировать путем точного регулирования характеристических параметров предложенного способа микронизации. Для точного регулирования качества продукта можно использовать давление гомогенизации, плотность суспензии и концентрации твердых веществ, рабочую температуру, выбор геометрии взаимодействия и количество проходов через оборудование (что в основном эквивалентно суммарному времени обработки) или комбинации этих главных рабочих параметров. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, можно использовать для обеспечения узких распределений частиц по размерам в диапазоне размеров, составляющем менее 7 мкм, например, от примерно 1 или 2 до примерно 3, 4, 5, 5,5, 6 или 6,5 мкм. Диапазон размеров, составляющий от примерно 1 до примерно 5 мкм, может быть особенно подходящим для использования в терапевтических ингаляционных препаратах, например, применяющихся в сухих порошковых ингаляторах (СПИ) или в дозирующих ингаляторах (ДЗИ) или в находящихся под давлением дозирующих ингаляторах (ДДЗИ).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к аппарату микронизации фармацевтически активных агентов, включающему 1 или 2 сосуда высокого давления с перемешивающим устройством, гомогенизатор высокого давления и жидкостный трубопровод, соединяющий сосуд высокого давления с перемешивающим устройством или сосуды высокого давления с перемешивающим устройством с установкой гомогенизации при высоком давлении. Сосуд высокого давления с перемешивающим устройством, использующийся для приготовления суспензии исходного вещества, можно соединить с трубой, подающей достаточное количество сжатого газа, которая сама может быть соединена с одним или несколькими погружными трубами или баллонами с газом или с расходным резервуаром, содержащим сжатый газ. Можно установить необходимое рабочее давление и регулировать его путем подачи сжатого газа насосом, пока оно не достигнет заданного значения. Установка гомогенизации высокого давления может включать напорный насос и одну или несколько камер, в которых происходит взаимодействие и в которых уменьшение размера частиц, или микронизация, происходит вследствие столкновений частица-частица и частица-стенка, воздействия сдвиговых сил и кавитации в жидкости. Напорный насос, трубу, соединяющую сосуд высокого давления с перемешивающим устройством, и напорный насос установки гомогенизации высокого давления можно охлаждать, чтобы сжимающиеся пузырьки газа не накапливались во впускной секции напорного насоса. Установка гомогенизации высокого давления может включать еще один напорный насос. Гомогенизацию можно проводить путем задания определенного перепада давления, например, равного менее 1500 бар, например, равного 200, 500, 750, 1000 или 1500 бар, на зазоре или клапане высокого давления статической геометрии. Можно использовать динамический гомогенизирующий клапан высокого давления. При использовании этого клапана устраняются главные недостатки статической геометрии взаимодействия, такие как забивание оборудования при повышенных концентрациях твердых веществ. В случае блокирования клапан открывается и необходимый перепад давления можно повторно установить вручную или автоматически с помощью подходящего устройства регулирования давления.

Камеры, в которых происходит взаимодействие, могут включать делитель потока и камеру соударения. Поток сжатого газа, не являющегося растворителем и содержащего твердые частицы и необязательно фармацевтически приемлемые инертные наполнители, в делителе потока можно разделить на два вторичных потока и эти два потока можно объединить в камере соударения. Первичными воздействиями, вызывающими микронизацию твердых частиц в гомогенизаторе высокого давления, могут быть сдвиговые силы, турбулентный поток, ускорение и изменение скорости в направлении потока; ударные силы, включая силы, возникающие при столкновении частиц, которые обрабатываются твердыми элементами гомогенизатора, и возникающие при столкновениях между обрабатываемыми частицами; и кавитационные силы, включая возникающие при увеличении скорости с одновременным уменьшением давления, турбулентный поток. Дополнительную силу можно приписать истиранию, т.е. измельчению вследствие трения.

Если микронизация проводится путем сброса давления на определенном зазоре, таком как, например, клапан высокого давления, то первичными воздействиями, вызывающими микронизацию, могут быть кавитация, сдвиговые силы, турбулентность, ударные силы, возникающие при столкновении частиц, которые обрабатываются твердыми элементами гомогенизатора, и возникающие при столкновениях между обрабатываемыми частицами, а также истирание.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ можно осуществить в аппарате, включающем 1 сосуд высокого давления с перемешивающим устройством и установку гомогенизации высокого давления. Выпускное отверстие гомогенизатора можно соединить с сосудом высокого давления с перемешивающим устройством, содержащим суспензию. Обработанная суспензия повторно вводится в сосуд, содержащий необработанную суспензию. Для регулирования среднего размера частиц измельченного продукта или частиц в суспензии со сжатым газом можно использовать изменение суммарного времени обработки. Работу гомогенизатора высокого давления можно начать после того, как в сосуде высокого давления образовалась суспензия активного агента в сжатом газе. Гомогенизатор может работать следующим образом: Работа гомогенизатора, у которого имеются впускное и выпускное отверстия, основана на действии насоса высокого давления, который предназначен для создания постоянного необходимого давления в потоке продукта. Насос подает продукт при постоянном давлении через обладающие определенной фиксированной геометрией микроканалы в камеру, в которой происходит взаимодействие. В камере, в которой происходит взаимодействие, осуществляется уменьшение размера частиц и гомогенизация суспензии, ранее образовавшейся в сосуде высокого давления с перемешивающим устройством. В блоке камеры со струйным взаимодействием используются три разные силы: сдвиговая, ударная и кавитационная. Гомогенизация при высоком давлении обеспечивает довольно равномерное уменьшение размера частиц, например, микронизацию и деагломерацию фармацевтически активного агента.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, представленном на фиг.1, аппарат может содержать 2 сосуда высокого давления с перемешивающим устройством (10), которые снабжены средствами перемешивания (16), и блок гомогенизатора высокого давления (12). Впускное и выпускное отверстия гомогенизатора (12) можно соединить трубопроводом высокого давления (15) с обоими сосудами высокого давления с перемешивающим устройством (10), и все соединения можно по отдельности отключить с помощью трехходового клапана высокого давления (11) или клапанов высокого давления (17) вручную или автоматически. Суспензию исходного вещества можно образовать в любом из двух сосудов высокого давления с перемешивающим устройством и затем можно начать гомогенизацию. Выпускное отверстие гомогенизатора можно соединить со вторым сосудом высокого давления, который вначале является пустым. Если первый сосуд высокого давления с перемешивающим устройством является пустым и второй сосуд высокого давления с перемешивающим устройством заполнен гомогенизированной суспензией, то клапанами можно управлять так, чтобы перенаправить содержимое второго сосуда высокого давления с перемешивающим устройством, содержащего гомогенизированную суспензию, через гомогенизатор, и собрать дважды гомогенизированную суспензию в первом сосуде высокого давления с перемешивающим устройством. Преимуществом этого варианта осуществления настоящего изобретения является более эффективное регулирование среднего размера частиц путем регулирования времени пребывания с помощью количества проходов через оборудование. Средний размер частиц в этом варианте осуществления регулируется суммарным количеством проходов через гомогенизатор и на практике для обеспечения среднего размера частиц, равного менее примерно 7 мкм, например, от примерно 0,1 или 0,5 до примерно 1, 2, 3, 4, 5, 5,5, 6 или 6,5 мкм, типичные количества проходов составляют примерно от 3 до 25. Если суммарное количество проходов через гомогенизатор выполнено, то суспензию можно хранить в резервуаре для хранения (14). В этом варианте осуществления настоящего изобретения для гомогенизации можно использовать и статические геометрии взаимодействия, и динамические релаксационные клапаны высокого давления.

Гомогенизатором высокого давления, обладающим статической геометрией взаимодействия, может быть, например, закрытая система, например, аппарат Microfluidics Model M-110Y Microfluidizer®. Аппаратура и методика использования аппарата Microfluidizer® дополнительно описана в патенте US №4533254 и в патенте US №4908154, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Вместо оригинального поршневого насоса высокого давления с аппаратом Microfluidics M-110Y Microfluidizer® при данной геометрии взаимодействия можно использовать мембранные насосы.

Динамическим гомогенизатором высокого давления может быть, например, система, включающая напорный насос высокого давления, например, мембранный дозирующий насос LEWA LDE/1V М211S, и подходящий клапан высокого давления с регулируемым проходом или зазором клапана и предпочтительно, чтобы седло и корпус клапана были изготовлены из кавитационно-стойкого материала, такого как, например, оксид циркония, карбид вольфрама или материалы аналогичного качества. Материалом иглы или плунжера клапана предпочтительно может быть материал, более твердый, чем материал седла клапана. Динамическим клапаном высокого давления можно управлять вручную или автоматически с использованием подходящего устройства регулирования давления, расположенного ниже по потоку.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения способ, предлагаемый в настоящем изобретении, позволяет получить не содержащие растворителя и воды сухие частицы фармацевтически активного агента, обладающего средним размером частиц, равным менее примерно 7 мкм, например, от примерно 1 или 2 мкм до примерно 3, 4, 5, 5,5, 6 или 6,5 мкм, полученные путем сброса давления из системы. Частицы порошка фармацевтически активного агента, обладающие размером, равным от примерно 1 до примерно 5 мкм, без какой-либо дополнительной обработки можно использовать в препаратах, применяющихся в сухих порошковых ингаляторах (СПИ).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения способ позволяет получить частицы фармацевтически активного агента, обладающего средним размером частиц, равным менее примерно 7 мкм, например, от примерно 0,1 или 0,5 мкм до примерно 1, 2, 3, 4, 5, 5,5, 6 или 6,5 мкм, тонко диспергированные с образованием суспензии в пропелленте, утвержденном к применению в системах, предназначенных для людей. Суспензию, содержащую частицы размером, равным от примерно 0,5 до примерно 5 мкм, можно непосредственно поместить в подходящие ингаляционные устройства и затем использовать в препаратах для дозирующего (ДЗИ) или находящегося под давлением (ДДЗИ) ингалятора без какой-либо последующей обработки.

Одним преимуществом настоящего изобретения является то, что суспензия фармацевтически активного агента в пропелленте или сжатом газе может быть микронизована с помощью одностадийного способа, не требующего проведения каких-либо дополнительных последующих стадий обработки. После сброса давления сжатого газа или пропеллента образуется сухой порошок фармацевтически активного агента, который можно использовать в препарате для ингаляции без какой-либо последующей обработки. Способ легко осуществляется и проводится в мягких условиях в инертной среде. В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, устранены такие технические затруднения, как большое количество растворителей, повышение содержания аморфной формы, внесение загрязнений и истирание.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы микронизованного фармацевтически активного агента, полученные способом, предлагаемым в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемые инертные наполнители. Фармацевтически приемлемые инертные наполнители, как отмечено выше, включают поверхностно-активные вещества, носители и/или смазывающие вещества, и их можно применять для приготовления фармацевтической композиции, например, в виде твердых дозировочных форм, таких как капсулы, таблетки или облатки.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к микронизованным частицам фармацевтически активного агента, предназначенным для применения в композиции для мази или глазных капель.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к микронизованным частицам фармацевтически активного агента, предназначенным для применения в композициях для парентерального введения.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к микронизованным частицам фармацевтически активного агента, предназначенным для применения в композициях для перорального введения.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к микронизованным частицам фармацевтически активного агента, предназначенным для применения в композициях для местного нанесения.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к упаковке, включающей композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, совместно с инструкциями по применению.

Структура и преимущества настоящего изобретения станут более понятными после рассмотрения приведенного ниже неограничивающего описания некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения совместно с прилагаемыми чертежами.

Ниже в качестве примера приведено не ограничивающее описание.

Пример 1

Пимектолимус суспендируют в пропелленте HFA227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) и гомогенизируют в аппарате Microfluidics Microfluidizer M-110Y™. Используют один сосуд высокого давления и суммарное время обработки составляет 60 мин. Рабочее давление в сосуде с перемешивающим устройством равно примерно 3 бар и максимальное давление гомогенизации равно примерно 500 бар. Температура на входе равна 0°С и максимальная температура на выходе равна примерно 30°С. Давление из сосуда высокого давления сбрасывают после 60 мин обработки и сухой порошкообразный продукт анализируют с помощью стандартного автономного аналитического оборудования.

Пример 3

Пимектолимус суспендируют в пропелленте HFA227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) и гомогенизируют в аппарате Microfluidics Microfluidizer M-110Y™. Используют два сосуда высокого давления и количество проходов через оборудование используют для регулирования среднего размера частиц продукта. Рабочее давление равно примерно 3 бар и максимальное давление гомогенизации равно примерно 500 бар. Температура на входе равна примерно 0°С и температура на выходе равна примерно 30°С. После 10-го прохода давление в системе сбрасывают и сухой порошкообразный продукт анализируют с помощью стандартного автономного аналитического оборудования.

Пример 3

Пимектолимус суспендируют в пропелленте HFA134 (1,1,1-трифторэтан) и гомогенизируют с помощью клапана высокого давления при тщательном регулировании перепада давления. Используют один сосуд высокого давления и суммарное время обработки составляет 180 мин. Рабочее давление равно примерно 10 бар и максимальное давление гомогенизации равно примерно 750 бар, таким образом перепад давления на релаксационном клапане равен примерно 740 бар. Температура на входе равна примерно 0°С и температура на выходе равна примерно 30°С. Давление из сосуда высокого давления сбрасывают после 180 мин обработки и сухой порошкообразный продукт анализируют с помощью стандартного автономного аналитического оборудования.

Частицы пимектолимуса, полученные в примерах 1, 2 и 3, повторно диспергируют в воде, содержащей примерно 0,1% Tween 20, и получают суспензию, а затем обрабатывают ультразвуком, обычно в течение 60 с, и после этого измеряют размер частиц с помощью лазерного дифракционного прибора для измерения частиц Sympatec Helos. Результаты измерений размеров частиц приведены в таблице 1. Время обработки равно 60 мин в непрерывном режиме в эксперименте, описанном в примере 1, и средний по объему размер частиц (x₅₀) равен 2,7 мкм и x₉₀ равен 11,4 мкм. В эксперименте, описанном в примере 2, образец обрабатывают в периодическом режиме, и приведены результаты после 10 проходов. В этом случае x₅₀ равен 5,3 (5,5) мкм и x₉₀ равен 19,2 (20,6) мкм.

Таблица 1
Эксперимент. №/измерение №	Режим обработки	х10 [мкм]	х50 [мкм]	х90 [мкм]
1/1	60 мин	0,9	2,7	11,4
1/2	60 мин	0,9	2,7	11,7
2/1	10 проходов	1,1	5,5	20,6
2/2	10 проходов	1,0	5,3	19,2
3/1	180 мин	0,89	2,13	6,07

Пример 4

Фенитоин (5,5-дифенилгидантоин) суспендируют в пропелленте HFA134 (1,1,1-трифторэтан) и гомогенизируют с помощью клапана высокого давления при тщательно регулируемом перепаде давления. Используют один сосуд высокого давления и суммарное время обработки составляет 240 мин. Рабочее давление равно примерно 10 бар и максимальное давление гомогенизации равно примерно 750 бар. Температура на входе равна примерно 0°С и температура на выходе равна примерно 30°С. Давление из сосуда высокого давления сбрасывают после 240 мин обработки, и сухой порошкообразный продукт анализируют с помощью стандартного автономного аналитического оборудования. Распределение частиц по размерам для микрочастиц фенитоина, полученных в примере 4, приведено на фиг.2.

Пример 5

Фенитоин (5,5-дифенилгидантоин) суспендируют в диоксиде углерода и гомогенизируют с помощью клапана высокого давления при тщательно регулируемом перепаде давления. Используют один сосуд высокого давления и суммарное время обработки составляет 240 мин. Рабочее давление равно примерно 57 бар и максимальное давление гомогенизации равно примерно 800 бар. Температура на входе равна примерно 0°С и температура на выходе равна примерно 30°С. Давление из сосуда высокого давления сбрасывают после 240 мин обработки, и сухой порошкообразный продукт анализируют с помощью стандартного автономного аналитического оборудования. Распределение частиц по размерам для микрочастиц фенитоина, полученных в примере 5, приведено на фиг.3.

Частицы фенитоина, полученные в примерах 4 и 5, повторно диспергируют в воде, содержащей примерно 0,1% Tween 20, и получают суспензию, а затем обрабатывают ультразвуком, обычно в течение 60 с, и после этого измеряют размер частиц с помощью лазерного дифракционного прибора для измерения частиц Sympatec Helos. Результаты измерений размеров частиц приведены в таблице 2. Время обработки равно 240 мин в непрерывном режиме в экспериментах, описанных в примерах 4 и 5, и средний по объему размер частиц (x₅₀) равен 1,48 и 1,46 мкм соответственно и x₉₀ равен 3,57 и 3,02 мкм соответственно.

Таблица 2
Эксперимент. №/измерение №	Режим обработки	х10 [мкм]	x50 [мкм]	x90 [мкм]
4	240 мин	0,72	1,48	3,57
5	240 мин	0,73	1,46	3,02

Краткое описание чертежей

На фиг.1 приведена схема закрытого аппарата с непрерывным циклом, включающего 2 сосуда высокого давления с перемешивающим устройством, соответствующих настоящему изобретению. Аппарат включает два сосуда высокого давления с перемешивающим устройством (10), которые снабжены средствами перемешивания (16), и блок гомогенизатора высокого давления (12). Впускное и выпускное отверстия гомогенизатора (12) можно соединить трубопроводом высокого давления (15) с обоими сосудами высокого давления с перемешивающим устройством (10), и все соединения можно по отдельности отключить с помощью трехходового клапана высокого давления (11) или клапанов высокого давления (17) вручную или автоматически.

На фиг.2 приведен пример микрочастиц фенитоина, полученных способом, предлагаемым в настоящем изобретении. В примере 4 распределение частиц по размерам, определенное с помощью лазерного дифракционного прибора для измерения частиц Sympatec Helos, является следующим: х₁₀=0,72 мкм, x₅₀=1,48 мкм и x₉₀=3,57 мкм.

На фиг.3 приведен пример микрочастиц фенитоина, полученных способом, предлагаемым в настоящем изобретении. В примере 5 распределение частиц по размерам, определенное с помощью лазерного дифракционного прибора для измерения частиц Sympatec Helos, является следующим: х₁₀=0,73 мкм, x₅₀=1,46 мкм и x₉₀=3,02 мкм.

1. Способ микронизации фармацевтически активного агента плохо растворимого в воде и/или химически или термически нестабильного, включающий (а) суспендирование фармацевтически активного агента в газе пропелленте или сжатом газе, (б) обработку этой суспензии с помощью гомогенизации при высоком давлении и (в) получение сухого порошка после сброса давления.

2. Способ микронизации фармацевтически активного агента плохо растворимого в воде и/или химически или термическ