Производные n-формилгидроксиламина

Производные n-формилгидроксиламина

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным N-формилгидроксиламина, к применениям этих соединений в различных медицинских приложениях, включая лечение расстройств, поддающихся лечению ингибиторами пептидилдеформилазы, как то лечение бактериальных инфекций, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.

Лечение микробных инфекций в организме-хозяине требует эффективных способов уничтожения микроорганизмов, наносящих при этом как можно меньше вреда организму-хозяину. Соответственно, для лечения желательны средства, мишенью которых являются характерные атрибуты, уникальные для обуславливающего патологию микроорганизма.

Пептиддеформилаза является металлопептидазой, присутствующей в прокариотических организмах, таких как бактерии. Синтез белков в прокариотических организмах начинается с N-формилметионина (fMet). После инициирования синтеза белка формильная группа удаляется ферментом пептиддеформилазой (ПДФ). Данная активность является для созревания белков основополагающей.

Металлопротеиназы играют критическую роль во многих аспектах нормального метаболизма. Расстройства, в которых участвуют металлопротеиназы, задействованы в ряде заболеваний, таких как рак, артрит и аутоиммунные заболевания. Вследствие важности матричных металлопротеиназ (ММП) для нормальных физиологических процессов было бы предпочтительно разработать такие средства, которые ингибировали бы ПДФ, избегая существенного ингибирования ММП. Альтернативно те ингибиторы ПДФ, которые также ингибируют ММП, могут быть применимы в таких случаях, когда терапевтические преимущества от ингибирования ПДФ перевешивают риск побочных эффектов ингибирования ММП.

Исследования ингибиторов ПДФ гораздо менее обширны, чем исследования ингибиторов ММП. Производные N-формилгидроксиламина описаны в международных заявках на изобретение WO 99/39704 и WO 02/102790. Ввиду важности нахождения новых антибиотиков для лечения бактерий, резистентных к существующим антибиотикам, было бы желательно разработать новые ингибиторы ПДФ для оценки и применения в качестве антибактериальных и противомикробных средств. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение данной потребности.

В частности, объектом настоящего изобретения являются производные N-формилгидроксиламина, именуемые в контексте в своей совокупности "соединениями по настоящему изобретению", их соль или пролекарство, например, соединение формулы (I)

,

в котором R₁ является водородом, алкилом, гетероалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом,

R₃ является водородом, галоидом или алкоксигруппой и

R₄ является арилом или гетероарилом,

n принимает значения от 0 до 3,

а также его соль или его пролекарство.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R₄ является гетероарилом формулы (II)

где каждый из заместителей R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо от остальных может являться водородом, алкилом, замещенным алкилом, фенилом, галоидом. гидроксигруппой или алкоксигруппой, например:

а) R₆ и R₈ являются водородом, R₉ является водородом или алкилом, a R₇ является алкилом, замещенным алкилом или фенилом,

б) R₆, R₇ и R₉ являются водородом, a R₈ является галоидом, алкилом или замещенным алкилом,

в) R₇, R₈ и R₉ являются водородом, a R₆ является гидроксилом.

В особенно полезном варианте осуществления настоящего изобретения гетероарил отвечает формуле (II.1)

,

в которой R₆, R₇ и R₉ отвечают определениям, приведенным выше для формулы (II), a R₈ является галоидом, например фтором.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения R₄ отвечает формуле (11.2)

,

в которой R₆, R₇ и R₈ отвечают определениям, приведенным выше для формулы (II).

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения R₄ отвечает формуле (II.3)

,

в которой R₆, R₇ и R₈ отвечают определениям, приведенным выше для формулы (II).

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения R₄ отвечает формуле (II.4)

,

в которой R₆, R₇ и R₈ отвечают определениям, приведенным выше для формулы (II).

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения R₄ отвечает формуле (II.5)

,

в которой R₆, R₇ и R₈ отвечают определениям, приведенным выше для формулы (II).

Если иное не оговорено специально, нижеследующие термины, как они употреблены в описании изобретения, имеют следующие значения.

Группа, отвечающая термину "циклоалкан" или "циклоалкил" содержит от 3 до 7 кольцевых атомов углерода и предпочтительно является циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом и циклогексилом.

Термин "алифатическая группа" относится к насыщенным или ненасыщенным алифатическим группам, таким как алкил, алкенил или алкинил, циклоалкил или замещенный алкил, включая неразветвленные, разветвленные и циклические группы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода. Термин "алкил" или "алк", где бы он ни встречался, обозначает неразветвленную или разветвленную алифатическую группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода или циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода. Более предпочтительно алкильные группы являются (С₁-С₇)алкилом, в частности (С₁-С₄)алкилом. Примеры "алкила" или "алк" включают, не ограничиваясь, однако, перечисленными, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил или н-гептил, циклопропил и, в особенности, н-бутил.

Термин "замещенный алкил" относится к алкильной группе, которая замещена одним или более заместителями, которые могут включать, не ограничиваясь, однако, перечисленными, такие заместители, как галоид, низшая алкоксигруппа гидроксигруппа, меркаптогруппа, карбоксильная группа, циклоалкил, арил, гетероарил и им подобные. Примеры замещенных алкильных групп включают, не ограничиваясь, однако, перечисленными, -CF₃, -CF₂-CF₃, гидроксиметил, 1- или 2-гидроксиэтил, метоксиметил, 1- или 2-этоксиэтил, карбоксиметил, 1- или 2-карбоксиэтил и им подобные.

Термин "арил" или "Ar" относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода и имеющей один цикл (включая такие группы, как фенил, но не ограничиваясь ими) или несколько конденсированных циклов (включая такие группы, как нафтил или антраценил, но не ограничиваясь ими), предпочтительно же являющейся фенилом.

Термин "гетероарил" или "HetAr" относится к 4-7-членному моноциклическому ароматическому гетероциклу или к бициклической системе. состоящей из 4-7-членного моноциклического ароматического гетероцикла, конденсированного с бензольным циклом. Гетероарил содержит в цикле хотя бы один гетероатом, предпочтительно хотя бы два гетероатома, включая, но, однако, не ограничиваясь ими, такие гетероатомы, как азот, кислород или сера. Предпочтительный гетероарильный остаток является шестичленным моноциклическим гетероциклом, содержащим в цикле 2, 3 или 4 гетероатома азота. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил-N-оксид или бенздиоксоланил, триазин или тетразины.

Арил или гетероарил могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями, которые могут включать, не ограничиваясь, однако, перечисленными, (С₁-С₇)алкил, в частности (С₁-С₄)алкил, такой как метил, гидроксигруппу, алкоксигрупу, ацил, ацилоксигруппу, SCN, цианогруппу, нитрогруппу, тиоалкоксигруппу, фенил, гетероалкиларил, алкилсульфонильную группу, галоид и формил.

Термин "гетероалкил" относится к насыщенному или ненасыщенному (C₁-C₈)алкилу, как он определен выше, и предпочтительно относится к (С₁-С₄)гетероалкилу, который содержит один или более гетероатомов в качестве составляющей главных, разветвленных или циклических цепочек группы. Гетероатомы могут быть независимо выбраны из группы, включающей -NR-, где R является водородом или алкилом, -S-, -О- и -Р-, предпочтительно -NR-, где R является водородом или алкилом и/или -O-. Гетероалкильные группы могут быть присоединены к остальной части молекулы или по гетероатому (если наличествует свободная валентность), или по атому углерода. Примеры гетероалкильных групп включают, не ограничиваясь, однако, перечисленными, такие группы, как -O-СН₃, -СН₂-О-СН₃, -СН₂-СН₂-O-СН₃, -S-CH₂-СН₂-СН₃, -СН₂-СН(СН₃)-S-СН₃ и -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-.

Гетероалкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более заместителями, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, включая, не ограничиваясь, однако, перечисленными, алкил, галоид, алкоксигруппу, гидроксил, меркаптогруппу, карбоксильную группу и, в особенности, фенил. В ходящие в группу гетероатом(ы), равно как и атомы углерода, могут быть замещены. Гетероатом(ы) может также находиться в окисленной форме.

Термин "алкоксигруппа", как он употребляется в контексте, относится к (С₁-С₁₀)алкилу, присоединенному к атому кислорода, предпочтительно к (С₁-С₇)алкоксигруппе, более предпочтительно к (С₁-С₄)алкоксигруппе. Примеры алкоксигрупп включают, не ограничиваясь, однако, перечисленными, такие группы, как метоксигруппа, этоксигруппа, н-бутоксигрупа, трет-бутоксигруппа и аллилоксигруппа.

Термин "галоген" или "галоид", как он употребляется в контексте, относится к хлору, брому, фтору и иоду, предпочтительно к фтору.

Термин "защитная группа" относится к химической группе, проявляющей следующие свойства: 1) селективное взаимодействие с желаемой функциональной группой с хорошим выходом, приводящее к образованию вещества в защищенной форме, устойчивого к предполагаемым взаимодействиям, для которых требуется защита, 2) селективное снятие с вещества в защищенной форме, приводящее к образованию требуемой функциональной группы, и 3) возможность снятия с хорошим выходом под действием реагентов, совместимых с другой функциональной группой(группами), уже присутствовавшей или образованной в ходе упомянутых предполагаемых взаимодействий. Примеры подходящих защитных групп могут быть найдены в Greene и др., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2-е издание, John Wiley & Sons, Inc., New York (1991). Предпочтительные защитные группы для аминогруппы включают, не ограничиваясь, однако, перечисленными, бензилоксикарбонильную группу (CBz), трет-бутилоксикарбонильную группу (Boc), трет-бутилдиметилсилильную группу (ТБДМС), 9-флуоренилметилоксикарбонпильную группу (Fmoc) или подходящие фотолабильные защитные группы, такие как 6-нитровератрилоксикарбонильная группа (Nvoc), нитропиперонил, пиренилметоксиарбонильная группа, нитробензил, диметилдиметоксибензил, 5-бром-7-нитроиндолинил и им подобные. Предпочтительные защитные группы для гидроксигруппы включают Fmoc, ТБДМС, фотолабильные защитные группы (такие как нитровератрилоксиметиловый эфир (Nvom)), Mom (метоксиметиловый эфир), и Mem (метоксиэтоксиметиловый эфир). Особо предпочтительные защитные группы включают НФЭОК (4-нитрофенилэтилоксикарбонильную группу) и НФЭОМ (4-нитрофенилэтилоксиметилоксикарбонильную группу).

Следует иметь в виду, что соединения формулы (I) могут существовать в форме оптических изомеров, рацематов или диастереоизомеров. Примером является соединение формулы (I), в котором R₃ может находиться в R- или S-конфигурации. Следует понимать, что в объем настоящего изобретения входят все энантиомеры и их смеси. Аналогичные соображения действуют и по отношению к исходным веществам, содержащим асимметрические атомы углерода, как о том упоминается.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме твердых кристаллических солей. Предпочтительно кристаллические соли являются солями металлов, предпочтительно двухвалентных металлов, хотя для некоторых соединений возможно образование кристаллических твердых веществ с участием одновалентных противоинов, таких как Na. Предпочтительно противоион является Mg, Ca или Zn.

Соединения по настоящему изобретению могут, как правило, находиться в форме гидрата или смешанного сольвата/гидрата. Обычно кристаллическая соль по настоящему изобретению содержит приблизительно от 2 до 8 гидратных молекул воды, более обычно - приблизительно от 2 до 6 гидратных молекул воды, а наиболее обычно - приблизительно от 2 до 4 гидратных молекул воды. Таким образом, кристаллическая соль по настоящему изобретению обычно содержит более 2% воды, более обычно - от приблизительно 4 до приблизительно 12% воды, а наиболее обычно - от приблизительно 8 до приблизительно 9% воды. Сольваты могут быть с одним или более органическими растворителями, такими как низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол или их смеси.

Соединения по настоящему изобретению, например соединения формулы (I), могут существовать в свободной форме или в форме соли, например в форме фармацевтически приемлемой соли. Термин "фармацевтически приемлемая соль" соединения означает физиологически и фармацевтически приемлемую соль, которая обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения и не порождает нежелательных токсикологических эффектов. Подобные соли включают:

(1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные, или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота; гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфарсульфокислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и им подобные, или

(2) соли, образованные в результате того, что присутствующий в исходном соединении кислый протон либо заменен на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия, либо координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и им подобные.

Соединение по настоящему изобретению, например соединение формулы (I), может действовать в качестве пролекарства. Термин "пролекарство" означает любое соединение, которое высвобождает активное исходное соединение согласно формуле (I) in vivo, когда таковое пролекарство введено пациенту-млекопитающему. Пролекарства соединений формулы (I) получают посредством модифицирования функциональных групп, присутствующих в соединении формулы (I), таким образом, что возможно расщепление модифицированных групп in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства включают те соединения формулы (I), в которых гидроксигруппа, аминогруппа или сульфгидрильная группа связана с любой группой, которая может быть расщеплена in vivo с целью восстановления соответственно свободной гидроксигруппы, аминогруппы или сульфгидрильной группы. Примеры пролекарств включают, не ограничиваясь, однако, перечисленными, сложные эфиры (например, производные уксусной кислоты, муравьиной кислоты и бензойной кислоты), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп в соединениях формулы (I) и им подобные.

Нижеследующие определения в соединениях формулы (I) являются предпочтительными как по отдельности, так и в любом частичном сочетании.

1. R₄ является гетероарилом формулы (II.1), в котором R₆, R₇ и R₉ являются водородом, a R₈ является фтором, R₆, R₇ и R₉ являются водородом, a R₈ является метилом или трифторметилом, или R₆, R₇ и R₈ являются водородом, а R₉ является фтором, или R₆, R₈ и R₉ являются водородом, a R₇ является этилом или метоксигруппой, или R₇, R₈ и R₉ являются водородом, a R₆ является гидроксигруппой, или R₇ и R₈ являются водородом, R₆ является метоксигруппой, а R₉ является метилом, или R₄ является гетероарилом формулы (II.2), в котором R₆, R₇ и R₈ являются водородом, или R₄ является гетероарилом формулы (II.3), в котором R₆, R₇ и R₈ являются водородом, или R₄ является гетероарилом формулы (II.4), в котором R₆, R₇ и R₈ являются водородом, или R₄ является гетероарилом формулы (II.5), в которой R₆, R₇ и R₈ являются водородом.

2. R₁ является алкилом, предпочтительно н-бутилом, или циклоалкилом, предпочтительно (С₃-С₇)циклоалкилом, таким как циклогексил, циклопропил или циклопентил.

4. R₃ является галоидом, предпочтительно фтором.

Полезность

Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения или профилактики инфекционных расстройств, вызываемых разнообразными бактериальными или прокариотическими организмами. Примеры включают, не ограничиваясь, однако, перечисленными, грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, включая Staphylococci (стафилококки), например S. aureus (золотистый стафилококк) и S. epidermidis (эпидермальный стафилококк); Enterococci (энтерококки), например Е. faecalis и Е. faecium; Streptococci (стрептококки), например S. pneumoniae (пневмококк), Haemophilus (гемоглобинофильные бактерии), например Н. influenza (гемофильная инфекция), Moraxella (диплококк, продуцирующий р-лактамазу), например М. catarrhalis, и Escherichia, например Е. coli (кишечная палочка). Прочие примеры включают Mycobacteria (микобактерии), например М tuberculosis (туберкулез), межклеточные микробы, например Chlamydia (хламидии) и Rickettsiae (риккетсии), а также Mycoplasma (микоплазма), например М. pneumoniae (микоплазменная пневмония), и Pseudomonas (псевдомонады), например Р. aeruginosa, H. pylori (спиралевидная грамотрицательная бактерия) и parasites (паразитов), например Plasmodium falciparum (малярийный плазмодий).

Соединения по настоящему изобретению предпочтительно представляют существенное улучшение микробиологической эффективности в отношении либо грамположительных, либо грамотрицательных бактерий. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению представляют значительное улучшение в своем спектре микробиологической активности вследствие улучшенного ингибирования грамотрицательных и/или грамположительных бактерий, таких как H. influenza и S. pneumonia. Например, в одном из примеров средний сравнительный индекс (ССИ) превосходит три ступени разбавления для усиления ингибирования H. influenza и, вдобавок, отмечен ССИ, составляющий 0,4 ступени разбавления, для усиления ингибирования S. pneumonia.В другом примере получен ССИ, составляющий 3 ступени разбавления, для усиления ингибирования S. pneumonia и, вдобавок, отмечен ССИ, составляющий 1,2 ступени разбавления, для усиления ингибирования H. influenza.

Соединения по настоящему изобретению также предпочтительно проявляют улучшенные свойства с точки зрения безопасности, токсичности и фармакокинетики, например, понижение или устранение потенциальных неблагоприятных эффектов у человека по сравнению с соединениями, относящимися к известному уровню техники.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектом являются композиции для лечения или профилактики инфекционных расстройств, включающие соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство, как они раскрываются в контексте, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В другом варианте осуществления настоящего изобретения подобные композиции дополнительно включают другое терапевтическое средство.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является дозировка соединения по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства, как они раскрываются в контексте, в количестве, эффективном для лечения, профилактики или облегчения расстройства, такого как инфекционное расстройство. Данные соединения или производные могут быть подвергнуты скринингу на предмет выявления активности по отношению к различным микробным агентам, причем с помощью известных в соответствующей области способов могут быть определены подходящие дозировки.

Соединения по настоящему изобретению могут быть применены для обработки субъекта с целью лечения, профилактики или снижения остроты инфекции. Субъекты включают животных, растения, препараты крови, культуры и поверхности, такие как поверхности медицинского и исследовательского оборудования, такого как стекло, иглы, хирургическое оборудование и трубки, а также объекты, предназначенные для временной или постоянной имплантации в организм. Предпочтительные животные включают млекопитающих, например мышей, крыс, кошек, собак, коров, овец, свиней, лошадей, поросят, приматов, таких как макаки-резус, шимпанзе, гориллы, предпочтительнее же всего - людей. Лечение субъекта включает, не ограничиваясь, однако, указанным, профилактику, снижение или устранение клинических симптомов, вызванных заражением объекта микроорганизмом, профилактику, снижение или устранение заражения объекта микроорганизмом или профилактику, снижение или устранение загрязнения объекта микроорганизмом. Таковой микроорганизм предпочтительно является прокариотом, более предпочтительно - бактерией.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектом являются способы лечения или профилактики инфекционного расстройства, чувствительного к ингибированию пептидилдеформилазы, у субъекта, такого как человек или иной субъект-животное, посредством введения субъекту эффективно ингибирующего пептидилдеформилазу количества соединения по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение или его производное вводят в фармацевтически приемлемой форме, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. Соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство может быть введено отдельно или в сочетании с другим терапевтическим средством. Примеры подобных терапевтических средств включают, не ограничиваясь, однако, перечисленными, β-лактам, хинолон, макролид, гликопептид и оксазолидинон. Термин "инфекционное расстройство", как он употребляется в контексте, означает любое расстройство, характеризуемое присутствием микробной инфекции, как, например, присутствием бактерий. Подобные инфекционные расстройства включают, например, инфекции центральной нервной системы, инфекции наружного уха, инфекции среднего уха, такие как острый средний отит, инфекции церебрального венозного синуса, глазные инфекции, инфекции полости рта, такие как инфекции зубов, десен и слизистой оболочки, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочеполовой системы, инфекции желудочно-кишечного тракта, гинекологические инфекции, септицемию, костные и суставные инфекции, инфекции кожи и кожных структур, бактериальный эндокардит, ожоги, антибактериальная профилактика при хирургических операциях, антибактериальная профилактика у пациентов с подавленным иммунным ответом, таких как пациенты, подвергаемые химиотерапии рака, или пациенты с трансплантацией органов, а также хронические заболевания, вызванные инфекционными организмами, например артериосклероз. Соединения и композиции, включающие соединения, могут быть введены такими путями, как топический, локальный или системный. Системное введение включает любой способ введения соединения в ткани организма, например интратекальное, эпидуральное, внутримышечное, чрескожное, внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное, подъязычное, интраназальное, влагалищное, перректальное и пероральное введение. Конкретная дозировка вводимого противомикробного средства, равно как и продолжительность лечения, может быть приспособлена сообразно необходимости.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются способы ингибирования пептидилдеформилазы. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения способ включает введение нуждающемуся в том пациенту эффективно ингибирующего пептидилдеформилазу количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства. Термины "субъект" и "эффективно ингибирующее пептидилдеформилазу количество" отвечают вышеприведенным определениям.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом также является применение соединения формулы (I), как оно определено выше, его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства для изготовления лекарственного средства для применения при лечении заболеваний, опосредованных пептидилдеформилазой.

Введение и фармацевтическая композиция

Объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, включающие биологически активные производное N-формилгидроксиламина, его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, а также фармацевтически приемлемый носитель. Композиции по настоящему изобретению включают композиции в форме, приспособленной для перорального, локального или парэнтерального применения. Они могут применяться для лечения бактериальной инфекции у пациента, такого как животные, предпочтительно млекопитающие, наиболее предпочтительно люди. Фармацевтические композиции могут также включать другие терапевтические средства, как это описано ниже.

Антибиотические соединения согласно настоящему изобретению, также именуемые в контексте противомикробными соединениями, могут входить в лекарственные формы для введения любым удобным образом для применения в медицине человека или ветеринарной медицине, по аналогии с другими антибиотиками. Соответствующие способы известны в соответствующей области (см., например. Remington's Pharmaceutical Sciences, Easton, PA: Mack Publishing Co.) и не описываются здесь в подробностях.

Соединение может входить в лекарственные формы для введения любым из известных в соответствующей области путей, таких как подкожный, ингаляционный, пероральный, локальный или парэнтеральный. Композиции могут находиться в любой форме, известной в соответствующей области, включая, но не ограничиваясь, однако, перечисленными, таблетки, капсулы, облатки, быстрорастворимые формы (без облаток), порошки, гранулы, пастилки, кремы или жидкие препараты, такие как растворы или суспензии для перорального введения или стерильные растворы или суспензии для парэнтерального введения. Соединения могут также быть введены в виде таких лекарственных форм, как липосомные, мицеллярные или микроэмульсии. Соединения также могут быть введены в виде пролекарств, причем вводимое пролекарство претерпевает в подвергаемом лечению млекопитающем биологическое преобразование, приводящее к биологически активной форме.

Лекарственные формы по настоящему изобретению для локального применения могут представлять собой, например, мази, кремы или лосьоны, растворы, бальзамы, эмульсии, пластыри, глазные мази и глазные или ушные капли, повязки с пропиткой, пластыри для трансдермальной доставки, спреи и аэрозоли. Они могут содержать подходящие общепринятые добавки, такие как консерванты, растворители, способствующие проникновению лекарства и смягчающие средства в мазях и кремах.

Лекарственные формы могут также содержать общепринятые совместимые носители, такие как основы кремов и мазей и этанол или олеиловый спирт для лосьонов. Подобные носители могут составлять, например, от приблизительно 1% до приблизительно 99% лекарственной формы. Например, они могут составлять до приблизительно 80% лекарственной формы.

Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть представлены в форме стандартной дозировки и могут содержать общепринятые наполнители, такие как связующие вещества, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбитол, трагакант или поливинилпирролидон, заполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбитол или глицин, скользящие вещества для изготовления таблеток, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или окись кремния, вещества, способствующие распадению, например картофельный крахмал, или приемлемые смачивающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть снабжены покрытием согласно способам, хорошо известным в обычной фармацевтической практике.

Жидкие препараты для перорального введения могут находиться в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или же могут находиться в форме сухого вещества для переведения перед применением в воду или в другой подходящий жидкий носитель. Подобные жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие средства, например сорбитол, метилцеллюлозу, сироп глюкозы, желатин гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или съедобные гидрогенизированные жиры, эмульгаторы, например, лецитин, сорбитан моноолеат или гуммиарабик, неводные носители (которые могут включать съедобные масла), например миндальное масло, маслянистые сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт, консерванты, например, метиловый или пропиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты или сорбиновую кислоту, а также, если то требуется, общепринятые ароматизаторы и красители.

Для парэнтерального введения жидкие формы стандартной дозировки изготавливают из вещества и стерильного носителя, причем предпочтительной является вода. Соединение может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе или в ином подходящем растворителе в зависимости от носителя и используемой концентрации. При приготовлении растворов соединение может быть растворено в воде для инъекции и стерилизовано при фильтровании прежде помещения в подходящий пузырек или ампулу и закупоривания. Может быть благоприятным растворение в носителе таких средств, как местные обезболивающие, консерванты и буферные вещества. Для улучшения устойчивости композиция может быть заморожена после помещения в пузырек, а вода может быть отогнана под вакуумом. После этого сухой лиофилизованный порошок закупоривают в пузырьке, который может быть снабжен сопутствующим пузырьком воды для инъекции с целью переведения в жидкую форму перед применением. Парэнтеральные суспензии изготавливают преимущественно таким же образом, за исключением того, что соединение суспендируют в носителе, а не растворяют, а стерилизацию невозможно осуществить посредством фильтрования. Соединение может быть стерилизовано посредством воздействия окиси этилена, а затем суспендировано в стерильном носителе. Может быть благоприятным включение в композицию поверхностно-активного вещества или смачивающего вещества с целью обеспечения равномерного распределения соединения.

Композиции могут содержать, например, от приблизительно 0,1% по массе до приблизительно 99% по массе, например, от приблизительно 10-60% по массе, активного вещества, в зависимости от способа введения. Если композиции содержат стандартные дозировки, каждая дозировка будет содержать, например, от приблизительно 1-1000 мг активного ингредиента. Дозировка, применяемая для лечения взрослого человека, будет находиться, например, в пределах от приблизительно 1-3000 мг в сутки, например 1500 мг в сутки, в зависимости от пути и частоты введения. Подобная дозировка соответствует приблизительно 0,015-50 мг/кг массы тела в сутки. Подходящая дозировка составляет, например, от приблизительно 5-20 мг/кг массы тела в сутки.

Характерные фармацевтические формы, содержащие соединение формулы (I), описаны ниже.

Объектом настоящего изобретения также является способ получения соединения по настоящему изобретению, например соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы (V)

,

в котором R₁ и R₂ принимают указанные выше значения, a Y является защитной группой для гидроксигруппы, или же его функционального производного с соединением формулы (VI)

,

в котором R₃ и R₄ принимают указанные выше значения, а n равно 1, а также включающий, когда это необходимо, преобразование получаемых в результате соединений в свободной форме в форму солей или наоборот.

Функциональные производные соединений формулы (V) включают, например, хлорангидрид кислоты, ангидрид кислоты или сложный эфир в активированной форме.

Вышеприведенные реакции могут быть осуществлены согласно известным в соответствующей области способам или таким образом, как это раскрывается в нижеприведенных примерах. Реакцию можно легко осуществить в присутствии основания, после чего можно провести гидрирование, предпочтительно в присутствии катализатора гидрирования. Подходящие основания включают, например, основание Хюнига (т.е. диизопропилэтиламин) и неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия. Катализатор гидрирования, предпочтительно палладий на угле или палладиевая чернь, может быть затем добавлен к получаемому в результате продукту, например, после концентрирования, после чего может осуществляться перемешивание в атмосфере водорода в течение, например, от приблизительно 16 до приблизительно 24 часов. Палладиевый катализатор может быть добавлен предпочтительно в количестве от приблизительно 5 мольных процентов до приблизительно 10 мольных процентов от концентрированного продукта.

Соединения формулы (V), применяемые в качестве исходных веществ, могут быть получены, например, посредством взаимодействия соединения формулы (VII)

в котором R₁, R₂ и Y принимают указанные выше значения в, например, мягких основных условиях, например, как это известно в соответствующей области. Как правило, данная реакция может быть осуществлена посредством растворения соединения формулы (VII) в, например, смеси инертного растворителя, такого как тетрагидрофуран (ТГФ), N,N-диметилформамид (ДМФ), толуол, диоксан или CH₂Cl₂, и воды и добавления перекиси водорода, а затем водного раствора основания к охлаждаемой смеси. Примеры основания включают, например, гидрокарбонат натрия, гидроксид лития, гидроксид натрия и им подобные. Основание может быть задействовано предпочтительно в количестве от приблизительно 1,1 до приблизительно 1,5 эквивалентов по отношению к соединению формулы (VII).

Соединения формулы (VII) могут быть получены, например, посредством взаимодействия соединения формулы (VIII), в котором R₁, R₂ и Y принимают указанные выше значения, с муравьиной кислотой, как это известно в соответствующей области. Как правило, реакция может быть осуществлена при температуре, например, 0°С посредством добавления раствора уксусного ангидрида в муравьиной кислоте к раствору соединения формулы (VIII) в муравьиной кислоте.