2414455 - Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения

Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу IV:

где R¹ представляет собой С1 или F; R³ представляет собой H, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, НОСН₂CH₂О-, HOCH₂C(Me)₂O-, (S)-MeCH(OH)CH₂O-, (R)-НОСН₂СН(ОН)СН₂O-, циклопропил-СН₂O-, НОСН₂СН₂-,

, , , , или

R⁷ представляет собой метил или этил, которые возможно замещены одним или более чем одним F; R⁸ представляет собой Вr, 1 или SMe; и R⁹ представляет собой Н, С₁-С₄алкил, С1 или CN, где указанный алкил возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F или CN, при условии, что когда а) R¹ представляет собой F, R⁸ представляет собой Вr, R⁹ представляет собой Н, и R⁷ представляет собой либо Me, либо Et, тогда R³ не может представлять собой HOCH₂CH₂O; б) R¹ представляет собой F, R⁸ представляет собой I, R⁹ представляет собой Н, и R³ представляет собой МеО, тогда R⁷ не может представлять собой Me; в) R¹ представляет собой F, R⁸ представляет собой Me, R⁹представляет собой Н, и R³ представляет собой НОСH₂СН₂О, тогда R⁷ не может представлять собой Me; и г) R¹ представляет собой F, R⁸ представляет собой Вr, R⁹представляет собой Н, и R³ представляет собой циклопропил-СН₂O, тогда R⁷ не может представлять собой Me, а также к применению этого соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния и к фармацевтической композиции, которая ингибирует МЕК. Технический результат: получены и описаны новые соединения, полезные в лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 8 табл., 15 ил.

Реферат

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область изобретения

Данное изобретение относится к ряду новых гетероциклических соединений, полезных в лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, у млекопитающих. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, в частности у людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Описание состояния уровня техники

Передача сигналов в клетках через рецепторы факторов роста и протеинкиназы является важным регулятором роста, пролиферации и дифференцировки клеток. При нормальном росте клеток факторы роста посредством активации рецепторов (то есть PDGF (фактор роста тромбоцитов) или EGF (эпидермальный фактор роста) и другие) активируют МАР-киназные пути (MAP - активируемый митогеном протеин). Одним из наиболее важных и наиболее хорошо изученных МАР-киназных путей, вовлеченных в нормальный и неконтролируемый клеточный рост, является Ras/Raf-киназный путь. Активный GТР (гуанозинтрифосфат)-связанный Ras приводит к активации и непрямому фосфорилированию Raf-киназы. Затем Raf фосфорилирует МЕК 1 и 2 (киназы митоген-активируемых ERK (киназ, регулируемых внеклеточными сигналами)) по двум остаткам серина (S218 и S222 для МЕК1 и S222 и S226 для МЕК2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). Затем активированная МЕК фосфорилирует единственные известные для нее субстраты, МАР-киназы, ERK1 и 2. Фосфорилирование ERK посредством МЕК происходит по Y204 и Т202 для ERK1 и по Y185 и Т183 для ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). Фосфорилированная ERK димеризуется и затем транслоцируется в ядро, где происходит ее накопление (Khokhlatchev et al., Сеll, 1998, 93, 605-615). В ядре ERK вовлечена в ряд важных клеточных функций, включая, без ограничения, ядерный транспорт, передачу сигнала, репарацию ДНК, сборку и транслокацию нуклеосом, процессинг и трансляцию мРНК (Аhn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354). В целом, воздействие факторов роста на клетки приводит к активации ERK1 и 2, что вызывает пролиферацию и в некоторых случаях, дифференцировку (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139).

При пролиферативных заболеваниях генетические мутации и/или сверхэкспрессия рецепторов факторов роста, расположенных ниже сигнальных белков или протеинкиназ, вовлеченных в ERK-киназный путь, приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации и в итоге к образованию опухоли. Например, при некоторых злокачественных новообразованиях имеются мутации, вызывающие постоянную активацию этого пути вследствие непрерывного продуцирования факторов роста. Другие мутации могут приводить к дефектам в дезактивации активированного комплекса GTP-связанного Ras, снова приводя к активации МАР-киназного пути. Мутантные онкогенные формы Ras обнаружены в 50% случаев рака толстой кишки и более 90% случаев рака поджелудочной железы, а также при многих других видах рака (Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837). Недавно мутации bRaf были обнаружены более чем в 60% случаев злокачественной меланомы (Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954). Эти мутации в bRaf приводят к конститутивно активному МАР-киназному каскаду. Исследования образцов первичных опухолей и клеточных линий также показали конститутивную или сверхактивацию МАР-киназного пути при раке поджелудочной железы, раке толстой кишки, раке легкого, раке яичника и раке почки (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). Следовательно, существует строгая корреляция между раковыми заболеваниями и сверхактивным МАР-киназным путем в результате генетических мутаций.

Поскольку как конститутивная или сверхактивация МАР-киназного каскада играет решающую роль в клеточной пролиферации, дифференцировке, ингибирование этого каскада считается благоприятным при гиперпролиферативных заболеваниях. МЕК играет ключевую роль в этом пути, поскольку она расположена ниже Ras и Raf. К тому же она является привлекательной терапевтической мишенью, поскольку известными субстратами для МЕК-фосфорилирования являются только МАР-киназы, ERK1 и 2. В нескольких исследованиях было показано, что ингибирование МЕК имеет потенциальную терапевтическую пользу. Например, было показано, что ингибиторы МЕК, имеющие небольшие молекулы, ингибируют рост опухолей человека в ксенотрансплантатах "голых" мышей (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR April 6-10, 2002 Poster №5426; Tecle, H. IBC 2^nd International Conference of Protein Kinases, September 9-10, 2002), блокируют статическую аллодинию у животных (WO 01/05390) и ингибируют рост клеток при остром миелоидном лейкозе (Milella et al., J. Clin. Invest. 2001, 108 (6), 851-859).

Ингибиторы МЕК, имеющие небольшие молекулы, были раскрыты, в том числе в публикациях патентов США №№2003/0232869, 2004/0116710 и 2003/0216460 и в заявках на патент США №№10/654580 и 10/929295, каждая из которых включена в данное описание посредством ссылки. За последние несколько лет появилось по меньшей мере пятнадцать дополнительных патентных заявок (см., например, патент США 5525625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914; и WO 03/077855.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение предусматривает новые гетероциклические соединения и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, которые полезны в лечении гиперпролиферативных заболеваний. Обнаружено, что 6-оксо-1,6-дигидропиридазиновые и 6-оксо-1,6-дигидропиридиновые соединения, имеющие конкретные заместители, которые указаны в данном описании, являются сильнодействующими ингибиторами фермента МЕК.

Более конкретно в одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения, включая таутомеры, метаболиты, разделенные энантиомеры, диастереомеры, сольваты и их фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу I:

где R¹ представляет собой Cl или F;

R³ представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, НОСН₂СН₂O-, НОСН₂С(Ме)₂O-, (S)-MeCH(OH)CH₂O-, (R)-HOCH₂CH(OH)CH₂O-, циклопропил-CH₂O-, НОСН₂СН₂-,

, , , , или ;

R⁷ представляет собой циклопропил-СН₂- или С₁-С₄алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F;

R⁸ представляет собой Вr, I или SMe; и

R⁹ представляет собой СН₃, CH₂F, CHF₂, СF₃, F или Cl.

В еще одном аспекте этого изобретения предложены соединения, включая таутомеры, метаболиты, разделенные энантиомеры, диастереомеры, сольваты и их фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу IV:

где R¹ представляет собой Cl или F;

R³ представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, НОСH₂СН₂О-, НОСН₂С(Ме)₂O-, (S)-MeCH(OH)CH₂O-, (R)-HOCH₂CH(OH)CH₂O-, циклопропил-СН₂О-, НОСН₂СН₂-,

, , , , или ;

R⁷ представляет собой метил или этил, где указанные метил и этил возможно замещены одним или более чем одним F;

R⁸ представляет собой Вr, I или SMe; и

R⁹ представляет собой Н, С₁-C₄алкил, Cl или CN, где указанный алкил возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F или CN, при условии, что:

а) когда R¹ представляет собой F, R⁸ представляет собой Br, R⁹представляет собой Н, и R³ представляет собой НОСН₂СН₂O, тогда R⁷ не может представлять собой Me или Et;

б) когда R¹ представляет собой F, R⁸ представляет собой I, R⁹представляет собой Н, и R³ представляет собой МеО, тогда R⁷ не может представлять собой Me;

в) когда R¹ представляет собой F, R⁸ представляет собой Me, R⁹представляет собой Н, и R³ представляет собой НОСН₂СН₂O, тогда R⁷ не может представлять собой Me; и

г) когда R¹ представляет собой F, R⁸ представляет собой Br, R⁹представляет собой Н, и R³ представляет собой циклопропил-СH₂О, тогда R⁷ не может представлять собой Me.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены две кристаллические формы соединения формулы XI:

которые обозначены как Форма 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида и Форма 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.

Предложены также способы получения Формы 1 и Формы 2 соединения формулы XI.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены композиции, которые ингибируют МЕК, содержащие одно или более соединений по настоящему изобретению.

Согласно изобретению предложены также способы получения соединений по настоящему изобретению.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ применения соединений по данному изобретению в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний или медицинских состояний, опосредованных МЕК. Например, согласно данному изобретению предложено соединение по данному изобретению в качестве лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния у млекопитающего, включающего введение указанному млекопитающему одного или более соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств в количестве, эффективном для лечения указанного гиперпролиферативного расстройства. В другом аспекте данного изобретения предложено соединение по данному изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ продуцирования эффекта ингибирования МЕК у теплокровного животного, например человека, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения по данному изобретению.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено лечение или предупреждение состояния, опосредованного МЕК, включающее введение человеку или животному, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или in vivo расщепляемое пролекарство в количестве, эффективном для лечения или предупреждения указанного состояния, опосредованного МЕК.

Соединения по изобретению могут быть также предпочтительно использованы в комбинации с другими известными терапевтическими агентами.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые ингибируют МЕК, содержащим эффективное количество соединения, выбранного из соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых пролекарств, фармацевтически активных метаболитов или фармацевтически приемлемых солей.

В дополнительном аспекте изобретения предложено применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания или медицинского состояния, опосредованного МЕК, у теплокровного животного, предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека, страдающего таким расстройством. Более конкретно изобретение включает в себя применение соединения по изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния у млекопитающего.

Дополнительные преимущества и новые признаки данного изобретения частично изложены в нижеследующем описании и будут очевидны специалистам в данной области техники по мере изучения нижеследующего описания или могут быть изучены при осуществлении изобретения на практике. Преимущества изобретения могут быть реализованы и достигнуты с помощью средств, комбинаций, композиций и способов, в частности, указанных в прилагаемой формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Сопровождающие графические материалы, которые включены в данное описание и составляют его часть, иллюстрируют неограничивающие воплощения настоящего изобретения и вместе с описанием служат для объяснения принципов изобретения.

В графических материалах:

На Фиг.1 представлена реакционная схема синтеза соединения 96.

На Фиг.2 представлена реакционная схема синтеза соединений 96, 100, 101 и 102.

На Фиг.3 представлена реакционная схема синтеза соединений 109, 110 и 111.

На Фиг.4 представлена альтернативная реакционная схема синтеза соединений 109, 110 и 111.

На Фиг.5 представлена реакционная схема синтеза соединений 119, 120 и 121.

На Фиг.6 представлена реакционная схема синтеза соединений 124 и 125.

На Фиг.7 представлена реакционная схема синтеза соединений 128, 129 и 130.

На Фиг.8 представлена реакционная схема синтеза соединений 145 и 146.

На Фиг.9 представлена альтернативная реакционная схема синтеза соединения 145.

На Фиг.10 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, полученной согласно Примеру 16А, Стадия 3.

На Фиг.11 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, полученной согласно Примеру 16А, Стадия 4.

На Фиг.12 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, полученной согласно Примеру 16Б.

На Фиг.13 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, полученной согласно Примеру 16Г.

На Фиг.14 представлена DSC-термограмма (DSC - дифференциальная сканирующая калориметрия) для Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.

На Фиг.15 представлена DSC-термограмма для Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения по настоящему изобретению и таутомеры, метаболиты, разделенные энантиомеры, диастереомеры, сольваты и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства полезны в лечении гиперпролиферативных заболеваний. В общем, один аспект настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, которые действуют в качестве ингибиторов МЕК.

Более конкретно согласно одному аспекту настоящего изобретения предложены соединения, включая таутомеры, метаболиты, разделенные энантиомеры, диастереомеры, сольваты и их фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу I:

где R¹ представляет собой Cl или F;

R³ представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, HOCH₂CH₂O-, HOCH₂C(Me)₂O-, (S)-MeCH(OH)CH₂O-, (R)-HOCH₂CH(OH)CH₂O-, циклопропил-CH₂O-, НОСН₂СН₂-,

, , , , или ;

R⁸ представляет собой Вr, I или SMe; и

R⁹ представляет собой СН₃, CH₂F, CHF₂, СF₃, F или Cl.

В одном из воплощений изобретения предложены соединения, включая таутомеры, метаболиты, разделенные энантиомеры, диастереомеры, сольваты, и их фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу IA:

где R¹ представляет собой Cl или F;

R³ представляет собой Н, Me, ОН, МеО, ЕtO, HOCH₂CH₂O, MeOCH₂CH₂O, HOCH₂CH₂CH₂, , , , , , или ;

R⁸ представляет собой Вr, I или SMe; и

R⁹ представляет собой СН₃, CH₂F, CHF₂, СF₃, F или Cl.

В одном из воплощений в соединениях формулы I или IА R⁷представляет собой циклопропил-СН₂- или Me. В другом воплощении R⁹представляет собой СН₃, F или Cl.

В другом воплощении предложено соединение формулы II

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R³ представляет собой Н, МеО, НОСН₂СН₂O, МеОСН₂СН₂O, НОСН₂СН₂СН₂, , или ; и

R⁹ представляет собой Н, СН₃, F или Cl.

Соединения формулы II, имеющие метильный заместитель в положении N1 и конкретные группы R³ и R⁹, являются сильнодействующими ингибиторами МЕК.

Конкретные новые соединения по изобретению включают любое из следующих соединений:

4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

N-(циклопропилметокси)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-метоксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-метокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

(S)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

5-фтор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

(S)-5-фтор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

5-хлор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

(S)-5-хлор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(3-гидроксипропил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид; и

(S)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид.

В другом воплощении предложено соединение формулы III:

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой Cl или F;

R³ представляет собой Н, Me, MeO, HOCH₂CH₂O, HOCH₂CH₂CH₂, НОСН₂СН₂,

, , , , , или ;

R⁸ представляет собой Вr или I; и

R⁹ представляет собой СН₃, F, Cl или Вr.

Соединения формулы III, имеющие метильный заместитель в положении N1 и конкретные группы R¹, R³ R⁸ и R⁹, являются сильнодействующими ингибиторами МЕК.

Конкретные новые соединения по изобретению включают любое из следующих соединений:

5-бром-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(циклопропилметокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

(R)-N-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-метокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

N-(циклопропилметокси)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

(S)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

(S)-4-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(4-бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

(S)-4-(4-бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

(R)-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2,3-дигидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(4-бром-2-фторфениламино)-5-фтор-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N,1,5-триметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

N-(циклопропилметил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(3-гидроксипропил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

5-фтор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

5-хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

(S)-5-хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

5-хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;

(S)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид; и

(S)-5-хлор-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид.

Конкретные новые соединения по изобретению также включают следующие соединения:

4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид; и

(S)-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид.

В еще одном аспекте данного изобретения предложены соединения, включая таутомеры, метаболиты, разделенные энантиомеры, диастереомеры, сольваты, и их фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу IV:

где R¹ представляет собой Cl или F;

R³ представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, НОСН₂СН₂O-, HOCH₂C(Me)₂O-, (S)-MeCH(OH)CH₂O-, (R)-HOCH₂CH(OH)CH₂O-, циклопропил-СН₂O-, НОСН₂СН₂-, , , , , или ;

R⁷ представляет собой метил или этил, которые возможно замещены одним или более чем одним F;

R⁸ представляет собой Вr, I или SMe; и

R⁹ представляет собой Н, С₁-С₄алкил, Cl или CN, где указанный алкил возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F или CN, при условии, что когда

а) R¹ представляет собой F, R⁸ представляет собой Вr, R⁹ представляет собой Н, и R⁷ представляет собой либо Me, либо Et, тогда R³ не может представлять собой НОСН₂СН₂O;

б) R¹ представляет собой F, R⁸ представляет собой I, R⁹ представляет собой Н, и R³ представляет собой МеО, тогда R⁷ не может представлять собой Me;

в) R¹ представляет собой F, R⁸ представляет собой Me, R⁹ представляет собой Н, и R³ представляет собой HOCH₂CH₂O, тогда R⁷ не может представлять собой Me; и

г) R¹ представляет собой F, R⁸ представляет собой Вr, R⁹ представляет собой Н, и R³ представляет собой циклопропил-СН₂О, тогда R⁷ не может представлять собой Me.

В одном из воплощений в соединениях формулы IV R⁹ представляет собой Н, Me, Et, Cl или CN.

В одном из воплощений соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли имеют формулу V:

где R³ представляет собой НОСН₂СН₂O или (S)-MeCH(OH)CH₂O; и

R⁹ представляет собой Н, СН₃, F или Cl при условии, что когда R¹представляет собой F, R⁸ представляет собой SMe, R⁹ представляет собой Cl, и R⁷ представляет собой Me, тогда R³ не может представлять собой HOCH₂CH₂O.

Соединения формулы V, где R³ представляет собой HOCH₂CH₂O или (S)-MeCH(OH)CH₂O, являются сильнодействующими ингибиторами МЕК.

Конкретные новые соединения по изобретению включают любое из следующих соединений:

2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

(S)-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

(S)-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

(S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид; и

(S)-5-хлор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид.

В одном воплощении соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли имеют формулу VI:

где R¹ представляет собой Cl или F;

R³ представляет собой Н, HOCH₂CH₂O или (S)-МеСН(ОН)СН₂O; и

R⁹ представляет собой Н, Me, F или Cl.

Соединения формулы VI, где R¹ представляет собой Cl, R³ представляет собой НОСН₂СН₂O или (S)-МеСН(ОН)СН₂O, и R⁹ представляет собой Н, являются сильнодействующими ингибиторами МЕК.

Соединения формулы VI, где R¹ представляет собой F, R³ представляет собой Н, и R⁹ представляет собой Me, являются сильнодействующими ингибиторами МЕК.

Соединения формулы VI, где R³ представляет собой HOCH₂CH₂O или (S)-MeCH(OH)CH₂O, являются сильнодействующими ингибиторами МЕК.

Соединение формулы VI, где R¹ представляет собой F, R³ представляет собой НОСH₂СН₂О, и R⁹ представляет собой Me, является сильнодействующим ингибитором МЕК, а также имеет хорошую растворимость. Используемый здесь термин «хорошая растворимость» относится к соединению, которое имеет растворимость более 50 мкг/мл, например растворимость приблизительно 50-270 мкг/мл, которая определена способом из Примера В.

Конкретные новые соединения формулы VI по изобретению включают любое из следующих соединений:

2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

(S)-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

(S)-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

(S)-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

(S)-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

(S)-5-хлор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид; и

(S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид.

В другом воплощении предложено соединение формулы VI, где R¹представляет собой F, R³ представляет собой HOCH₂CH₂O, и R⁹ представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Было обнаружено, что соединение формулы XI:

может существовать в двух кристаллических формах, далее обозначенных как Форма 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида и Форма 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, и что Форма 2 может превращаться в Форму 1.

Образцы конкретных кристаллических форм соединения формулы XI анализировали, используя комбинацию анализа дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) и дифференциальной сканирующей калориметрии, как описано в Примерах 16Д и 16Е.

Если установлено, что настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы XI, обычно степень кристалличности по данным дифракции рентгеновских лучей на порошке составляет более приблизительно 60%, предпочтительно более приблизительно 80%, предпочтительно более приблизительно 90% и еще более предпочтительно более приблизительно 95%.

Согласно другому аспекту изобретения предложена кристаллическая форма соединения формулы XI по существу в виде Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.

Согласно другому аспекту изобретения предложена кристаллическая форма соединения формулы XI по существу в виде Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.

Соединение формулы XI в виде Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида имеет картину дифракции рентгеновских лучей с характеристическими пиками по шкале 2 тета (θ) при примерно 9,5 и 12,6. Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение формулы XI в виде Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, которое имеет картину дифракции рентгеновских лучей с характеристическими пиками по шкале 2 тета (θ) при примерно 9,5; 12,6; 14,7 и 19,6.

Форма 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида имеет картину дифракции рентгеновских лучей по существу такую, как показано на Фиг.10, с характеристическими пиками [по шкале 2 тета (θ)] примерно в положениях, указанных в Таблице А.

Соединение формулы XI в виде Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида имеет картину дифракции рентгеновских лучей с характеристическими пиками по шкале 2 тета (θ) при примерно 9,2 и 13,0. Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение формулы XI в виде Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, которое имеет картину дифракции рентгеновских лучей с характеристическими пиками по шкале 2 тета (θ) при примерно 9,2; 13,0; 18,3; 21,0 и 21,7.

Форма 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида имеет картину дифракции рентгеновских лучей по существу такую, как показано на Фиг.11 или 12, с характеристическими пиками [по шкале 2 тета (θ)] примерно в положениях, указанных в Таблице Б.

Как упомянуто выше, интенсивности пиков на XRPD-дифрактограмме могут демонстрировать некоторую вариабельность в зависимости от использованных условий измерений. Соответственно в Таблицах А и Б числовые значения относительных интенсивностей не приведены. Точнее использованы следующие определения для интенсивности:

Относительная интенсивность в %	Определение
25-100	VS (очень сильная)
10-25	S (сильная)
3-10	М (средняя)
1-3	W (слабая)

где относительные интенсивности получены из картин дифракции рентгеновских лучей, измеренных с использованием вариабельных щелей.

Видно, что некоторые из более минорных пиков, присутствующих на картине дифракции рентгеновских лучей на Фиг.10-13, не указаны в Таблицах А и Б.

В предыдущих фрагментах текста, где определены пики рентгеновской порошковой дифракции для кристаллических форм 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, термин «при примерно» использован в выражении «…по шкале 2 тета (θ) при примерно…», чтобы указать, что точное положение пиков (то есть приведенные значения угла 2-тета) не следует истолковывать как абсолютные величины, поскольку, как очевидно специалистам в данной области, точное положение пиков может незначительно варьировать от прибора к прибору, от образца к образцу или как результат небольших вариаций в использованных условиях измерения. Кроме того, в предыдущих абзацах установлено, что кристаллические формы 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида дают картины дифракции рентгеновских лучей на порошке «по существу» такие же, как картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленные на Фиг.10-13, и имеют по существу самые отчетливые пики (значения углов 2-тета), показанные в Таблицах А и Б соответственно. Ясно, что использованный в этом контексте термин «по существу» также предназначен для указания того, что значения углов 2-тета на картинах дифракции рентгеновских лучей на порошке могут слегка варьировать от прибора к прибору, от образца к образцу или как результат незначительных вариаций в использованных условиях измерений, поэтому положения пиков, показанные на Фигурах или указанные в Таблицах А и Б, не следует истолковывать как абсолютные величины.

В данном описании раскрыты способы получения соединения формулы XI либо в Форме 1 либо в Форме 2.

В одном аспекте предложен способ получения соединения формулы XI по существу в

Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения

Патент 2414455