Соединения и композиции в качестве модуляторов пути hedgehog

Соединения и композиции в качестве модуляторов пути hedgehog

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с предварительной заявкой US №60/797949, поданной 5 мая 2006 г. Содержание указанной заявки в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Область изобретения

В настоящем изобретении предлагается способ модуляции активности сигнального пути hedgehog. Прежде всего, в настоящем изобретении предлагается способ подавления аберрантных состояний роста, опосредованных фенотипами, такими как фенотип с утраченной функцией Ptc, фенотип с приобретенной функцией hedgehog, фенотип с приобретенной функцией smoothened или фенотип с приобретенной функцией Gli, и указанный способ заключается в том, что клетка контактирует с достаточным количеством соединения формулы I.

Предпосылки создания настоящего изобретения

В ходе эмбрионального развития сигнальный путь hedgehog играет значительную роль во множестве процессов, таких как контроль пролиферации клеток, дифференциации клеток и формирования тканей. Однако аберрантная активность сигнального пути hedgehog, например, в результате повышенной активации может привести к развитию патологических состояний. В этом отношении активация пути hedgehog в тканях у взрослых субъектов приводит к развитию специфических типов рака, которые включают, без ограничения перечисленным, рак головного мозга, мышц и кожи, предстательной железы, медуллобластому, аденокарциному поджелудочной железы и мелкоклеточный рак легких. Повышенная активация сигнального пути hedgehog вносит вклад в патологию и/или симптоматологию ряда заболеваний. Соответственно, соединения, которые модулируют активность сигнального пути hedgehog, можно использовать в качестве терапевтических агентов для лечения указанных заболеваний.

Краткое изложение сущности изобретения

В первом объекте настоящего изобретения предлагаются соединения формулы I:

где

Y₁ и Y₂ независимо выбирают из N и CR₁₀, где R₁₀ выбирают из группы, включающей водород, галоген, C₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкокси, галоген(С₁-С₆)алкокси и -OXNR_10aR_10b, a R_10a и R_10b независимо выбирают из водорода и C₁-С₆алкила,

R₁ выбирают из группы, включающей циано, галоген, C₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкокси, галоген(С₁-С₆)алкокси, С₆-С₁₀арил, диметиламино, C₁-С₆алкилсульфанил и С₃-С₈гетероциклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителей вплоть до 2 радикалов C₁-С₆алкил,

R₂ и R₅ независимо выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, C₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкокси, галоген(С₁-С₆)алкокси и диметиламино,

R₃ и R₄ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, C₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкокси и галоген(С₁-С₆)алкокси, или R₁ и R₂ или R₁ и R₅ вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют С₅-С₁₀гетероарил,

R₆ и R₇ независимо выбирают из группы, включающей водород, C₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкокси и галоген(С₁-С₆)алкокси, при условии, что R₆ и R₇ оба не означают водород,

R₈ выбирают из группы, включающей водород, галоген, C₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкокси и галоген(С₁-С₆)алкокси,

R₉ выбирают из -S(O)₂R₁₁, -C(O)R₁₁, -OR₁₁, -NR_12aR_12b и -R₁₁, где R₁₁ выбирают из группы, включающей арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, R_12a и R_12b независимо выбирают из C₁-С₆алкила и гидрокси(С₁-С₆)алкила,

при этом указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в составе R₉ необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей C₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкокси, галоген(С₁-С₆)алкокси, С₆-С₁₀арил(С₀-С₄)алкил, С₅-С₁₀гетероарил(С₀-С₄)алкил, С₃-С₁₂циклоалкил и С₃-С₈гетероциклоалкил,

где указанный арилалкильный заместитель в составе R₉ необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкокси, галоген(С₁-С₆)алкокси и метилпиперазинил,

и производные N-оксидов, пролекарств, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси изомеров указанных соединений и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты).

Во втором объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы I или производное N-оксидов, индивидуальные изомеры и смеси изомеров указанного соединения или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или более пригодными эксципиентами.

В третьем объекте настоящего изобретения предлагается способ лечения заболевания у животного, при котором модуляция активности пути hedgehog предотвращает, подавляет или ослабляет патологию и/или симптоматологию заболеваний, и указанный способ заключается в том, что животному вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его производного N-оксидов, индивидуального изомера и смеси изомеров указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

В четвертом объекте настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы I для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания у животного, при котором активность пути hedgehog вносит вклад в патологию и/или симптомалогию заболевания.

В пятом объекте настоящего изобретения предлагается способ получения соединений формулы I и производных N-оксидов, пролекарств, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей изомеров указанных соединений, а также их фармацевтически приемлемых солей.

Определения

Термин «алкил» в отдельности или в составе других групп, например, галогеналкила и алкокси, означает радикал с прямой или разветвленной цепью. С₁-С₄алокси включает метокси, этокси и т.п. Галогеналкил включает трифторметил, пентафторэтил и т.п.

Термин «арил» означает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую циклическую систему, включающую от шести до десяти атомов углерода. Например, арил означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Термин «арилен» означает двухвалентный радикал, полученный из арильной группы.

Термин «гетероарил» означает арил, как определено выше, где один или более атомов в цикле являются гетероатомом. Например, С₅-С₁₀гетероарил включает минимум 5 атомов, например указанное число атомов углерода, но при этом указанные атомы углерода могут быть заменены на гетероатом.

Следовательно, С₅-С₁₀гетероарил включает пиридил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил и т.п.

Термин «циклоалкил» означает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую, конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую систему, включающую указанное число атомов в цикле. Например, С₃-С₁₀циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин «гетероциклоалкил» означает циклоалкил, как определено в данном контексте, при условии, что один или более указанных атомов углерода в цикле заменены на фрагмент, выбранный из -О-, -N=, -NR-, -С(О)-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-, где R означает водород, С₁-С₄алкил или азотзащитную группу. Например, С₃-С₈гетероциклоалкил, использованный в данном контексте для описания соединений по настоящему изобретению, включает морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, тиоморфолино, сульфаноморфолино, сульфономорфолино и т.п.

Термин «галоген» предпочтительно означает хлор или фтор, но означает также бром или иод.

Термин «с приобретенной функцией hedgehog» означает аберрантную модификацию или мутацию гена Ptc, гена hedgehog или гена smoothened, или снижение (или отсутствие) уровня экспрессии указанного гена, что приводит к возникновению фенотипа, т.е. к явлению, которое обычно происходит после контактирования клетки с белком hedgehog, например к аберрантной активации пути hedgehog. Термин «приобретенная функция» означает неспособность образующегося гена Ptc регулировать уровень экспрессии генов Gli, например Gli1, Gli2 и Gli3. Термин «с приобретенной функцией hedgehog», использованный в данном контексте, также означает любой аналогичный клеточный фенотип (например, проявляющий избыточную пролиферацию), который возникает из-за изменения в любом участке пути передачи сигнала hedgehog, включая, без ограничения перечисленным, модификацию или мутацию самого гена hedgehog. Например, опухолевая клетка с аномально высокой скоростью пролиферации, обусловленной активацией сигнального пути hedgehog, характеризуется фенотипом «с приобретенной функцией hedgehog», даже если ген hedgehog в указанной клетке находится в немутированной форме.

Термин «утраченная функция patched» означает аберрантную модификацию или мутацию гена Ptc или снижение уровня экспрессии указанного гена, что приводит к возникновению фенотипа, т.е. к явлению, которое обычно происходит после контактирования клетки с белком hedgehog, например к аберрантной активации пути hedgehog. Термин «утраченная функция» означает неспособность образующегося гена Ptc регулировать уровень экспрессии генов Gli, например Gli1, Gli2 и Gli3.

Термин «с приобретенной функцией Gli» означает аберрантную модификацию или мутацию гена Gli или повышение уровня экспрессии указанного гена, что приводит к возникновению фенотипа, т.е. к явлению, которое обычно происходит после контактирования клетки с белком hedgehog, например к аберрантной активации пути hedgehog.

Термин «с приобретенной функцией smoothened» означает аберрантную модификацию или мутацию гена Smo или увеличение экспрессии указанного гена, что приводит к возникновению фенотипа, т.е. к явлению, которое обычно происходит после контактирования клетки с белком hedgehog, например к аберрантной активации пути hedgehog.

Термин «лечение» означает способ подавления или снижения интенсивности заболевания и/или сопутствующих симптомов.

Настоящее изобретение относится также к открытию, то есть предлагается способ модуляции путей передачи сигналов, регулируемых генами hedgehog, patched (Ptc), Gli и/или smoothened, в присутствии соединений формулы I.

Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

В одном варианте в соединениях формулы I Y₁ и Y₂ выбирают из N и CR₁₀, где R₁₀ выбирают из группы, включающей водород, метил, фтор, хлор, бром, диметиламиноэтокси и трифторметил, R₆ и R₇ независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, хлор, фтор, бром, трифторметил и метокси, при условии, что R₆ и R₇ оба не означают водород, a R₈ выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил и трифторметил.

В другом варианте R₁ выбирают из группы, включающей циано, хлор, фтор, метил, этил, трет-бутил, пропил, изобутил, изопропил, изопропилокси, бутокси, метокси, диметиламино, этокси, метилсульфанил, фенил, трифторметил, трифторметокси и пиперазинил, необязательно содержащий в качестве заместителей вплоть до 2 радикалов метил, R₂ и R₅ независимо выбирают из группы, включающей водород, хлор, фтор, циано, метил, трифторметил, изопропилокси, метокси, этокси, трифторметокси и диметиламино, a R₃ и R₄ независимо выбирают из группы, включающей водород, хлор, метил, метокси и циано, или R₁ и R₂ или R₁ и R₅ вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют хиноксалинил.

В еще одном варианте R₉ выбирают из группы, включающей -S(O)₂R₁₁, -OR₁₁, -C(O)R₁₁, -NR_12aR_12b и -R₁₁, где R₁₁ выбирают из группы, включающей тиоморфолино, сульфономорфолино, сульфаноморфолино, морфолино, циклогексил, фенил, азепан-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, пиперидин-1-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперазинил, пирролидинил и 1,4-диазепан-1-ил, R_12a и R_12b независимо выбирают из изобутила и гидроксиэтила, где указанный тиоморфолино, сульфономорфолино, сульфаноморфолино, морфолино, циклогексил, фенил, азепан-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, пиперидин-1-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперазинил, пирролидинил или 1,4-диазепан-1-ил в составе R₉ необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей метил, этил, метокси, бензил, тиенилметил, пиридинилметил, бензо[d][1,3]диоксол-6-ил и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-7-ил, где указанный фенильный или бензильный заместитель R₉ необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей метокси, этокси, метилпиперазинил, метил, трифторметокси, хлор, фтор и трифторметил.

Предпочтительные соединения формулы I выбирают из группы, включающей [4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-циклогексилфенил)амид 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-циклогексилфенил)амид 4'-диметиламино-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-диметиламино-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-диметиламинобифенил-3-карбоновой кислоты, (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-диметиламинобифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-диметиламинобифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-этокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3 -ил)амид 6-метил-4'-метилсульфанилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил[1,1';4',1'']терфенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-хлор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 2',4'-дихлор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 2'-хлор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-хлор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3',4'-дихлор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-хлор-6-метил-4'-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6,4'-диметилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-этил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-трет-бутил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-4'-пропилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-изобутил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-изопропил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6,2',6'-триметилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6,2',3'-триметилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-4'-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-3'-трифторметибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-изопропокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-этокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 2',6'-диметокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-4'-трифторметоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-3'-трифторметоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 3'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-(2-диметиламиноэтокси)-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 3'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-фтор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 3'-фтор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 2'-фтор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, 4-метил-N-(4-морфолин-4-илфенил)-3-хиноксалин-6-илбензамид, (4-морфолин-4-илфенил)амид 6-метил-4'-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 2'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 3'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-морфолин-4-илпиридиа-3-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (3-хлор-4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (3-бром-4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (3-метил-4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-ил-3-трифторметилфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-циклогексилфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, бифенил-4-иламид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4'-метоксибифенил-4-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-6-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-2-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-фтор-4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-изопропокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-бутокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-хлор-4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-метокси-6,3'-диметилбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-фторбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 6-бром-4'-цианобифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-бензил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-тиофен-3-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 2-метил-4'-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 2-метил-4'-трифторметоксибифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-2-фторбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-пиридин-4-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-пиридин-3-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2,6-диметоксибензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2-этоксибензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил][1,4]диазепан-1-ил}пиридин-3-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(4-метокси-2,3-диметилбензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-6-илметил)[1,4] диазепан-1-ил]пиридин-3-ил} амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-пиридин-2-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-бензо[1,3]диоксол-4-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2-трифторметоксибензил)[1,4] диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2-диметиламинобензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2-хлор-5-трифторметилбензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2,3-дифторбензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2-хлор-4-фторбензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2,6-дифторбензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 2-хлор-4'-цианобифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 2-хлор-4'-цианобифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-этилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(3-фторбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил} амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(3-хлорбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(4-изобутилбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(4-трет-бутилбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(7-метоксибензо[1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(4-дифторметоксибензил)пиперазин-1 -ил] пиридин-3-ил} амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(4-цианобензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-хинолин-5-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(4-имидазол-1-илбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(3-цианобензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-изохинолин-5-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (R)-2-метил-N-(6-(2-метилморфолино)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, 4'-циано-2-метил-N-(6-сульфонилморфолинопиридин-3-ил)бифенил-3-карбоксамид, (S)-4'-циано-2-метил-N-(6-(2-метилморфолино)пиридин-3-ил)бифенил-3-карбоксамид, (R)-6-хлор-N-(6-(2-метилморфолино)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, 4'-циано-2-метил-N-(6-сульфинилморфолинопиридин-3-ил)бифенил-3-карбоксамид, 4'-циано-N-(6-(диизобутиламино)пиридин-3-ил)-2-метилбифенил-3-карбоксамид, 4'-циано-N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-метилбифенил-3-карбоксамид, N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-метил-4'-(трифторметил)бифенил-3-карбоксамид, N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, N-(2-(бис(2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, 2-метил-N-(6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, N-(5-хлор-6-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, N-(6-((2R,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, N-(6-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, 2-метил-N-(6-(2-оксопиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, 2-метил-N-(6-(1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, 2-метил-N-(6-(2-оксо-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, 2-метил-R-(6-(1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, N-(6-(1-этилпиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид и N-(6-((2R,6S)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид.

Следовательно, следует специально отметить, что соединения формулы I, которые влияют на активность пути передачи сигнала hedgehog, Ptc или smoothened, аналогичным образом могут ингибировать пролиферацию (или другие биологические явления) в нормальных клетках и/или клетках, содержащих фенотип с утраченной функцией patched, фенотип с приобретенной функцией hedgehog, фенотип с приобретенной функцией smoothened или фенотип с приобретенной функцией Gli. В связи с этим в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения указанные соединения можно использовать для ингибирования активности hedgehog в нормальных клетках, в которых, например, не происходит генетической мутации, активирующей путь hedgehog. В предпочтительных вариантах соединения ингибируют, по крайней мере, некоторые типы биологической активности белков hedgehog, т.е. предпочтительно проявляют специфичность в клетках-мишенях.

В связи с этим способы по настоящему изобретению включают применение соединений формулы I, которые проявляют агонистическую активность в отношении ингибирования Ptc в сигнальных путях hedgehog, например, за счет ингибирования активации компонентов smoothened или следующих компонентов каскада сигнального пути hedgehog при регуляции регенерации и/или функциональной эффективности множества типов клеток, тканей и органов, включая нормальные клетки, ткани и органы, а также клетки, ткани и органы, содержащие фенотип с утраченной функцией Ptc, фенотип с приобретенной функцией hedgehog, фенотип с приобретенной функцией smoothened или фенотип с приобретенной функцией Gli. Например, способ-объект по настоящему изобретению можно использовать в лечебных и косметических целях, которые включают регуляцию формирования и наращивания нервных, костных и хрящевых тканей, регуляцию сперматогенеза, регуляцию гладких мышц, регуляцию легких, печени и других органов, происходящих из архэнтерона, регуляцию кроветворной функции, регуляцию роста кожи и волос и т.п. Кроме того, способы-объекты можно осуществлять с использованием культур клеток in vitro или животных клеток в организме (in vivo).

В другом варианте способ-объект по настоящему изобретению заключается в том, что обрабатывают эпителиальные клетки, содержащие фенотип с утраченной функцией Ptc, фенотип с приобретенной функцией hedgehog, фенотип с приобретенной функцией smoothened или фенотип с приобретенной функцией Gli. Например, способ заключается в том, что проводят лечение или профилактику базально-клеточного рака или других нарушений, связанных с путем hedgehog.

В некоторых вариантах соединение формулы I ингибирует активацию пути hedgehog за счет связывания с белком smoothened или со следующими белками каскада сигнального пути hedgehog. В некоторых вариантах исследуемый антагонист ингибирует активацию пути hedgehog за счет связывания с белком patched.

В другом предпочтительном варианте способ-объект можно использовать для лечения злокачественной медуллобластомы и других первичных злокачественных нейроэктодермальных опухолей ЦНС в качестве одного из курсов лечения.

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические препараты, включающие в качестве активного ингредиента модулятор сигнального пути hedgehog, такой как соединение формулы I, агонист Ptc, антагонист smoothened или антагонист следующих белков каскада сигнального пути hedgehog, как описано в данном контексте, в количестве, достаточном для ингибирования in vivo пролиферации или других биологических явлений, связанных с фенотипом с утраченной функцией Ptc, фенотипом с приобретенной функцией hedgehog, фенотипом с приобретенной функцией smoothened или фенотипом с приобретенной функцией Gli.

Заявленные способы лечения с использованием соединения формулы I, агонистов patched, антагонистов smoothened или антагонистов следующих компонентов каскада сигнального пути hedgehog являются эффективными в отношении человека и животных. Животные, которых можно лечить способами по настоящему изобретению, включают домашних и сельскохозяйственных животных. Примеры включают собак, кошек, крупный рогатый скот, лошадей, овец, свиней и коз.

Фармакология и промышленная применимость

В настоящем изобретении предлагаются способы и соединения, предназначенные для ингибирования активации сигнального пути hedgehog, например, для подавления аберрантных состояний роста, связанных с фенотипами, такими как фенотип с утраченной функцией Ptc, фенотип с приобретенной функцией hedgehog, фенотип с приобретенной функцией smoothened или фенотип с приобретенной функцией Gli, и указанные способы заключаются в том, что клетка контактирует с количеством соединения формулы I, достаточным для агонистического действия в отношении нормальной активности Ptc, антагонистического действия в отношении нормальной активности hedgehog, активности smoothened или активности Gli, например, для полного обращения или контроля аберрантного состояния роста.

Члены семейства молекул передачи сигнала Hedgehog опосредуют множество важных краткосрочных и долгосрочных процессов формирования тканей и органов в развитии позвоночных. Формирование тканей и органов связано с активностью, которая способствует развитию упорядоченных в пространстве структур дифференцированных тканей из эмбриональных клеток. Сложные физические высшие организмы развиваются в ходе эмбриогенеза в процессе взаимодействия последовательности клеточных поколений с внеклеточными сигналами. Индукционные взаимодействия играют важную роль в процессе формирования тканей при развитии позвоночных, начиная с ранней стадии формирования схемы организма до формирования системы органов, образования различных типов клеток в ходе дифференциации тканей. Влияние взаимодействий развивающихся клеток изменяется: реагирующие клетки переключаются от одного пути клеточной дифференциации на другой путь за счет индукции клеток, состояние которых отличается от неиндуцированного и индуцированного состояний реагирующих клеток (стадии индукции). В некоторых случаях клетки индуцируют дифференциацию соседних клеток, аналогичную собственной дифференциации (гомеогенетическая индукция), в других случаях клетка ингибирует дифференциацию соседних клеток, аналогичную своей собственной. Взаимодействия клеток на ранних стадиях развития могут быть последовательными, например, исходная индукция между двумя клеточными типами приводит к прогрессивной амплификации разновидности. Кроме того, индукционные взаимодействия происходят не только в эмбрионах, но и в клетках взрослых субъектов и могут способствовать развитию и поддерживанию морфогенетических типов, а также индуцировать дифференциацию.

Семейство генов hedgehog позвоночных включает три известных гена млекопитающих: гены Desert (Dhh) hedgehog, Sonic (Shh) hedgehog и Indian (Ihh) hedgehog, кодирующие секретируемые белки. Указанные различные белки hedgehog состоят из сигнального пептида, высоко консервативного N-концевого домена и более вариабельного С-концевого домена. Биохимические испытания свидетельствуют о том, что аутопротеолитическое расщепление белка-предшественника hedgehog происходит при образовании промежуточного внутреннего тиоэфира, который затем расщепляется при нуклеофильном замещении. Предполагают, что нуклеофилом является низкомолекулярная липофильная молекула, которая образует ковалентную связь с С-концевым фрагментом N-пептида и присоединяет его к поверхности клетки, что приводит к значительным биологическим последствиям. В результате указанного присоединения к поверхности клеток, продуцирующих hedgehog, повышается локальная концентрация N-концевого пептида hedgehog, которая является необходимой и достаточной для краткосрочной и долгосрочной активности сигнального пути hedgehog.

Инактивация сигнального пути hedgehog происходит, если рецептор трансмембранного белка Patched (Ptc) ингибирует активность белка Smoothened (Smo), седьмого трансмембранного белка. Проникновение фактора транскрипции Gli, следующего компонента каскада сигнального пути hedgehog, в ядро предотвращается за счет взаимодействий с цитоплазматическими белками, включая гибридный белок и супрессор гибридного белка (Sufu). В результате подавляется транскрипционная активация генов-мишеней hedgehog. Активация пути инициируется при связывании с белком Ptc любого из трех лигандов млекопитающих (Dhh, Shh или Ihh). Связывание лиганда приводит к обращению подавления Smo, при этом активируется каскад реакций, приводящий к перемещению активной формы транскрипционного фактора Gli в ядро. Ядерный Gli активирует экспрессию генов-мишеней, включая гены Ptc и Gli.

Повышенные уровни передачи сигнала hedgehog являются достаточными для инициирования развития рака и являются необходимыми для выживания опухоли. Указанные раковые заболевания включают, без ограничения перечисленным, рак предстательной железы (Karhadkar S. S., Bova G. S., Abdallah N., Dhara S., Gardner D., Maitra A., Isaacs J. Т., Berman D. M., Beachy P. A., «Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis», Nature, 431 (7009), cc. 707-712 (7 октября 2004); Sanchez P., Hernandez A. M., Stecca В., Kahler A. J., DeGueme A. M., Barrett A., Beyna M., Datta M. W., Datta S., Ruiz i Altaba A., «Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling», Proc. Natl. Acad. Sci USA, 101 (34), cc. 12561-12566 (24 августа 2004)), рак молочной железы (Kubo М., Nakamura М., Tasaki А., Yamanaka N., Nakashima H., Nomura M., Kuroki S., Katano M., «Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast саnсеr», Cancer Res., 64 (17), cc. 6071-6074 (1 сентября 2004)), медуллобластому (Berman D. M., Karhadkar S. S., Hallahan A. R., Pritchard J. I., Eberhart C. G., Watkins D. N., Chen J. K., Cooper M. K., Taipale J., Olson J. M., Beachy P. A., «Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade», Science, 297 (5586), 1559-1561 (30 августа 2002)), базально-клеточный рак (Williams J. A., Guicherit О. M, Zaharian В. I., Xu Y., Chai L., Wichterle H., Коn C., Gatchalian C., Porter J. A., Rubin L. L., Wang F.Y., «Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions», Proc. Natl. Acad. Sci USA, 100 (8), cc. 4616-4621 (15 апреля 2003); Xie J., Murone M., Luoh S. M., Ryan A., Gu Q., Zhang C., Bonifas J. M., Lam C. W., Hynes M., Goddard A., Rosenthal A., Epstein E. H. Jr, de Sauvage F. J., «Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma», Nature, 391 (6662), cc. 90-92 (1 января 1998)), рак поджелудочной железы (Thayer S. P., di Magliano M. P., Hei