Соединения трехзамещенного амина и их применение в качестве ингибиторов белка переноса холестерилового эфира (сетр)

Соединения трехзамещенного амина и их применение в качестве ингибиторов белка переноса холестерилового эфира (сетр)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему активностью ингибирования белка переноса холестерилового эфира (СЕТР), повышения уровня холестерина HDL и снижения уровня холестерина LDL, благодаря чему указанное соединение может быть использовано для профилактики и/или лечения артериосклеротических заболеваний, гиперлипемии или дислипидемии.

Уровень техники

Как установлено в результате выполнения ряда эпидемиологических обследований, гиперхолестеринемия, обусловленная, в частности, высоким уровнем в сыворотке холестерина липопротеина низкой плотности (LDL), является фактором риска возникновения артериосклеротических заболеваний. Для предотвращения заболеваний коронарной артерии применяют лекарственные средства, способные снижать уровень холестерина LDL, такие как ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (HMG-CoA)-редуктазы, эффективность которых была продемонстрирована во многих крупномасштабных клинических испытаниях. Однако профилактическое действие указанных лекарственных средств в отношении ишемических болезней сердца в некоторой степени ограничено и не является достаточно удовлетворительным.

В результате выполнения ряда эпидемиологических обследований и широкомасштабных клинических испытаний недавно было установлено, что низкий уровень в сыворотке холестерина липопротеина высокой плотности (HDL) является сильным фактором риска возникновения артериосклеротических заболеваний. Известно, что HDL оказывает разное антиартериосклеротическое действие, поэтому в настоящее время внимание привлекает способность лекарственных средств повышать уровень холестерина HDL в качестве средства для профилактики или лечения артериосклеротических заболеваний. Однако не существует лекарственных средств, которые можно удовлетворительно использовать для достижения указанной цели. Фибраты и ингибиторы HMG-CoA-редуктазы обладают низкой активностью повышения уровня холестерина HDL; производные никотиновой кислоты могут значительно повышать уровень холестерина HDL, но при этом возникают серьезные проблемы, связанные с переносимостью. Поэтому существует потребность в хорошо переносимом средстве, способном значительно повышать уровень холестерина HDL и, таким образом, предотвращать или задерживать развитие атеросклероза.

Известно, что в механизме регулирования катаболизма разных липопротеинов задействованы многие белки. Среди таких белков особое внимание привлекает белок переноса холестерилового эфира (СЕТР). СЕТР является белком, который обеспечивает перенос холестерилового эфира (СЕ) и триглицерида между липопротеинами и опосредует перенос СЕ из HDL в LDL или в липопротеин очень низкой плотности (VLDL). Таким образом, активность СЕТР оказывает большое влияние на состав липидов в частицах липопротеина. Например, известно, что введение активного нейтрализующего моноклонального антитела против СЕТР кроликам или хомячкам повышает уровень холестерина HDL или снижает уровень холестерина LDL. Кроме того, снижение или подавление активности СЕТР у человека вследствие генной мутации вызывает повышение уровня холестерина HDL и снижение уровня холестерина LDL в крови. С другой стороны, известно, что трансгенные мыши и крысы, у которых вызвана экспрессия СЕТР, характеризуются пониженным уровнем холестерина HDL и повышенным уровнем холестерина LDL. Таким образом, считается, что СЕТР в значительной степени регулирует содержание липидов в сыворотке и влияет на изменение профиля липидов в сыворотке, выражающееся в снижении уровня холестерина HDL и повышении уровня холестерина LDL. Поэтому признано, что высокий уровень активности СЕТР должен вызывать артериосклероз.

В действительности активность СЕТР изменяется в зависимости от вида животных. Известно, что артериосклеротические поражения легко возникают под воздействием холестерина у животных с высокой активностью СЕТР, таких как кролики, в то время как такие поражения практически отсутствуют у животных с низкой активностью СЕТР, таких как крысы. Кроме того, установлено, что постоянное подавление активности СЕТР путем введения антисмыслового олигодезоксинуклеотида вызывает повышение уровня холестерина HDL в крови и уменьшение артериосклеротических поражений у кроликов, получающих корм с высоким содержанием холестерина.

Вышеуказанные открытия показывают, что активность СЕТР отрицательно влияет на уровень холестерина НDL и подавление активности СЕТР уменьшает степень риска возникновения артериосклеротических заболеваний. Поэтому можно предположить, что соединения, способные подавлять активность СЕТР, могут блокировать перенос холестерина из HDL в LDL или VLDL и, таким образом, повышать уровень холестерина HDL, предотвращающего возникновение артериосклероза, при одновременном снижении уровня холестерина LDL, стимулирующего возникновение артериосклероза. Такие соединения могут служить в качестве полезного профилактического или терапевтического средства против артериосклеротических заболеваний, гиперлипемии или дислипемии и обеспечивать эффективное медицинское лечение.

Примерами соединений, обладающих активностью ингибирования СЕТР, являются производные тетрагидрохинолина. См. международную публикацию РСТ WO00/17164, международную публикацию РСТ WO00/17165 и международную публикацию РСТ WO00/17166.

Однако данные соединения имеют определенные недостатки. В частности, они плохо растворяются в воде и недостаточно хорошо поглощаются in vivo, причем достаточный уровень указанных соединений в крови, необходимый для возникновения лечебного эффекта, практически не может быть достигнут даже при введении в виде стандартного препарата для перорального введения. См. WO03/63868.

Существует потребность в новом соединении, которое позволит устранить вышеуказанные недостатки, поэтому были проведены всесторонние исследования соединений типа дибензиламина и тому подобных. См. международную публикацию РСТ WO05/100298, международную публикацию РСТ WO04/020393, международную публикацию РСТ WO06/056854 и заявку на патент Японии JP 2003-221376 A.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим превосходной активностью ингибирования СЕТР, которые пригодны для профилактики и/или лечения артериосклеротических заболеваний, гиперлипемии или дислипидемии.

Авторы настоящего изобретения выполнили всесторонние исследования для достижения вышеуказанных целей и обнаружили соединение, обладающее активностью ингибирования СЕТР, повышения уровня холестерина НDL и снижения уровня холестерина LDL, которое легло в основу настоящего изобретения.

Лучшие варианты осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к приведенным ниже вариантам осуществления, включающим следующие объекты:

1. Соединение общей формулы (1):

где Y означает метиленовую группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбираемыми из алкильной группы и оксогруппы, или простую связь;

А означает (i) группу, выбираемую из необязательно замещенной алкинильной группы, атома галогена, оксогруппы, гидроксильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, сульфогруппы, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной алкенильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группы, необязательно замещенной циклоалкоксильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной карбамидоильной группы, необязательно замещенной алкилсульфанильной группы, необязательно замещенной алкилсульфинильной группы, необязательно замещенной алкилсульфонильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной сульфамоильной группы, необязательно замещенной алканоильной группы, необязательно замещенной гомоциклической группы, оксигруппы, замещенной необязательно замещенной гомоциклической группой, карбонильной группы, замещенной необязательно замещенной гомоциклической группой, необязательно замещенной гетероциклической группы, оксигруппы, замещенной необязательно замещенной гетероциклической группой, и карбонильной группы, замещенной необязательно замещенной гетероциклической группой;

(ii) гомоциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из групп, приведенных в пункте (i); или

(iii) гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из групп, приведенных в пункте (i);

В означает фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из следующих групп: необязательно замещенная алкинильная группа, атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, карбоксильная группа, сульфогруппа, необязательно замещенная алкильная группа, необязательно замещенная циклоалкильная группа, необязательно замещенная алкенильная группа, необязательно замещенная алкоксильная группа, необязательно замещенная циклоалкоксильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонильная группа, необязательно замещенная карбамоильная группа, необязательно замещенная карбамидоильная группа, необязательно замещенная алкилсульфанильная группа, необязательно замещенная алкилсульфинильная группа, необязательно замещенная алкилсульфонильная группа, необязательно замещенная аминогруппа, необязательно замещенная сульфамоильная группа, необязательно замещенная алканоильная группа, необязательно замещенная гомоциклическая группа, оксигруппа, замещенная необязательно замещенной гомоциклической группой, карбонильная группа, замещенная необязательно замещенной гомоциклической группой, необязательно замещенная гетероциклическая группа, оксигруппа, замещенная необязательно замещенной гетероциклической группой, карбонильная группа, замещенная необязательно замещенной гетероциклической группой, и алкиленовая группа; причем указанная алкиленовая группа может содержать 1-3 гетероатома, независимо выбираемых из атомов кислорода, серы и азота, и может необязательно иметь один или несколько заместителей;

R¹ означает атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу; причем алкильная группа может быть далее необязательно замещена заместителем(ями), выбираемыми из необязательно замещенной гомоциклической группы и необязательно замещенной гетероциклической группы;

R² означает группу, выбираемую из необязательно замещенной алкинильной группы, атома галогена, оксогруппы, гидроксильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, сульфогруппы, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной алкенильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группы, необязательно замещенной циклоалкоксильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной карбамидоильной группы, необязательно замещенной алкилсульфанильной группы, необязательно замещенной алкилсульфинильной группы, необязательно замещенной алкилсульфонильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной сульфамоильной группы, необязательно замещенной алканоильной группы, необязательно замещенной гомоциклической группы, оксогруппы, замещенной необязательно замещенной гомоциклической группой, карбонильной группы, замещенной необязательно замещенной гомоциклической группой, необязательно замещенной гетероциклической группы, оксогруппы, замещенной необязательно замещенной гетероциклической группой, и карбонильной группы, замещенной необязательно замещенной гетероциклической группой.

или его фармацевтически приемлемое производное.

2. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 1, в котором гомоциклическая группа является циклоалкильной группой, фенильной группой или нафтильной группой;

гетероциклическая группа является тиенильной, фурильной, пирролильной, пирролинильной, оксазолильной, тиазолильной, пиразолильной, имидазолильной, имидазолинильной, изоксазолильной, изотиазолильной, оксадиазолильной, фуразанильной, тиадиазолильной, триазолильной, триазинильной, триазолидинильной, тетразолильной, пиридильной, имидазопиридильной, пиримидинильной, тиоморфолинильной, морфолинильной, триазинильной, пирролидинильной, пиперидильной, пиранильной, тетрагидропиранильной, тиопиранильной, оксадинильной, тиадинильной, пиперазинильной, триазинильной, оксотриазинильной, пиридазинильной, пиразинильной, бензофурильной, бензотиазолильной, бензоксазолильной, тетразолопиридазинильной, триазолопиридазинильной, бензимидазолильной, хинолильной, изохинолильной, дигидроизохинолильной, циннолинильной, фталазинильной, хиназолинильной, хиноксалинильной, индолизинильной, дигидроиндолильной, индолильной, хинолизинильной, нафтиридинильной, пуринильной, птеридинильной, дибензофуранильной, бензофуранильной, карбазолильной, акридинильной, фенантридинильной, хроманильной, бензоксазинильной, феназинильной, фенотиазинильной, феноксазинильной, гексагидроазепинильной, имидазолидинильной, оксазолидинильной, тетрагидрофуранильной, диоксоланильной, оксиранильной, дигидропиримидинильной, оксазолинильной, дигидрооксазинильной, дигидропиразолильной, имидазопиридильной, дигидропиразинильной, тетрагидрохинолильной, бензотиенильной, дигидрооксазолильной, оксатиадиазолильной, дигидрооксазолильной или тетрагидрохинолильной группой;

заместитель(и) для необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной алкенильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группы, необязательно замещенной циклоалкоксильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной карбамидоильной группы, необязательно замещенной алкилсульфанильной группы, необязательно замещенной алкилсульфинильной группы, необязательно замещенной алкилсульфонильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной сульфамоильной группы, необязательно замещенной алканоильной группы, необязательно замещенной гомоциклической группы, оксогруппы, замещенной необязательно замещенной гомоциклической группой, карбонильной группы, замещенной необязательно замещенной гомоциклической группой, необязательно замещенной гетероциклической группы, оксогруппы, замещенной необязательно замещенной гетероциклической группой, карбонильной группы, замещенной необязательно замещенной гетероциклической группой, необязательно замещенной фенильной группы, необязательно замещенной алкилсульфонилоксигруппы, необязательно замещенной алкинильной группы или необязательно замещенной алкиленовой группы представляют собой 1-5 групп, независимо выбираемых из следующих групп:

атом галогена; цианогруппа; гидроксильная группа; нитрогруппа; карбоксильная группа; оксогруппа; тиоксогруппа; сульфогруппа; циклоалкильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкоксикарбонильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; карбамоильная группа; моно- или диалкилкарбамоильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алканоильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкоксильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алканоилоксигруппа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкилсульфанильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкилсульфонильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкилсульфинильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; моно- или диалкилсульфамоильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; аминогруппа; моно- или диалкиламиногруппа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; моно- или диалкилсульфамоиламиногруппа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; моно- или диалкилуреидогруппа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; гомоциклическая группа, выбираемая из циклоалкильной группы, фенильной группы и нафтильной группы; оксигруппа, замещенная вышеуказанной гомоциклической группой; карбонильная группа, замещенная вышеуказанной гомоциклической группой; гетероциклическая группа, выбираемая из тиенильной, фурильной, пирролильной, пирролинильной, оксазолильной, тиазолильной, пиразолильной, имидазолильной, имидазолинильной, изоксазолильной, изотиазолильной, оксадиазолильной, фуразанильной, тиадиазолильной, триазолильной, триазинильной, триазолидинильной, тетразолильной, пиридильной, имидазопиридильной, пиримидинильной, тиоморфолинильной, морфолинильной, триазинильной, пирролидинильной, пиперидильной, пиранильной, тетрагидропиранильной, тиопиранильной, оксадинильной, тиадинильной, пиперазинильной, триазинильной, оксотриазинильной, пиридазинильной, пиразинильной, бензофурильной, бензотиазолильной, бензоксазолильной, тетразолопиридазинильной, триазолопиридазинильной, бензимидазолильной, хинолильной, изохинолильной, дигидроизохинолильной, циннолинильной, фталазинильной, хиназолинильной, хиноксалинильной, индолизинильной, дигидроиндолильной, индолильной, хинолизинильной, нафтиридинильной, пуринильной, птеридинильной, дибензофуранильной, бензофуранильной, карбазолильной, акридинильной, фенантридинильной, хроманильной, бензоксазинильной, феназинильной, фенотиазинильной, феноксазинильной, гексагидроазепинильной, имидазолидинильной, оксазолидинильной, тетрагидрофуранильной, диоксоланильной, оксиранильной, дигидропиримидинильной, оксазолинильной, дигидрооксазинильной, дигидропиразолильной, имидазопиридильной, дигидропиразинильной, тетрагидрохинолильной, бензотиенильной, дигидрооксазолильной, оксатиадиазолильной, дигидрооксазолильной и тетрагидрохинолильной группы; оксигруппа, замещенная вышеуказанной гетероциклической группой; карбонильная группа, замещенная вышеуказанной гетероциклической группой; и группа формул:

где каждый Х¹ и Х³ независимо означает СН₂, NH, O, S, SO или SO₂; каждый Х² и Х⁵ независимо означает СН₂, О, S, SO или SO₂; Х⁴ означает NH, O, S, SO или SO₂; каждый Х⁶ и Х⁷ независимо означает О или S; Х⁸ означает S или SO; и каждый n, o, p, q и r независимо означает целое число от 1 до 4, и, кроме того, каждая из вышеуказанных групп может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из следующих групп: атом галогена, карбоксильная группа, гидроксильная группа, цианогруппа, оксогруппа, тиоксогруппа, алкильная группа, гидроксиалкильная группа, алкоксикарбонилалкильная группа, карбоксиалкильная группа, морфолинилалкильная группа, фенилалкильная группа, алканоильная группа, гидроксиалканоильная группа, алкоксиалканоильная группа, алкоксильная группа, фенилалкоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, моно- или диалкиламиногруппа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, алкилсульфонильная группа и тетразолильная группа;

или его фармацевтически приемлемое производное.

3. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 2, в котором А означает группу формулы:

―А¹―А²,

где А¹ означает фенильную, нафтильную, пиримидинильную, пиридазинильную, пиридильную, триазолильную, тетразолильную, оксадиазолильную, дигидропиримидинильную, пиразинильную, тиазолильную, оксазолильную, дигидрооксазинильную, имидазолильную, пиразолильную или дигидропиразинильную группу;

А² означает карбоксильную группу; цианогруппу; нитрогруппу; алкильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкоксильной группы, фенилалкоксильной группы, гидроксиалкоксильной группы, карбоксиалкоксильной группы, алкилсульфанильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфинильной группы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, моно- или диалкилсульфамоиламиногруппы, моно- или диалкилуреидогруппы, необязательно замещенной морфолинильной группой, оксиранильной группы, диалкилдиоксоланильной группы, пирролидинильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, пиперидильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, пиперазинильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, и морфолинильной группы; алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой; алкоксильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкоксильной группы, фенилалкоксильной группы, гидроксиалкоксильной группы, карбоксиалкоксильной группы, алкилсульфанильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфинильной группы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, моно- или диалкилсульфамоиламиногруппы, моно- или диалкилуреидогруппы, необязательно замещенной морфолинильной группой, оксиранильной группы, диалкилдиоксоланильной группы, пирролидинильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, пиперидильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, пиперазинильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, и морфолинильной группы; алкоксикарбонильную группу; гидроксикарбамидоильную группу; алкилсульфанильную группу; алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой; моно- или диалкиламиногруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой, карбоксильной группой, алкоксильной группой или моно- или диалкиламиногруппой; морфолинильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, алкильной группой, карбоксиалкильной группой или алкоксикарбонильной группой; необязательно окисленную тиоморфолинильную группу; пиперазинильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из алкильной группы, алканоильной группы и гидроксиалканоильной группы; пирролидинильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, алкильной группой, карбоксиалкильной группой или алкоксикарбонильной группой; пиперидильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, алкильной группой, карбоксиалкильной группой или алкоксикарбонильной группой; тетразолильную группу, необязательно замещенную алкильной группой, гидроксиалкильной группой, карбоксиалкильной группой или морфолинилалкильной группой; оксодигидрооксадиазолильную группу; пиримидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;

R¹ означает группу формулы:

―R¹¹―R¹²,

где R¹¹ означает алкиленовую группу;

R¹² означает заместитель(и), выбираемые из фенильной, пиридильной, пиримидинильной, пиридазинильной, фурильной, тиенильной, триазолильной, тетразолильной, оксадиазолильной, дигидропиримидинильной, пиразинильной, тиазолильной, оксазолильной, имидазолильной, дигидрооксазинильной, дигидропиразинильной и пиразолильной группы;

причем указанный(е) заместитель(и) могут быть необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из атома галогена, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, моно- или диалкилкарбамоильной группы, алкильной группы, алкоксильной группы, гидроксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, алканоильной группы, алкилсульфанильной группы, тетразолильной группы и дигидрооксазолильной группы; и, кроме того, каждая указанная алкильная группа, алкоксильная группа, моно- или диалкиламиногруппа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алканоильная группа и алкилсульфанильная группа может быть необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы, аминогруппы, морфолинильной группы, пиперидильной группы, пирролидинильной группы, пиперазинильной группы, алкилпиперазинильной группы и алканоилпиперазинильной группы;

R² означает атом галогена;

гидроксильную группу;

цианогруппу;

нитрогруппу;

карбоксильную группу;

сульфогруппу;

циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой или алкоксикарбонильной группой;

алкильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из атома галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, тетразолильной группы, моно- или диалкилкарбамоильной группы, алкоксильной группы (указанная алкоксильная группа может быть необязательно замещена фенильной группой, карбоксильной группой или гидроксильной группой), алканоильной группы, алканоилоксигруппы, алкилсульфанильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфинильной группы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, необязательно замещенной карбоксильной группой или алкоксильной группой, моно- или диалкилсульфамоиламиногруппы, моно- или диалкилуреидогруппы, необязательно замещенной морфолинильной группой, оксиранильной группы, диоксоланильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, пирролидинильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пирролидинильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пиперидильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пиперидильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пиперазинильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, гексагидроазепинильной группы, морфолинильной группы и пиперидилоксигруппы, необязательно замещенной алкильной группой;

алкенильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из цианогруппы, гидроксильной группы, карбоксильной группы, бензилоксикарбонильной группы и тетразолильной группы;

алкенилоксигруппу, необязательно замещенную карбоксильной группой;

алкоксильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из атома галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, тетразолильной группы, карбамоильной группы, моно- или диалкилкарбамоильной группы (указанная моно- или диалкилкарбамоильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой или гидроксильной группой), алкоксильной группы (указанная алкоксильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, формильной группой или гидроксильной группой), алканоилоксигруппы, алкилсульфанильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфинильной группы, аминосульфонильной группы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, необязательно замещенной карбоксильной группой или алкоксильной группой, моно- или диалкилсульфамоиламиногруппы, моно- или диалкилуреидогруппы, необязательно замещенной морфолинильной группой, циклоалкильной группы, необязательно замещенной карбоксиметильной группой, оксиранильной группы, фенильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группой или карбоксильной группой, морфолинильной группы, пирролидинильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пирролидинильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пирролидинильной группы, необязательно замещенной оксогруппой, пиперидильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пиперидильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пиперазинильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, гексагидроазепинильной группы, пиримидинильной группы, пиридильной группы, диоксоланильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, оксадиазолильной группы, необязательно замещенной оксогруппой, оксатиадиазолильной группы, необязательно замещенной оксогруппой, пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, пиперидилоксигруппы, необязательно замещенной алкильной группой, и морфолинилкарбонильной группы;

алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную фенильной группой;

карбамоильную группу;

моно- или диалкилкарбамоильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из карбоксильной группы, морфолинильной группы и алкоксильной группы;

гидроксикарбамидоильную группу;

алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из гидроксильной группы, карбоксильной группы и моно- или диалкилкарбамоильной группы;

алкилсульфинильную группу;

алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из гидроксильной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы и моно- или диалкилкарбамоильной группы;

аминогруппу;

моно- или диалкиламиногруппу, необязательно замещенную группой, выбираемой из атома водорода, цианогруппы, гидроксильной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, тетразолильной группы, карбамоильной группы, моно- или диалкилкарбамоильной группы (указанная моно- или диалкилкарбамоильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой или гидроксильной группой), алкоксильной группы (указанная алкоксильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, формильной группой или гидроксильной группой), алканоилоксигруппы, алкилсульфанильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфинильной группы, аминосульфонильной группы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, необязательно замещенной карбоксильной группой или алкоксильной группой, моно- или диалкилсульфамоиламиногруппы, моно- или диалкилуреидогруппы, необязательно замещенной морфолинильной группой, циклоалкильной группы, необязательно замещенной карбоксиметильной группой, оксиранильной группы, фенильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группой или карбоксильной группой, морфолинильной группы, пирролидинильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пирролидинильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонилалкильной или карбоксиалкильной группой, пирролидинильной группы, замещенной оксогруппой, пиперидильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пиперидильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пиперазинильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, гексагидроазепинильной группы, пиримидинильной группы, пиридильной группы, диоксоланильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, оксадиазолильной группы, необязательно замещенной оксогруппой, оксатиадиазолильной группы, необязательно замещенной оксогруппой, пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, пиперидилоксигруппы, необязательно замещенной алкильной группой, и морфолинилкарбонильной группы;

алканоиламиногруппу, необязательно замещенную группой, выбираемой из гидроксильной группы, алкоксильной группы, карбоксильной группы и аминогруппы;

моно- или диалкилкарбамоиламиногруппу, необязательно замещенную алкоксильной группой;

морфолинилкарбониламиногруппу;

сульфамоильную группу;

моно- или диалкилсульфамоильную группу;

алканоильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из гидроксильной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкоксильной группы, моно- или диалкиламиногруппы и морфолинильной группы; или

циклическую группу, выбираемую из циклоалкильной, фенильной, нафтильной, тиенильной, фурильной, пирролильной, пирролинильной, оксазолильной, тиазолильной, пиразолильной, имидазолильной, имидазолинильной, изоксазолильной, изотиазолильной, оксадиазолильной, фуразанильной, тиадиазолильной, триазолильной, триазинильной, триазолидинильной, тетразолильной, пиридильной, имидазопиридильной, пиримидинильной, тиоморфолинильной, морфолинильной, триазинильной, пирролидинильной, пиперидильной, пиранильной, тетрагидропиранильной, тиопиранильной, оксадинильной, тиадинильной, пиперазинильной, триазинильной, оксотриазинильной, пиридазинильной, пиразинильной, бензофурильной, бензотиазолильной, бензоксазолильной, тетразолопиридазинильной, триазолопиридазинильной, бензимидазолильной, хинолильной, изохинолильной, дигидроизохинолильной, циннолинильной, фталазинильной, хиназолинильной, хиноксалинильной, индолизинильной, дигидроиндолильной, индолильной, хинолизинильной, нафтиридинильной, пуринильной, птеридинильной, дибензофуранильной, бензофуранильной, карбазолильной, акридинильной, фенантридинильной, хроманильной, бензоксазинильной, феназинильной, фенотиазинильной, феноксазинильной, гексагидроазепинильной, имидазолидинильной, оксазолидинильной, тетрагидрофуранильной, диоксоланильной, оксиранильной, дигидропиримидинильной, оксазолинильной, дигидрооксазинильной, дигидропиразолильной, имидазопиридильной, дигидропиразинильной, тетрагидрохинолильной, бензотиенильной, дигидрооксазолильной, оксатиадиазолильной, дигидрооксазолильной и тетрагидрохинолильной группы;

причем указанная циклическая группа може