Частицы для доставки активных ингредиентов, способ их получения и композиции из них

Частицы для доставки активных ингредиентов, способ их получения и композиции из них

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к области доставки активных ингредиентов. Оно относится к частицам для доставки активного ингредиента(ов) у млекопитающих, способу их получения и композициям из них. Более конкретно, настоящее изобретение относится к микрочастицам и наночастицам для локальной доставки и доставки к слизистой поверхности активных ингредиентов.

Уровень техники изобретения

Современные технологии доставки лекарственных средств привели к созданию усовершенствованных систем, которые позволяют осуществлять целевое и контролируемое высвобождение активных ингредиентов у млекопитающих. Системы доставки, размеры которых находятся в нанодиапазоне, обеспечивают эффективное, менее рискованное решение множества проблем, связанных с доставкой лекарственного средства. Они могут быть использованы для нацеливания на высокоспецифичные зоны действия, и благодаря их малым размерам могут быть использованы для доставки к тканям, которые являются недостижимыми для более традиционных средств доставки. В качестве таких систем известны наночастицы на основе полимеров. Однако для них требуется дорогое сырье, их производство зачастую дорого и их не слишком удобно производить в промышленном масштабе.

В последние годы при помощи золь-гель методики были разработаны системы на основе оксидов металлов. Данная методика относится к низкотемпературному способу с использованием химических предшественников, при помощи которого можно получать различные типы керамики и стекол. Она позволяет исследователям разрабатывать и производить широкий ассортимент различных материалов с уникальными химическими и физическими свойствами. Золь-гелевые материалы имеют в основе диоксид кремния, оксид алюминия, оксид титана и другие соединения. Данная технология позволяет создавать монолитные и пористые стекла, волокна, порошки, тонкие пленки, нанокристаллиты, фотонные кристаллы и так далее.

Недавно были изучены биологические способы применения, когда биомолекулы (такие как белки, ферменты, антитела и так далее) встроены в золь-гелевую матрицу. Варианты применения включают биосенсоры для диагностического использования, исследования окружающей среды, контроля биохимических процессов и технологии обработки пищевых продуктов. В 1983 г. Unger с соавторами использовали полученный золь-гель методикой силикагель для доставки лекарственного средства (Unger, et. al. 1983, «The use of porous and surface modified silica as drug delivery and stabilizing agents» Drug Dev. Ind. Pharm. 9, 69-91). С тех пор проводятся исследования применения материалов на основе диоксида кремния, особенно ксерогелей и мезопористых структур на основе диоксида кремния, в качестве систем переноса для контролируемой доставки лекарственных средств.

Применение систем на основе неорганических элементов для доставки активных ингредиентов является одной из современных областей исследований и существует потребность в разработке новых технологий в данной области, которые можно использовать для контролированной доставки активных ингредиентов в ткани человека и животных. Главным образом существует необходимость в системах переноса, которые проще производить, которые являются биосовместимыми, а также более легко и предсказуемо биодеградируемыми и удерживаются в зоне действия при локальном нанесении или нанесении на слизистую поверхность.

Металлические элементы, такие как титан, магний, кальций, алюминий, серебро, цинк и другие, присутствуют в организме человека, некоторые из них присутствуют как минимум в следовых количествах и используются в различных биосовместимых продуктах. Они также легкодоступны.

В патенте США № 6710091 раскрыт способ получения редиспергируемых гелей оксида цинка в форме наночастиц. Данным способом получают частицы оксида цинка, имеющие средний диаметр первичных частиц менее чем 15 нм. В заявке описано применение частиц оксида цинка в качестве поглотителя УФ-лучей, в пластмассах, красках, покрытиях, а также для защиты чувствительных к УФ-лучам органических пигментов. В ней не описаны структуры из оксида цинка для инкапсуляции любых веществ, и не раскрыто также применение частиц оксида цинка для доставки лекарственных средств.

В патентной заявке США № 2005/0226805 описывают способ получения микромезопористого оксида металла, имеющего средний размер пор не более 2 нм и не менее 1 нм, путем золь-гель синтеза с использованием неионного сурфактанта в качестве матрицы. Ожидается, что мезопористые оксиды металла по изобретению будут применимы в катализаторах, сенсорах или полупроводниках. В заявке никак не описано применение для доставки лекарственных средств или инкапсуляции любых активных веществ.

В патентной заявке США № 2005/0003014 описывают синтетические неорганические наночастицы в качестве носителей для офтальмических и ушных лекарственных средств. Носители по изобретению в основном представляют собой набухающие в воде глины, хотя другие материалы, такие как цеолиты, диоксид кремния, оксид алюминия, оксид титана, оксид церия и оксид цинка, также включены. Материалы тонко диспергированы в наполнителе, образуя прозрачные низковязкие гели. Наночастицы по изобретению действуют как химически инертные носители для лекарственных средств, возможно только посредством ассоциации. Композиции активных ингредиентов в наноструктурах для их контролируемого высвобождения не раскрыты. Кроме того, наночастицы могут не быть биодеградируемыми.

В патентной заявке США № 2006/0171990 описывают материалы для доставки лекарственных средств, которые содержат активные соединения, инкапсулированные внутри полимерной оболочки, инкапсулированные соединения затем встраивают в матрицу, полученную по золь-гель методике. Полученные таким образом матрицы используют для пористых или непористых пленочных покрытий для имплантатов, таких как стенты, костные трансплантаты, протезы и так далее. Таким образом, в изобретении раскрыт двухстадийный способ, где сначала активное соединение инкапсулируют в обычную полимерную оболочку, после чего диспергируют инкапсулированные частицы в матрице, полученной по золь-гель способу. В заявке не описаны биосовместимые неорганические наноструктуры, которые доставляют активные ингредиенты и регулируют их высвобождение.

В патентной заявке США № 2006/0194910 изобретение относится к стабилизатору для полимеров и стабилизированному полимерному композиту. Стабилизатор для полимеров находится в форме наночастиц из ZnO, которые при объединении с желаемым мономером, полимером или сополимером образуют стабилизированный полимерный композит с превосходной теплоустойчивостью. Однако в изобретении совершенно не раскрыто применение в области доставки лекарственных средств.

В патенте США № 4895727 раскрыт способ для создания эффекта резервуара в коже и слизистых оболочках так, чтобы усилить проникновение и фиксацию нанесенных локально фармакологически активных терапевтических и косметических средств, находящихся в нем. Изобретение также относится к способам локального лечения с вовлечением таких усилителей резервуарного эффекта и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Вспомогательные вещества по данному изобретению представляют собой водорастворимые содержащие цинк соединения, предпочтительно галид цинка, сульфат цинка, нитрат цинка, ацетат цинка и/или стеарат цинка, и наиболее предпочтительно - хлорид цинка. При этом данные водорастворимые содержащие цинк соединения действуют как потенцирующие средства для фармакологически активных средств.

Патентная заявка США № 2005/0260122 относится к золь-гель способам, в которых предшественник из оксида металла и раствор на основе спирта смешивают для образования реакционной смеси, которой затем дают возможность вступать в реакцию с образованием наномерных частиц оксида металла. Настоящее изобретение может обеспечить получение наномерных частиц оксида металла более эффективно, чем описанные ранее золь-гель способы, поскольку дает возможность задействовать в реакционной среде более высокие концентрации предшественника из оксида металла. Однако в изобретении никак не раскрыто применение в области доставки лекарственных средств.

В патенте США № 5989535 описывают композицию, которая содержит биоадгезивный/мукоадгезивный полимер в форме эмульсии или суспензии, наряду с воздействующим средством. Воздействующее средство может являться таким простым, как вода, как в случае с мукоадгезивным увлажняющим средством. Биоадгезивный/мукоадгезивный полимер представляет собой диспергируемый в воде высокомолекулярный перекрестно-сшитый сополимер полиакриловой кислоты со свободными группами карбоновой кислоты, дополнительно перекрестно-сшитыми с сочетаниями моно-, би- и поливалентных катионов или анионов металлов для получения перекрестно-сшитых высокомолекулярных сополимеров с пониженной вязкостью, растворимостью и обладающих повышенными биоадгезивными свойствами. Такие композиции можно использовать для введения лекарственных средств системно или локально в лекарственных формах с замедленным или немедленным высвобождением, где композиции можно создавать в виде кремов, гелей, суспензий, капсул и так далее.

Патент США № 6998137 относится к композициям для регулируемого высвобождения одного или более белков или пептидов в биологической среде. Такие композиции состоят из (i) умеренно растворимых биосовместимых частиц, выбранных из солей цинка, оксидов цинка, солей магния, оксидов магния, солей кальция и оксидов кальция, (ii) белка или пептида, осажденного на частицах и (iii) полимерной матрицы. Белок или пептид осажден на частицах и полимерной матрице посредством адсорбции, абсорбции или соосаждения. В патенте не описаны неорганические наноструктуры, содержащие средство, регулирующее скорость высвобождения, полученные золь-гель способом, для доставки активных ингредиентов к наружным или слизистым тканям.

В PCT публикации № WO2006/061835 описывают сферические улавливающие наночастицы из композита, состоящего из оксида металла или оксида полуметалла и гидрофобного полимера. Сферические композиты отличаются четкой сферической формой, узким диапазоном размеров и высокой совместимостью с различными типами наночастиц. Дополнительно описывают способы получения сферических улавливающих наночастиц из композитов и их применение. Биосовместимые органические-неорганические частицы, содержащие активное вещество для контролируемой доставки находятся за рамками данного изобретения.

В патентной заявке США № 2004/0109902 заявлен водный препарат для локального применения, содержащий эквимолярные количества соли цинка и клиндамицина фосфата для использования в лечении дерматоза. Препараты особенно полезны для лечения акне или розацеа и составлены таким образом, что системные уровни клиндамицина крайне низки. Композиции, содержащие активные ингредиенты, неорганические элементы и, необязательно, регулирующие скорость высвобождения средства для доставки в ткани животных и человека, не описаны.

Настоящее изобретение направлено на удовлетворение существующей в данной области потребности в композиции из активных молекул, особенно для лучшей локальной доставки активных ингредиентов на поверхность кожи и слизистых оболочек. Данная методика для доставки активных ингредиентов обладает преимуществами, такими как легкость применения, лучшая фиксация в зоне действия, эффективные скорости абсорбции, контролируемое высвобождение в течение желаемого периода времени, снижение дозы и лучшее косметическое и эстетическое исполнение. Кроме того, что композиции по настоящему изобретению не раздражают кожу и незаметны при нанесении на кожу или слизистые поверхности, они также легко наносимы и пациенты их охотнее применяют.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к частицам, содержащим активный ингредиент(ты), особенно, но не ограничиваясь ими, фармацевтический и косметический ингредиент(ты), наряду с неорганическим элементом(ами) и, необязательно, содержащим регулирующее скорость высвобождения средство(ва). Оно дополнительно относится к способу получения таких частиц и композициям для доставки активных ингредиентов в ткани человека и животных. Указанные частицы представляют собой либо наночастицы, либо микрочастицы, либо их смеси. Настоящее изобретение, в частности, относится к применению наночастиц, либо микрочастиц, содержащих неорганические материалы, активный ингредиент(ты) и, необязательно, регулирующие скорость высвобождения средства для применения локально или на слизистые оболочки. Частицы служат в качестве носителя или депо для одного или большего количества активных ингредиентов, а также других компонентов композиций.

Очевидно, что настоящее изобретение обладает преимуществами по сравнению с существующими технологиями для доставки активных ингредиентов на наружные или слизистые поверхности. Например, разработанные композиции особенно хорошо подходят для контролируемой доставки активного средства (средств). Частицы по настоящему изобретению обладают преимуществами относительно существующего уровня техники в области доставки средства (средств), такими как обладание большей площадью поверхности, и вследствие этого, лучшим нанесением и фиксацией в зоне действия, благодаря чему снижается частота применения, а также способность к образованию от полупрозрачного до прозрачного геля или незернистого порошка при диспергировании. Такие препараты не раздражают наружную или слизистую поверхность и, в качестве дополнительного преимущества, являются невидимыми сразу после нанесения.

Композиции из таких частиц лучше принимаются потребителем благодаря превосходным физическим характеристикам по сравнению с имеющимися на рынке продуктами. Данные типы композиций можно использовать для локального нанесения лекарственных средств при необходимости контролируемого высвобождения доз.

В предпочтительных вариантах осуществления композиции по изобретению составляют в виде крема, лосьона, геля, пасты, порошка, распыляемого раствора, пены, наполнителя для шарикового аппликатора, дезодоранта, масла, пластыря, суспензии, мази или аэрозоля, пригодных для локального нанесения на кожу и слизистые поверхности.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления композицию по изобретению составляют в виде порошка для локального применения и применения на слизистые оболочки.

Известно множество способов получения неорганических частиц, но они, как правило, не содержат активные молекулы или другие средства наряду с неорганическим элементом. Настоящее изобретение относится к способу получения указанных неорганических частиц, особенно новыми золь-гель способами, согласно которому неорганический предшественник, щелочь и растворитель смешивают с активными молекулами и, необязательно, с другими средствами для создания реакционной смеси, которая при протекании реакции образует микро- или наномерные неорганические частицы. Способ по данному изобретению является недорогим и несложным для получения наномерных неорганических частиц, по сравнению с описанными ранее золь-гель способами.

Настоящее изобретение относится к получению композиций частиц, содержащих неорганический элемент, активный ингредиент(ты) и, необязательно, регулирующее скорость высвобождения средство(ва), обладающих средним диаметром частиц менее чем примерно 100 мкм. В предпочтительном варианте осуществления частицы представляют собой наночастицы, обладающие средним диаметром частиц менее чем примерно 2000 нм. Средний диаметр частиц наночастиц можно регулировать, подгоняя параметры реакции, в частности температуру, продолжительность реакции и соотношение неорганического предшественника с основными веществами в составе реакционной смеси.

Композиции по настоящему изобретению обеспечивают контролируемое высвобождение активного ингредиента(ов), лучше удерживаются в зоне действия, требуют меньшей частоты применения и лучше принимаются пациентами.

В одном из вариантов осуществления изобретения изобретение также относится к набору, включающему устройство для доставки, композицию, куда входят частицы, содержащие: неорганический элемент(ты), один или более активных ингредиентов, необязательно, регулирующее скорость высвобождения средство(ва) и инструкции по ее применению, для доставки композиции к наружным или слизистым поверхностям. Устройство для доставки представляет собой находящееся или не находящееся под давлением устройство для подачи или аппликатор, или механическое устройство, которое доставляет композицию к локальным или слизистым поверхностям. В предпочтительном варианте осуществления устройство для доставки способно доставлять отмеренную дозу композиции к локальным или слизистым поверхностям.

Изобретение дополнительно относится к способу воздействия на млекопитающего, включая человека, композицией по изобретению.

Следует понимать, что как данное общее описание, так и следующее далее краткое описание чертежей и подробное описание являются иллюстративными и разъясняющими и имеют целью обеспечить дополнительное разъяснение изобретения, как заявлено. Другие цели, преимущества и новые характерные черты будут совершенно очевидны специалистам в данной области из следующего далее подробного описания изобретения.

Описание чертжей

Фиг.1: изображена специально разработанная установка для высвобождения лекарственного средства с целью тестирования in-vitro высвобождения композиции из микрочастиц или наночастиц. Установка имеет следующие составные части: датчик с термочувствительным элементом (1), зонд для отбора проб (2), лопастная мешалка (3), порошок в диализном мешке с металлическим дисковым приспособлением для потока и с резиновым кольцом (4), диализный мешок с воздушным пузырем и коллоидным раствором порошка (5).

Фиг.2: представлены результаты изучения высвобождения лекарственного средства (ацикловир) в ацетатном буфере, pH 4,5/500 мл с использованием USP лопастных мешалок и плавающего диализного мешка/50 об/мин (n=3).

Подробное описание изобретения

Прежде чем настоящее изобретение будет раскрыто и описано, следует понять, что данное изобретение не ограничено конкретными стадиями способа и материалами, раскрытыми в данном документе, поскольку такие стадии способа и материалы могут варьировать до определенной степени. Следует также понимать, что используемая в данном документе терминология применяется с целью описания только конкретных вариантов осуществления и не должна являться ограничивающей, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничен только прилагающейся формулой изобретения и ее эквивалентами.

Следует отметить, что, как используют в данном описании и прилагающейся формуле изобретения, форма единственного числа подразумевает и соответствующее множественное число, если только из содержания однозначно не следует обратное.

«Биосовместимый» должно означать любое вещество, которое не является токсичным для организма или биологической среды. Полимер или полимерная матрица являются биосовместимыми, если полимер, а также любые продукты распада полимера не являются токсичными для реципиента или биологической среды и, кроме того, не оказывают никакого существенного отрицательного воздействия на биологическую среду. Частица является биосовместимой, если вещество не является токсичным для организма или биологической среды в виде интактных частиц или в виде диссоциированных ионов (до такой степени и в таких количествах, при которых умеренно растворимая частица может диссоциировать в данной биологической среде).

«Биодеградируемый» означает, что полимерная матрица может разрушаться, разлагаться или эродировать в биологической среде до нетоксичных компонентов после высвобождения или во время высвобождения активной молекулы с образованием химических веществ меньшего размера вследствие ферментативного, химического, физического или другого процесса.

«Неорганический элемент», согласно настоящему изобретению, является материалом, представляющим собой металлический компонент, а также его смеси, соли или гидраты. Неорганический компонент можно выбирать из группы диоксида кремния, щелочных металлов, щелочно-земельных металлов, переходных металлов, в особенности: цинка, кальция, магния, титана, серебра, алюминия или лантанидов, их солей, гидратов, а также их сочетаний. Неорганический элемент может представлять собой алкоксид, оксид, ацетат, оксалат, уреат или нитрат из солей металлов, а также их гидраты.

Термин «активный ингредиент» включает лекарственное средство, фармацевтически активный ингредиент, биологически активный ингредиент или косметический активный ингредиент.

«Микрочастицы» должны означать частицы, обладающие средним диаметром частиц менее 100 мкм. В одном из предпочтительных вариантов осуществления частицы представляют собой микрочастицы, обладающие диаметром частиц менее чем примерно 10 мкм.

«Наночастицы» должны означать частицы, обладающие средним диаметром частиц менее 2000 нм. В предпочтительных вариантах осуществления частицы обладают средним диаметром частиц в диапазоне групп, состоящих из: примерно от 1 нм примерно до 2000 нм, примерно от 10 нм примерно до 200 нм, примерно от 15 нм примерно до 150 нм.

Как используют в данном документе, «средний диаметр частиц» означает размер частиц в диаметре, измеренный общепринятыми методами анализа размеров частиц, хорошо известными специалистам в данной области, такими как фракционирование осаждением в потоке при наличии поля, фотонно-корреляционная спектроскопия, методика рассеяния лазерного излучения или динамического рассеяния света, а также при помощи трансмиссионной электронной микроскопии (TEM) или сканирующей электронной микроскопии (SEM) или дифракции рентгеновских лучей (XRD). В удобной автоматизированной методике рассеяния света используют рассеивающий лазерное излучение анализатор размеров частиц Horiba LA или аналогичный прибор. Таким анализом обычно определяют объемное содержание, нормализованное по частоте, дискретных размеров частиц, включая первичные частицы, агрегаты и агломераты. Также широко применяют методику дифракции рентгеновских лучей, по которой определяют размер и форму кристалла, а также получают информацию о кристаллографической структуре, химическом составе и физических свойствах материалов.

Настоящее изобретение также охватывает частицы, представляющие собой смеси микрочастиц и наночастиц. Частицы включают «первичные частицы», «вторичные частицы» и другие из этой серии. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения частицы могут существовать в виде рыхлых агрегатов, которые обладают размером вторичных частиц в диаметре, находящимся в диапазоне примерно от 200 нм примерно до 20 мкм, и размером первичных частиц в диаметре, меньшим чем 200 нм, предпочтительно меньшим, чем 100 нм, или меньшим, чем 50 нм.

Как используют в данном документе, термин «примерно» будет понятен рядовым специалистам в данной области и будет варьировать до определенной степени в зависимости от контекста, в котором его используют. В случаях, если применение термина в контексте, в котором его используют, непонятно рядовым специалистам в данной области, «примерно» будет означать вплоть до плюс или минус 10% от конкретного значения.

Настоящее изобретение относится к частицам, содержащим неорганический элемент(ты), для доставки активных ингредиентов в ткани человека и животных.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к композиции, включающей частицы, содержащие: неорганический элемент(ты), один или более активных ингредиентов и, необязательно, регулирующее скорость высвобождения средство(ва).

В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к композиции, включающей частицы, содержащие: неорганический элемент(ты) в количестве примерно от 0,1% вес./вес. примерно до 99,5% вес./вес.; один или более активных ингредиентов в количестве примерно от 0,01% вес./вес. примерно до 99,9% вес./вес. и, необязательно, регулирующее скорость высвобождения средство(ва) в количестве примерно от 0,001% вес./вес. примерно до 75% вес./вес. от общего веса.

Настоящее изобретение также охватывает способы получения композиций, включающих частицы, содержащие: неорганический элемент(ты), один или более активных ингредиентов и, необязательно, регулирующее скорость высвобождения средство(ва).

Способы получения частиц, особенно наночастиц, известные в данной области, можно ориентировочно разделить на два класса, с нисходящим подходом и с восходящим подходом. При нисходящем подходе начинают с кускового материала и дробят его на более мелкие частицы при помощи механической, химической или другой формы энергии, чтобы получить наночастицы, тогда как при восходящем подходе синтезируют материал из атомов и молекул посредством химических реакций, где частицы предшественника увеличиваются в размерах с образованием наночастиц. Гомогенизация и размалывание относятся к способам с нисходящим подходом (в основном используемым для лекарственных наночастиц), а преципитация, полимеризация из мономеров, десольватация/высаливание/испарение растворителя/диффузия растворителя/вытеснение растворителя для полимерных наночастиц и золь-гель способ относятся к категории способов с восходящим подходом. Другие способы для получения лекарственных наночастиц включают использование аэрозольного проточного реактора, микроэмульсии, размалывание носителя, основанного на сверхкритической жидкости (технология Nanocrystal®), гомогенизаторы высокого давления (Disso Cubes®) и так далее.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к микрочастицам или наночастицам, полученным золь-гель способом, для доставки активных ингредиентов в ткани человека и животных. Настоящее изобретение относится к микрочастицам или наночастицам, таким как органическо-неорганические гибриды, полученным золь-гель синтезом, для доставки активных ингредиентов в ткани человека и животных. В предпочтительном варианте осуществления наноструктуры по изобретению можно получать обычным золь-гель синтезом или любой из его модификаций, известных в данной области. Такие наноструктуры будут биосовместимыми, полученными при низких температурах и легко поддающимися широкомасштабному производству, а также менее затратными для производства.

В одном варианте осуществления наноструктуры по настоящему изобретению получены золь-гель способами, как правило, вливающими следующие стадии: получение раствора или суспензии предшественника, образованного соединением элемента (M), образующим оксид или алкоксид; гидролиз (катализируемый кислотой или основанием) предшественника с образованием групп M-OH. Полученную таким образом смесь, то есть раствор или коллоидную суспензию, называют золь; поликонденсацию групп M--OH или M-OR согласно реакциям M--OH+M--OH→M--O--M+H₂O и M--OR+M--OH→M--О--M+ROH, характеризующуюся возрастанием вязкости жидкости (желатинизация) и одновременным образованием матрицы, называют гелем. Гель можно высушивать до пористой монолитной консистенции или высушивать посредством контролируемого испарения растворителя с получением ксерогелей, либо сверхкритической экстракцией растворителя с образованием аэрогелей.

Альтернативно, способ может включать использование «матричных» молекул в процессе превращения золь-гель, что приводит к образованию упорядоченных структур с отчетливой пористой морфологией. Примерами таких структур являются мезопористые структуры, микромезопористые структуры и так далее. Матричные молекулы могут представлять собой неорганические или органические соли металлов, малые органические молекулы, такие как полиэтиленгликоль, длинноцепочечные молекулы сурфактанта, жидкокристаллические матрицы, при комнатной температуре ионные жидкости и так далее.

В конкретном варианте осуществления золь-гель способ осуществляют следующими стадиями: растворяя активный ингредиент(ты) в растворителе с образованием раствора (a), растворяя неорганическую соль металла в растворителе с образованием раствора (b), растворяя регулирующее скорость высвобождения средство в растворителе с образованием раствора (c), где раствор гидроксида щелочного металла задействован на любой из стадий «a», «b» или «с», и смешивая растворы (a), (b) и (c) с образованием осадка, высушивая осадок, полученный на стадии (d) с образованием сухой порошковой композиции.

Осадок можно высушивать методами лиофилизации, сушки распылением или распылительной сублимационной сушки, либо их сочетанием.

Порошковую композицию по настоящему изобретению можно применять саму по себе или вводить в состав других препаратов для локального применения, таких как крем, мазь, лосьон, гель, суспензия и другие, с помощью методов, известных специалисту в данной области.

В другом, альтернативном, способе композицию, содержащую неорганический элемент и, необязательно, регулирующее скорость высвобождения средство, можно получать, осуществляя следующие стадии: растворяя неорганическую соль металла в растворителе с образованием раствора (a), растворяя гидроксид щелочного металла в растворителе с образованием раствора (b), растворяя активный ингредиент и полимер в растворителе с образованием раствора (c), добавляя гидроксид щелочного металла раствора (b) к раствору (c) с образованием раствора (d), добавляя неорганическую соль металла со стадии (a) к полученному коллоидному раствору со стадии (d), перемешивая полученный раствор (e) до заранее определенного времени и собирая грубые агрегаты центрифугированием, и промывая водой как минимум один раз для образования и дальнейшего диспергирования наночастиц в растворителе, и наконец, получая гель уплотнением коллоидного раствора.

Следует понимать, что любая модификация типа и способа добавления компонентов на стадиях получения наночастиц, которая очевидна для специалиста в данной области, также включена в настоящее изобретение.

Согласно настоящему изобретению гидроксид щелочного металла может присутствовать в композиции в количествах примерно от 5 примерно до 80%, более предпочтительно, примерно от 15 примерно до 60%, исходя из конечного веса композиции.

Согласно данному изобретению активный ингредиент присутствует в композиции в количествах по весу примерно от 0,01% примерно до 99,9%, более предпочтительно, примерно от 0,03% примерно до 90%, наиболее предпочтительно, примерно от 1% примерно до 80%, исходя из конечного веса композиции.

Согласно данному изобретению неорганический элемент присутствует в композиции в количествах по весу примерно от 0,1% примерно до 99,5%, более предпочтительно, от 5% до 95% и наиболее предпочтительно, от 10% до 80%, исходя из конечного веса композиции.

Согласно данному изобретению, регулирующее скорость средство присутствует в композиции в количествах по весу примерно от 0,001% примерно до 75%, более предпочтительно, примерно от 0,1 примерно до 60% и наиболее предпочтительно, от 1% до 50%, исходя из конечного веса композиции.

Согласно данному изобретению гидроксид щелочного металла выбирают, но не ограничиваясь ими, из KOH, NaOH, LiOH, NH₄OH, Mg(OH)₂, их гидратов и их сочетаний.

Согласно данному изобретению растворитель, применяемый в золь-гель способе, выбирают из группы, состоящей из воды, C₁-C₆ спиртов, включающих, но не ограничивающихся ими, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и их сочетания, либо органических соединений, включающих, но не ограничивающихся ими, ацетон, метилэтилкетон, тетрагидрофуран, бензол, толуол, o-ксилен, м-ксилен, п-ксилен, мезитилен, простой диэтиловый эфир, дихлорметан, хлороформ, пропиленгликоль, триэтаноламин и их сочетания.

Согласно данному изобретению загуститель, используемый для составления композиций по настоящему изобретению, выбирают, но не ограничиваясь ими, из ксантановой камеди, гуаровой камеди, камеди бобов рожкового дерева и любых других известных эксципиентов, приведенных в Handbook of Excipients.

Альтернативно, способ может включать не гидролитический золь-гель способ в отсутствие воды, осуществляемый посредством реакции алкилированных металлов или алкоксидов металлов с безводными органическими кислотами, ангидридами кислот или кислыми эфирами или тому подобным.

В предпочтительных вариантах осуществления регулирующее высвобождение средство(ва) в композиции выбирают из группы, но не ограничиваясь ими, природных полимеров, синтетических полимеров, полусинтетических полимеров, липидов, восков и природных или синтетических камедей, полисахаридов, моносахаридов, сахаров, солей, белков, пептидов, полипептидов и их сочетаний.

Природный, синтетический или полусинтетический полимер, особенно биодеградируемый полимер или сополимер, выбирают из группы, но не ограничиваясь ими, полиакрилатных полимеров, полиэтиленоксидных полимеров, целлюлозных полимеров, полиортоэфиров, хитозана, полилактидов, виниловых полимеров и сополимеров, алкиленоксидных гомополимеров, полидиоксанонов, полиангидридов, поликарбонатов, полиамидоэфиров, полиамидов, полифосфоразинов, производных шеллака и их сочетаний. Полимерный материал, как описано в данном документе, может включать мономерную, полимерную или сополимерную композицию. Мономеры представляют собой те, что способны образовывать макромолекулу в результате химической реакции. Соответствующие примеры включают (метил)акриловый мономер (например, метилметакрилат, метилакрилат и бутилакрилат).

В конкретном предпочтительном варианте осуществления регулирующее скорость высвобождения средство представляет собой белок, выбранный из желатина, бычьего сывороточного альбумина, человеческого сывороточного альбумина и их сочетаний.

Регулирующее скорость высвобождения средство дополнительно можно выбирать из группы, состоящей из цетилпиридинхлорида, желатина, казеина, фосфатидов, декстрана, глицерина, гуммиарабика, холестерина, трагаканта, стеариновой кислоты, бензалкония хлорида, кальция стеарата, глицерина моностеарата, цетостеарилового спирта, эмульгирующего воска цетомакрогола, эфиров сорбита, полиоксиэтиленовых алкилэфиров, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирной кислоты, полиэтиленгликолей, додецилтриметиламмония бромида, стеаратов полиоксиэтилена, коллоидного диоксида кремния, фосфатов, додецилсульфата натрия, кальций-карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоз, гипромеллозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, фталата гипромеллозы, некристаллической целлюлозы, алюмосиликата магния, триэтаноламина, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенолового полимера с этиленоксидом и формальдегидом, полоксамеров, полоксаминов, заряженного фосфолипида, диоктилсульфосукцината, диалкилэфиров натрсульфоянтарной кислоты, лаурилсульфата натрия, алкиларилполиэфирсульфонатов, смесей сахарозы стеарата и сахарозы дистеарата, п-изононилфеноксиполи(глицидола), деканоил-N-метилглюкамида, н-децил-β-D-глюкопиранозида, н-децил-β-D-мальтопиранозида, н-додецил-β-D-глюкопиранозида, н-додецил-β-D-мальтозида, гептаноил-N-метилглюкамида, н-гептил-бета-D-глюкопиранозида, н-гептил-бета-D-тиоглюкозида, н-гексил-β-D-глюкопиранозида, нонаноил-N-метилглюкамида, н-ноил-β-D-глюкопиранозида, октаноил-N-метилглюкамида, н-октил-β-D-глюкопиранозида, октил-β-D-тиоглюкопиранозида, лизоцима, ПЭГ-фосфолипида, ПЭГ-холестерина, производного ПЭГ-холестерина, ПЭГ-витамина A, ПЭГ-витамина E, статистических сополимеров винилацетата и винилпирролидона, катионного полимера, катионного биополимера, катионного полисахарида, катионного целлюлозного полимера, катионного альгината, катионного неполимерного соединения, катионных фосфолипидов, катионных липидов, полиметилметакрилаттриметиламмония бромида, соединений сульфония, поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилата диметилсульфата, гексадецилтриметиламмония бромида, соединений фосфония, четвертичных соединений аммони