Новые растворимые в воде пролекарства

Новые растворимые в воде пролекарства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым растворимым в воде пролекарствам, или их фармацевтически приемлемым солям, или их гидратам или сольватам. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат указанные вещества, или жидким препаративным формам, которые содержат указанные вещества в водных растворах.

Камптотецины, таксаны, противораковые нуклеотиды и подобные им активны против множества раковых клеток и, таким образом, потенциально полезны в качестве терапевтических агентов, таких как противораковые агенты (патентные документы 1 и 2). Многие из этих соединений являются липофильными и из-за низкой растворимости в воде их применение для инъекций (парентеральное введение) иногда ограничено (патентный документ 1).

Растворимые в воде пролекарства были изучены при попытке солюбилизировать такие липофильные фармацевтические агенты в воде (не патентный документ 1 и патентный документ 1).

[патентный документ 1] WO 03/043631

[патентный документ 2] WO 03/045952

[не патентный документ 1] Shan et al., J. Pharm. Sci., 86(7), 765-767, 1997

Проблемы, решаемые данным изобретением

Большинство растворимых в воде пролекарств липофильных фармацевтических агентов превращаются в их активную форму после введения, в основном, с помощью ферментов. Однако такое превращение происходит через определенный период времени после введения и варьируется в зависимости от вида агента и пациента, таким образом, имеется препятствие для развития указанных пролекарств. Поэтому существует острая необходимость в развитии растворимых в воде пролекарств, которые могут вводиться парентерально, которые не зависят от ферментного превращения и демонстрируют незначительные межвидовые и индивидуальные различия.

Более того, в некоторых случаях скорость и эффективность превращения пролекарства в его активную форму в крови являются недостаточными, и поэтому существует необходимость в сокращении срока, необходимого для увеличения концентрации фармацевтических агентов в крови.

Более конкретно, объектом данного изобретения являются растворимые в воде пролекарства, которые могут быть введены парентерально, и превращение которых в активную форму не зависит от ферментов или имеет незначительные межвидовые и индивидуальные отличия, и которые демонстрируют превосходную скорость и эффективность превращения.

Способы решения проблем

При проведении обширных исследований, направленных на решение указанной выше проблемы, авторы данного изобретения обнаружили, что пролекарства соединений, имеющих солюбилизирующие боковые цепи определенной структуры, демонстрируют превосходную растворимость в воде, и что их межвидовые и индивидуальные различия незначительны благодаря быстрому химическому превращению в активную форму. Таким образом, было получено данное изобретение. Данное изобретение особенно полезно для применения к нерастворимым в воде фармацевтическим агентам, таким как камптотецин, которые содержат вторичную спиртовую гидроксильную группу или третичную спиртовую гидроксильную группу.

Более конкретно, данное изобретение включает:

<1> растворимое в воде пролекарство, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват,

(где R¹ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой;

W является двухвалентной группой, содержащей третичную аминогруппу или сульфонильную группу;

Y является остатком соединения, представленного Y-OH, имеющего спиртовую гидроксильную группу);

<2> растворимое в воде пролекарство по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, где растворимое в воде пролекарство представлено формулой (2):

[где R¹ и Y такие, как определены для формулы (1);

X является C=O или C1-C3-алкиленовой группой;

R² и R⁴, каждый независимо, является атомом водорода, C1-C6-алкильной группой или боковой цепью аминокислоты; и

R³ является C1-C6-алкильной группой];

<3> растворимое в воде пролекарство по п.2, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R¹ является атомом водорода, метильной группой или этильной группой;

<4> растворимое в воде пролекарство по пп. 2 или 3, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R² является атомом водорода или метильной группой;

<5> растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 2-4, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R³ является C1-C3-алкильной группой;

<6> растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 2-5, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R⁴ является водородом или метильной группой;

<7> растворимое в воде пролекарство по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, где растворимое в воде пролекарство представлено формулой (3):

[где R¹ и Y такие, как определены для формулы (1);

n равно целому числу от 1 до 6; и

R⁵ является атомом водорода или -COOR⁶ (где R⁶ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой)];

<8> растворимое в воде пролекарство по п.7, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R¹ является атомом водорода, метильной группой или этильной группой;

<9> растворимое в воде пролекарство по пп. 7 или 8, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором n равно 1 и R⁵ является атомом водорода или -COOR⁶ (где R⁶ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой);

<10> растворимое в воде пролекарство по пп. 7 или 8, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором n равно целому числу от 2 до 6 и R⁵ является атомом водорода;

<11> растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 1-10, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором гидроксильной группой (-OH) группы Y-OH является вторичная или третичная спиртовая гидроксильная группа;

<12> растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 1-11, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором Y-OH является нерастворимым соединением;

<13> растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 1-12, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором Y-OH является камптотецином, азольным противогрибковым агентом, таксаном или противораковым нуклеотидом;

<14> растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 1-13, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором Y является группой, представленной формулой (4):

[где

* указывает на место связывания;

m равно либо 0, либо 1;

R¹¹ является атомом водорода, атомом галогена или C1-C6-алкильной группой;

R¹² является атомом водорода, атомом галогена, C1-C6-алкильной группой или гидроксильной группой;

R¹³ является атомом водорода, аминогруппой, нитрогруппой или (диметиламино)метильной группой;

R¹⁴ является атомом водорода, C1-C6-алкильной группой, (4-метилпиперазинил)метильной группой или (трет-бутоксиимино)метильной группой;

R¹³ и R¹⁴, и R¹¹ и R¹², могут, соответственно, быть связаны друг с другом с образованием 5- или 6-членного кольца, где 5- или 6-членное кольцо может содержать от 1 до 2 гетероатомов и может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы А, перечисленной ниже, где заместители из группы А могут также иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы В, перечисленной ниже:

Группа A: C1-C10-алкильная группа, аминогруппа, моно-C1-C8-алкиламиногруппа, ди-C1-C8-алкиламиногруппа, C1-C8-алкоксигруппа, C1-C8-алкилтиогруппа и группа, представленная X= (где X является атомом кислорода или атомом серы);

Группа B: C1-C6-алкоксигруппа, гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, моно-C1-C6-алкиламиногруппа, ди-C1-C6-алкиламиногруппа, C3-C7-циклоалкильная группа, гетероцикл и арильное кольцо (которое может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, атом галогена, аминогруппу, моно-C1-C6-алкиламиногруппу и ди-C1-C6-алкиламиногруппу)];

<15> растворимое в воде пролекарство по п.14, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, где Y является группой, представленной формулой (5):

{где * указывает на место связывания;

R¹¹ и R¹² такие, как определены в п.14; и

Z является -NH-C(=X)-N(R²¹)- или -N=C(R²²)-N(R²¹)-

[где R²¹ является атомом водорода или C1-C10-алкильной группой, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы В, перечисленной ниже:

Группа B: C1-C6-алкоксигруппа, гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, моно-C1-C6-алкиламиногруппа, ди-C1-C6-алкиламиногруппа, C3-C7-циклоалкильная группа, гетероцикл и арильное кольцо (которое может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, атом галогена, аминогруппу, моно-C1-C6-алкиламиногруппу и ди-C1-C6-алкиламиногруппу);

R²² является атомом водорода, аминогруппой или C1-C6-алкильной группой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы С, перечисленной ниже, C1-C6-алкоксигруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы С, перечисленной ниже, C1-C6-алкилтиогруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы С, перечисленной ниже, моно-C1-C6-алкиламиногруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы С, перечисленной ниже, или ди-C1-C6-алкиламиногруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы С, перечисленной ниже:

Группа C: C1-C6-алкоксигруппа, гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, C3-C7-циклоалкильная группа, гетероцикл и арильное кольцо (которое может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, аминогруппу, моно-C1-C6-алкиламиногруппу и ди-C1-C6-алкиламиногруппу); и

X является атомом кислорода или атомом серы]};

<16> растворимое в воде пролекарство по п.15, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, где Y является группой, представленной формулой (6):

[где * указывает на место связывания; и

R¹¹, R¹² и R²¹ такие, как определены в п.15];

<17> растворимое в воде пролекарство по п.16, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R¹¹ и R¹² являются атомами водорода; и

R²¹ является атомом водорода или C1-C8-алкильной группой, которая может иметь заместитель, выбранный из группы D, описанной ниже:

Группа D: C1-C3-алкоксигруппа, гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, моно-C1-C3-алкиламиногруппа, ди-C1-C3-алкиламиногруппа, C3-C7-циклоалкильная группа, гетероцикл и арильное кольцо (которое может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу и атом галогена);

<18> растворимое в воде пролекарство по пп. 16 или 17, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором Y является остатком соединения (Y-OH), включающим, по крайней мере, одну спиртовую гидроксильную группу, где соединение выбирают из группы, включающей:

a) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

c) (9S)-1-[3-(диметиламино)пропил]-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

d) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

e) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-2-ил)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

f) (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

g) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

h) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-3-ил)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

i) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

j) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

k) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

l) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

m) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

n) (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

o) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

p) (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

q) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

r) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

s) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион и

t) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

<19> растворимое в воде пролекарство по п.15, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, где Y является группой, представленной формулой (7):

[где * указывает на место связывания; и

R¹¹, R¹² и R²¹ такие, как определены в п.15];

<20> растворимое в воде пролекарство по п.19, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R¹¹ и R¹² являются атомами водорода; и

R²¹ является атомом водорода или C1-C8-алкильной группой, которая может иметь заместитель, выбранный из группы D, описанной ниже:

Группа D: C1-C3-алкоксигруппа, гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, моно-C1-C3-алкиламиногруппа, ди-C1-C3-алкиламиногруппа, C3-C7-циклоалкильная группа, гетероцикл и арильное кольцо (которое может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу и атом галогена);

<21> растворимое в воде пролекарство по пп. 19 или 20, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором Y является остатком соединения (Y-OH), включающим, по крайней мере, одну спиртовую гидроксильную группу, где соединение выбирают из группы, включающей:

a) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3H)тион-10,13(9H,15H)дион;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3H)тион-10,13(9H,15H)дион и

c) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3H)тион-10,13(9H,15H)дион;

<22> растворимое в воде пролекарство по п.15, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, где Y является группой, представленной формулой (8):

[где * указывает на место связывания; и

R¹¹, R¹², R²¹ и R²² такие, как определены в п.15];

<23> растворимое в воде пролекарство по п.22, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R¹¹ является атомом водорода;

R¹² является атомом водорода или C1-C3-алкильной группой;

R²¹ является атомом водорода или C1-C8-алкильной группой, которая может иметь заместитель, выбранный из группы D, описанной ниже; и

R²² является атомом водорода, аминогруппой или C1-C6-алкильной группой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже, C1-C6-алкоксигруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже, C1-C6-алкилтиогруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже, моно-C1-C6-алкиламиногруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже, или ди-C1-C6-алкиламиногрупой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже:

Группа D: C1-C3-алкоксигруппа, гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, моно-C1-C3-алкиламиногруппа, ди-C1-C3-алкиламиногруппа, C3-C7-циклоалкильная группа, гетероцикл и арильное кольцо (которое может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу и атом галогена);

<24> растворимое в воде пролекарство по пп. 22 или 23, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором Y является остатком соединения (Y-OH), включающим, по крайней мере, одну спиртовую гидроксильную группу, где соединение выбирают из группы, включающей:

a) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

c) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

d) (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

e) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

f) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-фенетил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

g) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

h) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

i) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

j) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

k) (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1'2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

l) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-метил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

m) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

n) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

o) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

p) (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

q) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

r) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

s) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

t) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-2-метил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

u) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

v) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

w) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

x) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

y) (9RS)-9-этил-9-гидрокси-4-метил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

z) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

aa) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

bb) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

cc) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

dd) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-пропил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

ee) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

ff) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

gg) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

hh) (9S)-2-хлорметил-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

ii) (9S)-2-аминометил-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

jj) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-трифторметил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

kk) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-2-метилтио-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

ll) (9S)-9-этил-2-этилтио-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

mm) (9S)-2-(диметиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион; и

nn) (9S)-2-(бутиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

<25> растворимое в воде пролекарство по п.13, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором азольным противогрибковым агентом является триазол;

<26> растворимое в воде пролекарство по п.25, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, содержащее, по крайней мере, один триазол, выбранный из группы, включающей:

a) 2-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-3(2H,4H)-1,2,4-триазолон;

b) (+)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридазин-3-илтио)бутан-2-ол;

c) (2R)-2-(2,4-дифторфенил)-1-[3-[(E)-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)стирил]-(1,2,4-триазол-1-ил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)]пропан-2-ол;

d) dl-трео-2-(2,4-дифторфенил)-3-метилсульфонил-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;

e) (-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-дифторфенил)-5-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)тетрагидрофуран-3-ил]метокси]фенил]пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-3H-1,2,4-триазол-3-он;

f) (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;

g) 3-метил-3-метилтио-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-(трифторметилфенил)бутан-2-ол;

h) (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-ол;

i) (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(3-фторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол и

j) (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,5-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;

<27> растворимое в воде пролекарство по п.1, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, содержащее, по крайней мере, одно растворимое в воде пролекарство, выбранное из группы, включающей:

(a) (9S)-9-этил-9-{[метил-(2-метиламиноэтил)амино]ацетокси}-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

(b) (9S)-9-этил-9-(глицилсаркозилокси)-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

(c) (9S)-9-{[(2-аминоэтил)метиламино]ацетокси}-9-этил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

(d) (9S)-9-этил-9-(саркозилсаркозилокси)-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

(e) (9S)-9-[2-(2-аминоэтансульфонил)этоксикарбонилокси]-9-этил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

(f) (S)-4-этил-3,13-диоксо-3,4,12,13-тетрагидро-1H-2-окса-6,12a-диазадибензо[b,h]флуорен-4-иловый эфир (аминоацетилметиламино)уксусной кислоты;

(g) (9S)-9-{2-[(R-2-амино-2-метоксикарбонил)этансульфонил]этоксикарбонилокси}-9-этил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

(h) (9S)-9-{2-[(R-2-амино-2-этоксикарбонил)этансульфонил]этоксикарбонилокси}-9-этил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

(i) (9S)-9-этил-9-(N-метилаланил-N-метилаланилокси)-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион и

(j) (9S)-9-этил-9-(саркозил-N-метилаланилокси)-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

<28> фармацевтическую композицию, содержащую растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 1-27, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват в качестве эффективного ингредиента;

<29> терапевтический агент для расстройств пролиферации клетки, содержащий растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 14-24, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват в качестве эффективного ингредиента;

<30> терапевтический агент по п.29, где расстройством пролиферации клеток является рак;

<31> терапевтический агент по п.30, где раком является твердая опухоль;

<32> терапевтический агент по пп. 30 или 31, где раком является рак кишечника, рак легких, рак груди, рак желудка, рак шейки матки и/или рак мочевого пузыря;

<33> противогрибковый агент, содержащий растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 25-27, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в качестве эффективного ингредиента; и

<34> применение соединения, представленного формулой (9), для производства растворимого в воде пролекарства, представленного формулой (2), его фармацевтически приемлемой соли, их гидрата или сольвата:

[где X является C=O или C1-C3-алкиленовой группой;

R¹ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой;

атом азота, связанный с R¹, может быть защищен защитной группой;

R² и R⁴, каждый независимо, является атомом водорода, C1-6-алкильной группой или боковой цепью аминокислоты;

R³ является C1-C6-алкильной группой; и

R⁷ является атомом галогена или группой, представленной OR⁸ (где R⁸ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой)],

(где Y является остатком соединения, представленного Y-OH, который содержит спиртовую гидроксильную группу; и

X, R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определены для формулы (9));

<35> способ получения соединения, представленного формулой (2);

(где X является C=O или C1-C3-алкиленовой группой;

R¹ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой;

R² и R⁴, каждый независимо, является атомом водорода, C1-6-алкильной группой или боковой цепью аминокислоты;

R³ является C1-C6-алкильной группой;

Y является остатком соединения, представленного Y-OH, который содержит спиртовую гидроксильную группу), где способ включает стадии:

взаимодействия соединения, представленного формулой (9)

[где X, R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определены для формулы (2);

R⁷ является атомом галогена или группой, представленной OR⁸ (где R⁸ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой); и

атом азота, связанный с R¹, может быть защищен защитной группой]

с соединением, представленным Y-OH, которое содержит спиртовую гидроксильную группу, с получением соединения, представленного формулой (2);

<36> соединение, представленное формулой (9), его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват:

[где X является C=O или C1-C3-алкиленовой группой;

R¹ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой;

атом азота, связанный с R¹, может быть защищен защитной группой;

R² и R⁴, каждый независимо, является атомом водорода, C1-6-алкильной группой или боковой цепью аминокислоты;

R³ является C1-C6-алкильной группой; и

R⁷ является атомом галогена или группой, представленной OR⁸ (где R⁸ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой)].

В данном описании термин «алкильная группа» относится к одновалентной группе, которую получают удалением одного атома водорода из алифатического углеводорода и которая частично состоит из гидрокарбильной или углеводородной структуры, включающей атомы водорода и углерода, и не содержит гетероатом или ненасыщенную связь углерод-углерод в основной цепи. Алкильная группа может иметь прямую или разветвленную цепь.

Термин «C1-C3-алкильная группа» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, термин «C1-C6-алкильная группа» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, термин «C1-C8-алкильная группа» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, и термин «C1-C10-алкильная группа» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода.

Конкретные примеры алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, изобутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2,3-диметилпропильную группу, гексильную группу, 2,3-диметилгексильную группу, 1,1-диметилпентильную группу, гептильную группу и октильную группу.

В данном описании термин «алкиленовая группа» относится к двухвалентной группе, полученной удалением второго атома водорода из алкильной группы, описанной выше, и примеры алкиленовой группы предпочтительно включают C1-C3-алкиленовую группу, более предпочтительно включают C1-C2-алкиленовую группу. Конкретные примеры алкиленовой группы включают метиленовую группу, 1,2-этиленовую группу, 1,1-этиленовую группу, 1,3-пропиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу и гексаметиленовую группу.

В данном описании термин «алкоксигруппа» относится к -O-R' группе, в которой R' является алкильной группой, определенной выше. Примеры «C1-C6-алкоксигруппы» включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентоксигруппу, 3-метилбутоксигруппу и 2,2-диметилпропоксигруппу.

В данном описании термин «алкилтиогруппа» относится к -S-R' группе, в которой в которой R' является алкильной группой, определенной выше. Примеры «C1-C8-алкилтиогруппы» включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу, бутилтиогруппу, пентилтиогруппу, гексилтиогруппу, гептилтиогруппу и октилтиогруппу.

В данном описании термин «гидроксигруппа» относится к HO-группе.

В данном описании термин «атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому иода.

В данном описании термин «аминогруппа» относится к NH₂-группе и включает аминогруппы, защищенные формилом, ацетилом, тритилом, трет-бутоксикарбонилом, бензилом, бензилоксикарбонилом и такими защитными группами, которые хорошо известны в данной области техники. Предпочтительной аминогруппой является NH₂-.

В данном описании термин «моноалкиламиногруппа» относится к -NH-R' группе, в которой R' является алкильной группой, определенной выше, и включает аминогруппы, защищенные формилом, ацетилом, тритилом, трет-бутоксикарбонилом, бензилом, бензилоксикарбонилом и такими защитными группами, которые хорошо известны в данной области техники. Примеры «моно-C1-C6-алкиламиногруппы» предпочтительно включают N-метиламиногруппу, N-этиламиногруппу, N-пропиламиногруппу, N-изопропиламиногруппу, N-бутиламиногруппу, N-(1-метилпропил)аминогруппу, N-(2-метилпропил)аминогруппу и N-пентиламиногруппу, более предпочтительно включают N-этиламиногруппу, N-пропиламиногруппу и N-бутиламиногруппу.

В данном описании термин «диалкиламиногруппа» относится к -NR'R'' группе, в которой R' и R'', каждый независимо, является алкильной группой, определенной выше. Примеры «ди-C1-C6-алкиламиногруппы» предпочтительно включают N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N,N-дипропиламиногруппу, N,N-диизопропиламиногруппу, N,N-дибутиламиногруппу, N-метил-N-этиламиногруппу и N-метил-N-пропиламиногруппу, более предпочтительно включают N,N-диметиламиногруппу и N,N-диэтиламиногруппу.

В данном описании термин «третичная аминогруппа» относится к группе, в которой все атомы водорода аминогруппы замещены.

В данном описании термин «сульфонильная группа» относится к группе, представленной -SO₂-.

В данном описании термин «спиртовой остаток» относится к части, представленной Y, в спирте, представленном Y-OH.

В данном описании термин «C3-C7-циклоалкильная группа» относится к 3-7-членному кольцу, которое не содержит гетероатом в кольце. Примеры «циклоалкильной группы» предпочтительно включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и циклогептильную группу и более предпочтительно включают циклопентильную группу и циклогексильную группу.

В данном описании термин «гетероцикл» относится к 3-10-членному кольцу, включающему один или более гетероатома, выбранного из N, S и O. Предпочтительные примеры таких колец включают оксазолильную группу, тиазолильную группу, 4,5-дигидроксазолильную группу, 4,5-дигидротиазолильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, тиенильную группу, имидазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, триазинильную группу, оксадиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пирролидинильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидрофурильную группу, морфолинильную группу, пиперидильную группу, пиперазинильную группу и 1-метилпиперазинильную группу и более предпочтительно включают имидазолильную группу, пиридильную группу, морфолинильную группу и пирролидинильную группу.

В данном описании термин «арильное кольцо» относится к ароматической карбоциклической группе, или более предпочтительно к 6-10-членному ароматическому кольцу или частично ароматическому кольцу, и их примеры включают фенильное, нафтильное и тетрагидронафтильное кольца, более предпочтительно фенильное и нафтильное кольца и наиболее предпочтительно фенильные кольца.

В данном описании термин «фенил-C1-C8-алкильная группа» относится к группе, в которой один из атомов водорода C1-C8-алкильной группы замещен фенильной группой.

В данном описании термин «гетероциклическая-C1-C8-алкильная группа» относится к группе, в которой один из атомов водорода C1-C8-алкильной группы замещен гетероциклом.

В данном описании термин «алкоксифенил-C1-C8-алкильная группа» относится к группе, в которой один из атомов водорода C1-C8-алкильной группы замещен алкоксифенильной группой. Термин «алкоксифенильная группа» относится к группе, в которой один из атомов водорода фенильной группы замещен алкоксигруппой.

В данном описании термин «галогенфенил-C1-C8-алкильная группа» относится к группе, в которой один из атомов водорода C1-C8-алкильной группы замещен атомом галогена.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к обычной соли растворимого в воде пролекарства, представленного формулой (1), которую получают с подходящей нетоксичной органической или неорганической кислотой, или органическим или неорганическим основанием, и которая сохраняет биологическую эффективность и характеристики пролекарства.

Примеры соли, полученной с кислотой, включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота; и соли, полученные из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфонов