Замещенные имидазолы, фармацевтическая композиция, способ лечения заболевания, связанного по крайней мере с активностью ksp, и способ ингибирования ksp

Замещенные имидазолы, фармацевтическая композиция, способ лечения заболевания, связанного по крайней мере с активностью ksp, и способ ингибирования ksp

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к замещенным соединениям имидазола и их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или пролекарственным формам, композициям данных соединений совместно с фармацевтически приемлемыми носителями и применению данных соединений.

Уровень техники

Кинезины представляют собой двигательные белки, которые используют аденозинтрифосфат для связывания с микротрубочками и создания механического усилия. Кинезины характеризуются двигательным доменом, включающим приблизительно 350 аминокислотных остатков. Структуры некоторых двигательных доменов кинезина в кристаллической форме были установлены. В настоящее время идентифицировано около ста родственных кинезину белков (KRP). Кинезины участвуют во множестве клеточных биологических процессов, в том числе в транспорте органелл и пузырьков и в поддержании эндоплазматического ретикулюма. Некоторые KRP непосредственно взаимодействуют с микротрубочками митотического веретена или с хромосомами и, по-видимому, играют центральную роль во время митотических стадий клеточного цикла. Данные митотические KRP представляют особый интерес в плане разработки противораковых терапевтических препаратов.

Белок веретена кинезина (KSP) (известный также как Eg5, HsEg5, KNSL1 или KIF11) представляет собой один из нескольких подобных кинезину двигательных белков, которые локализованы в митотическом веретене и, как известно, требуются для формирования и/или функции биполярного митотического веретена.

В 1995 г. было показано, что истощение KSP с использованием антитела, направленного на С-конец KSP, блокирует клетки HeLa в митозе на стадии однолучевых рядов микротрубочек (см. статью Blangy et al., Cell 83: 1159-1169, 1995). Мутации в генах bimC и cut7, которые рассматривают как гомологи KSP, вызывают нарушение в разделении центросом у Aspergillus nidulans (см. статью Enos A.P. и N.R.Morris, Cell 60: 1019-1027, 1990) и Schizosaccharomyces pombe (см. статью Hagan I. и М.Yanagida, Nature 347: 563-566, 1990). Обработка клеток либо ATRA (полностью транс-ретиноевая кислота), которая снижает экспрессию KSP на уровне белка, или истощение KSP в клетках с использованием антисмысловых олигонуклеотидов приводит к существенному ингибированию роста в клетках карциномы поджелудочной железы DAN-G, показывая, что KSP мог бы участвовать в антипролиферативном действии полностью транс-ретиноевой кислоты (см. статью Kaiser A. et al., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). Интересно, что родственная Aurora протеинкиназа pEg2 Xenopus laevis, как показано, ассоциирована и фосфорилирует XIEg5 (см. статью Giet R. et al., J. Biol. Chem. 274: 15005-15013, 1999). Возможные субстраты родственных Aurora киназ представляют особый интерес в плане разработки лекарственных препаратов против рака. Например, у пациентов с раком толстой кишки киназы Aurora 1 и 2 демонстрируют сверхэкспрессию на уровне белка и РНК и происходит амплификация генов.

Первая проникающая в клетку маленькая молекула ингибитора KSP, "монастрол", как показано, блокирует клетки с однополярными веретенами без воздействия на полимеризацию микротрубочек, как действуют принятые химиотерапевтические агенты, такие как таксаны и алкалоиды барвинка (см. статью Mayer T.U. et al., Science 286: 971-974, 1999). Монастрол идентифицирован как ингибитор при скрининге на основе фенотипа, и предполагают, что данное соединение может служить исходным образцом для разработки противораковых лекарственных препаратов. Ингибирование определяют как неконкурентное в отношении аденозинтрифосфата и как быстро обратимое (см. статьи DeBonis S. et al., Biochemistry, 42:338-349, 2003; Kapoor T.M. et al., J. Cell Biol., 150: 975-988, 2000). В свете важности усовершенствованных химиотерапевтических препаратов имеется потребность в ингибиторах KSP, которые представляют собой эффективные ингибиторы KSP и родственных KSP белков in vivo.

Раскрытие изобретения

Данное изобретение направлено на замещенные соединения имидазола, представленные формулой I:

где

R¹ выбран из группы, состоящей из аминоацила, ациламиногруппы, карбоксила, карбоксиэфирной группы, алкила и замещенного алкила, при условии, что замещенный алкил не замещен арилом или замещенным арилом,

R² выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и арила,

R³ и R⁴ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, при условии, что только один из R³ или R⁴ является гидроксигруппой, или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, связаны между собой и образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл,

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила,

или R¹ вместе с атомом углерода, с которым он связан, и R⁵ вместе с атомом азота, с которым он связан, связаны между собой и образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу,

или когда R¹ и R⁵ не связаны между собой, то R⁴ и R⁵ вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу,

R⁸ представляет собой L-A¹, где L выбран из группы, состоящей из -S(O)_q-, q означает один или два, и алкилена, содержащего от 1 до 5 атомов углерода и необязательно замещенного гидроксигруппой, галогеном или ациламиногруппой, и

А¹ выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила и замещенного циклоалкила, и

один и только один из R⁶ и R⁷ представляет собой циклоалкил, или гетероцикл, или арил, или гетероарил и необязательно замещен m заместителями R⁹, где m означает целое число от 1 до 4, и

один и только один из R⁶ и R⁷ представляет собой водород, или галоген, или алкил,

R⁹ выбран из группы, состоящей из цианогруппы, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, -CF₃, алкокси, замещенной алкоксигруппы, галогена и гидроксигруппы,

и когда m означает целое число от 2 до 4, то каждый из R⁹ могут быть одинаковыми или различными,

или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарственные формы.

Осуществление изобретения

А. Соединения, соответствующие изобретению

Как утверждают выше, соединения, соответствующие изобретению, включают соединения формулы I:

где

R¹ выбран из группы, состоящей из аминоацила, ациламиногруппы, карбоксила, карбоксиэфирной группы, алкила и замещенного алкила, при условии, что замещенный алкил не замещен арилом или замещенным арилом,

R² выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и арила,

R³ и R⁴ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, при условии, что только один из R³ или R⁴ является гидроксигруппой, или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, связаны между собой и образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл,

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила,

или R¹ вместе с атомом углерода, с которым он связан, и R⁵ вместе с атомом азота, с которым он связан, связаны между собой и образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу,

или когда R¹ и R⁵ не связаны между собой, то R⁴ и R⁵ вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу,

R⁸ представляет собой L-A¹, где L выбран из группы, состоящей из -S(O)_q-, q означает один или два, и алкилена, содержащего от 1 до 5 атомов углерода и необязательно замещенного гидроксигруппой, галогеном или ациламиногруппой, и

А¹ выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила и замещенного циклоалкила, и

один и только один из R⁶ и R⁷ представляет собой циклоалкил, или гетероцикл, или арил, или гетероарил и необязательно замещен m заместителями R⁹, где m означает целое число от 1 до 4, и

один и только один из R⁶ и R⁷ представляет собой водород, или галоген, или алкил,

R⁹ выбран из группы, состоящей из цианогруппы, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, -CF₃, алкокси, замещенной алкоксигруппы, галогена и гидроксигруппы,

и когда m означает целое число от 2 до 4, то каждый из R⁹ могут быть одинаковыми или различными,

или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарственные формы.

В одном варианте осуществления изобретения соединения, соответствующие изобретению, представлены формулой II:

где

n означает 1, 2 или 3,

p означает 0, 1, 2, 3 или 4,

R³ и R⁴ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, при условии, что если R³ представляет собой гидроксигруппу, то R⁴ не является гидроксигруппой, и если R⁴ представляет собой гидроксигруппу, то R³ не является гидроксигруппой, или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, связаны между собой и образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл,

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, замещенной алкокси, амино, замещенной амино, ациламиногруппы, галогена, азотсодержащего гетероцикла, замещенного азотсодержащего гетероцикла, азотсодержащего гетероарила и замещенного азотсодержащего гетероарила,

R¹¹ выбран из группы, состоящей из цианогруппы, алкила, алкенила, алкинила, -CF₃, алкоксигруппы, галогена и гидроксигруппы, и, когда p означает 2, 3 или 4, каждое из R¹¹ могут быть одинаковыми или различными,

R¹² представляет собой алкил,

R¹³ представляет собой водород или алкил,

R¹⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и алкила,

или R¹⁰ вместе с атомом углерода, с которым он связан, и R¹² вместе с атомом азота, с которым он связан, связаны между собой и образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу,

или когда R¹⁰ и R¹² не связаны между собой, тогда R⁴ и R¹⁰ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическую или замещеную гетероциклическую группу,

А² выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила и замещенного циклоалкила,

или их фармацевтически приемлемыми солями, сложными эфирами или пролекарственными формами.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой алкил. В другом варианте осуществления R¹ выбран из группы, состоящей из изопропила, трет-бутила и пропила.

В другом варианте осуществления R² представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R³ и/или R⁴ выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила и циклоалкила, и выбраны из группы, состоящей из метила, метоксиэтила, фуран-2-илметила, 2-гидроксиэтила, циклопропила и изопропила.

В одном варианте осуществления R³ и/или R⁴ представляют собой арил или замещенный арил и выбраны из группы, состоящей из 4-цианофенила, 3,4-дифторфенила, 2,3,5-трифторфенила, 3,5-динитрофенила и фенила.

В одном варианте осуществления R³ и/или R⁴ представляют собой гетероарил или замещенный гетероарил и выбраны из группы, состоящей из тиофен-2-ила, 3,5-диметилизоксазол-4-ила и 2,6-дихлорпиридин-4-ила.

В одном варианте осуществления R³ и/или R⁴ представляют собой гетероциклическую группу или замещенную гетероциклическую группу и являются тетрагидропиран-4-иломили4-(этоксикарбонил)пиперидин-4-илом.

В одном варианте осуществления любой из R³ или R⁴ либо оба, R³ и R⁴, представляют собой водород. В другом варианте осуществления один из R³ или R⁴ представляет собой гидроксигруппу.

В одном варианте осуществления R³ и R⁴ циклизованы атомом азота, с которым они связаны, с образованием гетероцикла или замещенного гетероцикла и выбраны из группы, состоящей из

1,1-диоксотиаморфолин-N-ила, 1-оксотиаморфолин-1-ила, 2-(аминометилен)пирролидин-N-ила, 2-(метоксикарбонил)пирролидин-N-ила, 2,6-диметилморфолин-N-ила, 3-гидроксипиперидин-N-ила, 3-гидроксипирролидин-N-ила, 4-(бутилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4-(диметиламино)пиперидин-N-ила, 4-(этоксикарбонил)пиперазин-N-ила, 4-(этилсульфонил)пиперазин-N-ила, (изопропилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4-(метилкарбонил)пиперазин-N-ила, 4-(метилсульфонил)пиперидин-N-ила, 4-(метилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4-(морфолин-N-ил)пиперидин-N-ила, 4-(пиперидин-N-ил)пиперидин-N-ила, 4-(пропилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4-циклогексилпиперазин-N-ила, 4-гидроксипиперидин-N-ила, 4-изопропилпиперазин-4-ила, 4-метилпиперидин-N-ила, изоксалидин-2-ила, морфолин-N-ила, пиперазин-N-ила, пиперидин-N-ила, 2-(гидразинокарбонил)пирролидин-N-ила и пирролидин-N-ила.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой замещенный алкил. В одном варианте осуществления R⁵ (или R¹⁰) выбраны из группы, состоящей из -(CH₂)₃-NH₂, -(CH₂)₂CH(CH₂OH)NH_2, -CH₂CH(F)CH₂NH₂, -СН₂-[2-(CH₂OH)пирролидин-3-ила], -СН₂-[4-(ОН)пирролидин-3-ила], -СН₂-С(F)(спиропирролидин-3-ила), -(CH₂)₂CH(CH₂F)NH₂, -(СН₂)₂С(СН₃)₂NH₂, -(CH₂)₂CH(CH₃)NH₂, -(СН₂)СН(CH₂OCH₃)NH₂, -(СН₂)₂СН(CH₂F)NHC(O)-[(2-CH₃NHC(O))бензола] и -(СН₂)₂СН(CH₂F)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндола.

В одном варианте осуществления, в котором R¹ и R⁵ вместе с атомами, с которыми они связаны, соединены между собой с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, гетероциклическая группа представляет собой 2-оксо-тетрагидропиримидинил.

В одном варианте осуществления один из R⁶ или R⁷ представляет собой арил или замещенный арил и выбран из группы, состоящей из фенила, 3-хлорфенила, 3-фторфенила, 2,5-дифторфенила и 2,3,5-трифторфенила.

В одном варианте осуществления другой заместитель из R⁶ или R⁷ (или R¹⁴) представляет собой водород.

В одном варианте осуществления L означает алкилен и А¹ (или А²) представляет собой арил или замещенный арил.

В одном варианте осуществления L означает метилен и А¹ (или А²) выбрано из группы, состоящей из фенила, 3-фторфенила или 3-гидроксифенила.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой трет-бутил, R² представляет собой водород, R³ представляет собой водород, L означает метилен, А¹ означает фенил, R⁶ представляет собой фенил или замещенный фенил, R⁷ представляет собой водород. В другом варианте осуществления R¹ представляет собой трет-бутил, R² и R³ представляют собой водород, L означает метилен, А¹ означает фенил, R⁶ представляет собой фенил, замещенный 1-2 галогеновыми заместителями, такими как хлор или фтор.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой трет-бутил, R² и R³ представляют собой водород, L означает метилен, А¹ означает фенил, R⁵ представляет собой замещенный алкил, такой как -(CH₂)₃NH₂, -CH₂CH(F)CH₂NH₂, -(CH₂)₂CH(CH₂F)NH_2, -(СН₂)₂СН(CH₂OCH₃)NH₂, -(СН₂)₂СН(СН₃)NH₂, -(CH₂)₂C(CH₃)₂NH₂ и -(CH₂)₂CH(CH₂OH)NH₂. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой трет-бутил, R² представляет собой водород, R³ представляет собой водород, L означает метилен, А¹ означает фенил, R⁶ представляет собой фенил или замещенный фенил, R⁷ представляет собой водород и R⁴ представляет собой алкил. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой трет-бутил и R⁶ представляет собой фенил, замещенный фтором, и может представлять собой 3-фторфенил или дифторфенил. В других вариантах осуществления R¹ представляет собой изопропил и R⁶ представляет собой фенил, замещенный хлором, и может представлять собой 3-хлорфенил.

Репрезентативные соединения, соответствующие изобретению

Примеры специфических соединений, входящих в объем данного изобретения, приведены в Таблицах 1, 2 и 3 в экспериментальном разделе.

Способы и композиции, соответствующие изобретению

Представлена также композиция, включающая соединение формул I и II (в том числе их смеси и/или соли) и фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.

В другом аспекте настоящее изобретение представляет способы лечения пациента-млекопитающего, страдающего от нарушения, опосредованного по меньшей мере отчасти KSP. Таким образом, настоящее изобретение представляет способы лечения пациента-млекопитающего, нуждающегося в данном лечении, заключающиеся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формул I и II (в том числе их смесей) либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими противораковыми агентами.

В. Определения и обзор

Как обсуждают выше, настоящее изобретение направлено на новые замещенные соединения имидазола.

Следует иметь в виду, что терминология, используемая в данном контексте, предназначена только для цели описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения. Следует отметить, что, как используют в данном контексте и в формуле изобретения, формы единственного числа включают ссылки во множественном числе до тех пор, пока контекст ясно не указывает на иное. В данном описании и формуле изобретения, которая следует далее, будут делать ссылку на ряд терминов, которые, как будет определено, имеют значения, изложенные ниже.

Как используют в данном контексте, термин "алкил" относится к одновалентным насыщенным алифатическим углеводородным группам, включающим от 1 до 6 атомов углерода и, более предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода. Данный термин иллюстрируют такими группами, как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.п.

Термин "замещенный алкил" относится к алкильной группе, включающей от 1 до 3 и предпочтительно 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенной алкоксигруппы, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенной аминогруппы, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенной арилокси, цианогруппы, галогена, гидрокси, нитрогруппы, карбоксила, карбоксиэфирной группы, циклоалкила, замещенного циклоалкила, спироциклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, -SO₂-алкила и -SO₂-замещенного алкила.

Термин "алкилен" относится к двухвалентным насыщенным алифатическим углеводородным группам, предпочтительно включающим от 1 до 5 и, более предпочтительно, 1-3 атомов углерода, которые являются либо неразветвленными, либо разветвленными. Данный термин иллюстрируют такими группами, как метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), н-пропилен (-СН₂СН₂СН₂-), изо-пропилен (-CH₂CH(CH₃)-) или (-СН(СН₃)СН₂-) и т.п.

Термин "алкокси" относится к группе "алкил-O-", которая включает, например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси-группу и т.п.

Термин "замещенная алкоксигруппа" относится к группе "замещенного алкил-O-".

Термин "ацил" относится к группам Н-С(О)-, алкил-С(О)-, замещенный алкил-С(О)-, алкенил-С(О)-, замещенный алкенил-С(О)-, алкинил-С(О)-, замещенный алкинил-С(О)-, циклоалкил-С(О)-, замещенный циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, замещенный арил-С(О)-, гетероарил-С(О)-, замещенный гетероарил-С(О)-, гетероцикл-С(О)- и замещенный гетероцикл-С(О)-, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в данном контексте.

Термин "аминоацил" относится к группе -C(O)NRR, в которой каждое R независимо выбрано из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, и в которой каждое R связано с формированием вместе с атомом азота гетероциклического или замещенного гетероциклического кольца, в котором алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в данном контексте.

Термин "ацилокси" относится к группам алкил-С(O)O-, замещенный алкил-С(O)O-, алкенил-С(O)O-, замещенный алкенил-С(O)O-, алкинил-С(O)O, замещенный алкинил-С(O)O-, арил-С(O)O-, замещенный арил-С(O)O-, циклоалкил-С(O)O-, замещенный циклоалкил-С(O)O-, гетероарил-С(O)O-, замещенный гетероарил-С(O)O-, гетероцикл-С(O)O- и замещенный гетероцикл-С(O)O-, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в данном контексте.

Термин "карбоксиэфирная группа" относится к группам -С(O)O-алкил, -С(O)O-замещенный алкил, -С(O)O-алкенил, -С(O)O-замещенный алкенил, -С(O)O-алкинил, -С(O)O-замещенный алкинил, -С(O)O-арил, -С(O)O-замещенный арил, -С(O)O-циклоалкил, -С(O)O-замещенный циклоалкил, -С(O)O-гетероарил, -С(O)O-замещенный гетероарил, -С(O)O-гетероцикл и -С(O)O-замещенный гетероцикл, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в данном контексте.

Термин "алкенил" относится к алкенильным группам, включающим от 2 до 6 атомов углерода и предпочтительно 2-4 атома углерода и имеющим по меньшей мере 1 и предпочтительно от 1 до 2 центров алкенильной ненасыщенности. Данные группы иллюстрируют винилом, аллилом, бут-3-ен-1-илом и т.п.

Термин "замещенный алкенил" относится к алкенильным группам, включающим от 1 до 3 заместителей и предпочтительно 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенной алкоксигруппы, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенной аминогруппы, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенной арилокси, цианогруппы, галогена, гидрокси, нитрогруппы, карбоксила, карбоксиэфирной группы, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, при условии, что никакой из атомов кислорода в указанных заместителях не присоединен к винильному (ненасыщенному) атому углерода замещенного алкенила.

Термин "алкинил" относится к алкинильным группам, включающим от 2 до 6 атомов углерода и предпочтительно 2-3 атома углерода и имеющим по меньшей мере 1 и предпочтительно от 1 до 2 тройных связей.

Термин "замещенный алкинил" относится к алкинильным группам, имеющим от 1 до 3 заместителей и предпочтительно 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенной алкоксигруппы, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенной аминогруппы, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенной арилокси, цианогруппы, галогена, гидрокси, нитрогруппы, карбоксила, карбоксиэфирной группы, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, при условии, что никакой из атомов кислорода в указанных заместителях не присоединен к ацетиленовому атому углерода замещенного алкинила.

Термин "аминогруппа" относится к группе -NH₂.

Термин "цианогруппа" относится к группе -CN.

Термин "замещенная аминогруппа" относится к группе -NR'R'', в которой R' и R'' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, -SO₂-алкила, -SO₂-замещенного алкила, и где R' и R'' вместе с атомом азота, с которым они связаны, соединены между собой с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, при условии, что оба R' и R'' не являются водородом. Когда R' представляет собой водород и R'' представляет собой алкил, замещенную аминогруппу иногда обозначают в данном контексте как алкиламиногруппу. Когда R' и R'' представляют собой алкил, замещенную аминогруппу иногда обозначают в данном контексте как диалкиламино. Когда ссылаются на однозамещенную аминогруппу, это означает, что один и только один из R' и R'' представляет собой водород. Когда ссылаются на двузамещенную аминогруппу, это означает, что ни R', ни R'' не представляют собой водород.

Термин "ациламиногруппа" относится к группам -NRC(O)алкил, -NRC(O) замещенный алкил, -NRC(O)циклоалкил, -NRC(O)замещенный циклоалкил, -NRC(O)алкенил, NRC(O) замещенный алкенил, -NRC(O) алкинил, -NRC(O) замещенный алкинил, -NRC(O)арил, -NRC(O)замещенный арил, -NRC(O)гетероарил, -NRC(O)замещенный гетероарил, -NRC(O)гетероцикл и -NRC(O)замещенный гетероцикл, в которых R представляет собой водород или алкил и в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в данном контексте.

Термин "нитрогруппа" относится к группе -NO₂.

Термин "арил" или "Ar" относится к одновалентной ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода и имеющей один цикл (например, фенил) или множество конденсированных циклов (например, нафтил или антрил), в которой конденсированные циклы могут быть или не быть ароматическими (например, 2-бензоксазолинон, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил и т.п.) при условии, что точка присоединения находится на ароматическом атоме углерода. Предпочтительные арилы включают фенил и нафтил.

Термин "замещенный арил" относится к арильным группам, которые замещены 1-3 заместителями и предпочтительно 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, ацила, ациламино, ацилоксигруппы, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенной алкоксигруппы, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, амино, замещенной аминогруппы, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенной арилоксигруппы, карбоксила, карбоксиэфирной группы, цианогруппы, тиола, алкилтио, замещенной алкилтио, арилтио, замещенной арилтио, гетероарилтио, замещенной гетероарилтио, циклоалкилтио, замещенной циклоалкилтио, гетероциклтио, замещенной гетероциклтиогруппы, циклоалкила, замещенного циклоалкила, галогена, нитрогруппы, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероарилокси, замещенной гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенной гетероциклилоксигруппы, аминосульфонил(NH₂-SO₂-) и замещенного аминосульфонила.

Термин "арилоксигруппа" относится к группе арил-O-, которая включает, например, фенокси-, нафтоксигруппу и т.п.

Термин "замещенная арилоксигруппа" относится к замещенным арил-O-группам.

Термин "карбоксил" относится к -СООН или ее солям.

Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам, включающим от 3 до 10 атомов углерода и имеющим одно или множество циклических колец, включая, например, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооксил и т.п.

Термин "спироциклоалкил" относится к циклическим группам из от 3 до 10 атомов углерода, имеющим циклоалкильное кольцо со спиросоединением (соединение сформировано одним атомом, который является единственным общим членом циклов), как иллюстрируют следующей структурой:

.

Термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, имеющей от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, оксо- (=O), тиоксо- (=S), алкокси, замещенной алкоксигруппы, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенной аминогруппы, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенной арилокси, цианогруппы, галогена, гидрокси, нитрогруппы, карбоксила, карбоксиэфирной группы, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, -SO₂-алкила и -SO₂-циклоалкила.

Термин "галогруппа" или "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду и предпочтительно представляет собой фтор или хлор.

Термин "гидроксигруппа" относится к группе -ОН.

Термин "гетероарил" относится к ароматической группе из от 1 до 10 атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы внутри цикла. Данные гетероарильные группы могут иметь один цикл (например, пиридинил или фурил) или множество кондесированных циклов (например, индолизинил или бензотиенил), где конденсированные циклы могут быть или не быть ароматическими и/или содержать гетероатом при условии, что точка присоединения находится на атоме ароматической гетероарильной группы. В одном варианте осуществления атом(ы) азота и/или серы цикла гетероарильной группы необязательно окислены с образованием структур N-оксида (N→O), сульфинила или сульфонила. Предпочтительные гетероарилы включают пиридинил, пирролил, индолил, тиофенил и фуранил.

Термин "замещенный гетероарил" относится к гетероарильным группам, которые замещены 1-3 заместителями, выбранными из той же группы заместителей, определенных для замещенного арила.

Термин "азотсодержащий гетероарил" и "азотсодержащий замещенный гетероарил" относится к гетероарильным группам и замещенным гетероарильным группам, включающим по меньшей мере один атом азота цикла и необязательно содержащим другие отличные от азота гетероатомы цикла, такие как сера, кислород и т.п.

Термин "гетероарилоксигруппа" относится к группе -O-гетероарила, и термин "замещенная гетероарилоксигруппа" относится к группе -O-замещенного гетероарила, где гетероарил и замещенный гетероарил такие, как определено в данном контексте.

Термины "гетероцикл", или "гетероциклическая группа", или "гетероциклоалкил", либо "гетероциклил" относятся к насыщенной или ненасыщенной (но не ароматической) группе, имеющий один цикл или множество конденсированных циклов, включая слитые соединенные мостиками и спироциклические системы из 1-10 атомов углерода и из 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы или кислорода, внутри цикла, причем в слитых циклических системах один или более циклов могут представлять собой циклоалкил, арил или гетероарил при условии, что точка присоединения находится в кольце гетероцикла. В одном варианте осуществления атом(ы) азота и/или серы гетероциклической группы необязательно окислены с образованием структур N-оксида (N→O), сульфинила или сульфонила.

Термины "замещенный гетероцикл", или "замещенный гетероциклоалкил", либо "замещенный гетероциклил" относятся к гетероциклильным группам, которые замещены 1-3 тех же заместителей, что определены для замещенного циклоалкила.

Примеры гетероциклилов и гетероарилов включают, но без ограничения перечисленным, азетидин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, дигидроиндол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индролин, фталимид, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен, тиазол, тиазолидин, тиофен, бензо[b]тиофен, морфолинил, тиоморфолинил (также называемый тиаморфолинилом), 1,1-диоксотиоморфолинил, пиперидинил, пирролидин, тетрагидрофуранил и т.п.

Термины "азотсодержащий гетероцикл" и "азотсодержащий замещенный гетероцикл" относятся к гетероциклическим группам и замещенным гетероциклическим группам, включающим по меньшей мере один атом азота цикла и необязательно включающим отличные от азота атомы гетероцикла, такие как сера, кислород и т.п.

Термин "тиол" относится к группе -SH.

Термин "алкилтиогруппа" или "тиоалкоксигруппа" относится к группе -S-алкил.

Термин "замещенная алкилтиогруппа" или "замещенная тиоалкоксигруппа" относится к группе -S-замещенного алкила.

Термин "арилтиогруппа" относится к группе -S-арила, где арил определен выше.

Термин "замещенная арилтиогруппа" относится к группе -S-замещенный арила, где замещенный арил определен выше.

Термин "гетероарилтиогруппа" относится к группе -S-гетероарила, где гетероарил определен выше.

Термин "замещенная гетероарилтиогруппа" относится к группе -S-замещенного гетероарила, где замещенный гетероарил определен выше.

Термин "гетероциклтиогруппа" относится к группе -S-гетероцикла, и термин "замещенная гетероциклтиогруппа" относится к группе -S-замещенного гетероцикла, где гетероцикл и замещенный гетероцикл определены выше.

Термин "гетероциклилоксигруппа" относится к группе гетероциклил -O-, и термин "замещенная гетероциклилоксигруппа" относится к группе замещенный гетероциклил -O-, в которых гетероциклил и замещенный гетероциклил определены выше.

Термин "циклоалкилтио" относится к группе -S-циклоалкил, и термин "замещенный циклоалкилтио" относится к группе -S-замещенный циклоалкил, в которых циклоалкил и замещенный циклоалкил определены выше.

Термин "биологическая активность", как используют в данном контексте, относится к ингибирующей концентрации при тестировании в по меньшей мере одном из анализов, описанных в любом из примеров 13-15.

Как используют в данном контексте, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным солям или солям щелочноземельных металлов соединений формул I и II. Данные соли можно получить in situ при конечном выделении и очистке соединений формул I и II или посредством проведения раздельной реакции основных или кислотных функций с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием соответственно. Репрезентативные соли включают, но без ограничения перечисленным, следующие: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонтат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфонат, этансульфонат, глюкогептоат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы можно кватернизировать такими агентами, как алкилгалиды, такие как метил-, этил-, пропил- и