2415132 - Производные оксоазепанилацетамида и оксоазепанилфеноксиацетамида, содержащие их композиции и способы, предназначенные для ингибирования репликации вируса гепатита с (hcv)

Производные оксоазепанилацетамида и оксоазепанилфеноксиацетамида, содержащие их композиции и способы, предназначенные для ингибирования репликации вируса гепатита с (hcv)

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к новым производным оксоазепанилацетамида и оксоазепанилфеноксиацетамида или к их стериоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, описываемым общей формулой I, где Q обозначает О, S или N(R₂₅); R₂₅ обозначает H; R₈₀ С₆арилС_1-4алкил замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбранными из групп R₃; R₃ каждая независимо друг от друга выбрана из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, С_2-6алкенилоксигруппу, галоген, С₆арилоксигруппу, N(R₂₀)(R₂₁), R₅₀, гетероарил, выбранный из пиридина и тиазола, где алкоксигруппа и гетероарил каждый необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₁; и алкил необязательно имеет три заместителя, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₀; или две группы R₃, когда они присутствуют на соседних атомах углерода, вместе могут образовывать фрагмент формулы -(O)_а-(СН₂)_b-(O)_е-(СН₂)_d-(O)_е-, где а, с и е независимо друг от друга обозначают 0 или 1, и b и d независимо друг от друга обозначают 0, 1, 2 или 3; при условии, что фрагмент не содержит двух соседних атомов кислорода и что сумма a, b, c, d и e равна по меньшей мере 3; R₁ выбран из группы, включающей Н, С_1-4алкил, С₆арилС_1-4алкил; R₆₀ каждая независимо друг от друга выбрана из группы, включающей C₁-С₆алкоксигруппу, NR₁₂R₁₃, галоген, гетероциклоалкил, такой как пиперидин; R₆₁ каждая независимо друг от друга выбрана из группы, включающей R₆₀ и C₁-С₆алкил; Х обозначает группу формулы -(СН₂)_n-, где n обозначает 2 или 3; или группу формулы II, где Y обозначает СН₂, S; R₇₅ и R₇₆ обозначают Н; Z обозначает С₆арил или гетероарил, такой как пиридин; каждый из которых необязательно имеет один заместитель, выбранный из групп R₂; R₂ выбрана из группы, включающей Н, С_1-4алкил, галоген, гетероциклоалкилС_1-4алкил, С₆арилС_1-4алкиламиноС_1-4алкил и группу формулы -(CH₂)_f-N(R₁₁)-(R₁₀); где гетероциклоалкил, арилалкиламиноалкил каждый необязательно имеют один заместитель, выбранный из групп R₆₁; f обозначает 1; R₁₁ обозначает Н; R₁₀ обозначает C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-8циклоалкил, арил, С₆арилС_1-4алкил, гетероарилС_1-4алкил, где арил необязательно имеет один заместитель, выбранный из групп R₆₁; R₁₂ и R₁₃ каждая независимо друг от друга обозначает С_1-4алкил; R₂₀ и R₂₁ каждая независимо друг от друга обозначает С_1-4алкил, где алкил необязательно имеет один заместитель, выбранный из групп R₆₀; и при условии, что соединение не представляет собой N-(4-этоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)-2-феноксиацетамид или N-[(2-фторфенил)метил]-N-(2-оксоазепан-3-ил)-2,2-дифенилацетамид. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, к способам лечения вирусной инфекции HCV и способам облегчения симптомов вирусной инфекции HCV с использованием соединения формулы I. Технический результат: получены новые производные оксоазепанилацетамида и оксоазепанилфеноксиацетамида, обладающие ингибирующей активностью в отношении репликации HCV. 10 н. и 25 з.п. ф-лы, 1 табл.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым способам и композициям, предназначенным для ингибирования вирусов. Конкретными вариантами осуществления изобретения являются способы ингибирования вируса гепатита С (HCV) и вируса, вызывающего тяжелый острый респираторный синдром (SARS). Изобретение относится также к композициям, которые включают новые содержащие лактам соединения, которые можно применять для ингибирования вирусов.

Предпосылки создания изобретения

Гепатит представляет собой системное заболевание, которое поражает преимущественно печень. Начало заболевания характеризуется такими симптомами, как анорексия, тошнота, рвота, усталость, недомогание, артралгии, миалгии и головные боли, после чего начинается желтуха. Заболевание может характеризоваться также повышенными уровнями аминотрансфераз ACT и АЛТ в сыворотке. Количественная оценка уровней этих ферментов в сыворотке позволяет установить степень поражения печени.

Существует пять общих категорий вирусных агентов, ассоциированных с гепатитом: вирус гепатита A (HAV); вирус гепатита В (HBV); агенты двух типов ни А, ни В (НАНВ), один присутствует в кровотоке (гепатит С), а другой передается энтеральным путем (гепатит Е); и ассоциированный с HBV агент дельта (гепатит D).

Существуют две общие клинические категории гепатита, а именно острый гепатит и хронический гепатит. Для острого гепатита характерен широкий диапазон симптомов, от бессимптомного и характеризующегося отсутствием проявлений заболевания до инфекций, приводящих к смертельному исходу. Заболевание может быть субклиническим и постоянным или быстро прогрессирующим, переходящим в хроническое заболевание печени, которое сопровождается циррозом, а в некоторых случаях оно переходит в печеночно-клеточный рак. У взрослых жителей Соединенных Штатов кавказской расы острый гепатит примерно в 5-10% случаев прогрессирует, переходя в хронический гепатит В. Среди остальных случаев примерно в 65% заболевание является бессимптомным. На Дальнем Востоке заражение, как правило, происходит в перинатальный период и в 50-90% случаев прогрессирует, переходя в хроническое состояние. По-видимому, различная скорость прогрессирования заболевания связана с возрастом, в котором происходит заражение, а не с генетическими различиями между хозяевами. В Соединенных Штатах примерно 0,2% популяции хронически инфицировано, причем наибольший процент приходится на группы повышенного риска, такие как врачи, наркоманы и пациенты, подвергающиеся гемодиализу. В таких странах и областях, как Тайвань, Гонконг и Сингапур, процент людей, инфицированных гепатитом, может составлять до 10%.

В Соединенных Штатах примерно 20% пациентов с хроническим гепатитом умирают от печеночной недостаточности, а еще у 5% развивается ассоциированная с гепатитом В карцинома. На Дальнем Востоке большой процент популяции инфицирован HBV, и после продолжительной хронической инфекции (от 20 до 40 лет) примерно у 25% из этих людей развивается печеночно-клеточный рак.

После разработки серологических тестов как на гепатит А, так и на гепатит В учеными были выявлены другие пациенты с симптомами, сходными с симптомами гепатита, для которых инкубационные периоды и пути передачи соответствуют инфекционному заболеванию, но у которых отсутствуют серологические признаки инфекции, вызываемой вирусом гепатита А или В. Почти через 15 лет агент-возбудитель был идентифицирован как РНКовый вирус. Этот вирус (названный «вирусом гепатита С») не обладает гомологией с HBV, ретровирусами или другими вирусами гепатита.

Вирус гепатита С (HCV), по-видимому, является основной причиной возникающих после трансфузии и спорадических случаев заболевания гепатитом ни А, ни В (НАНВ) во всем мире, и он играет основную роль в развитии хронического заболевания печени, включая почечно-клеточный рак (Kuo и др., Science 244, 1989, сс.362-364; Choo и др., British Medical Bulletin 46 (2), 1990, сс.423-441). У примерно 150000 из примерно 3 миллионов людей, подвергающихся каждый год трансфузии, развивается острый гепатит С (Davis и др.. New Eng. J. Med. 321 (22), 1989, сс.1501-1506). Кроме того, примерно у половины людей, заболевших острым гепатитом С, развивается хронический гепатит С.

До последнего времени не существовало эффективной терапии для лечения острых или хронических инфекций, вызываемых вирусами гепатита В или С, и, как правило, пораженные гепатитом пациенты должны были смириться с тем, что заболевание идет своим чередом. Большинство противовирусных лекарственных средств, таких как ацикловир, а также попытки поддерживать иммунную систему путем применения кортикостероидов, оказались неэффективными (Alter, «Viral hepatitis and liver disease», под ред. Zuckerman, изд-во Alan R. Liss, New York, 1988, cc.537-542). Было установлено, что определенной противовирусной активностью обладает арабинозид аденосина (Jacyna и др., British Med. Bull.46, 1990, cc.368-382), хотя токсические побочные действия, связанные с этим лекарственным средством, делают его неприемлемым для такого лечения.

Другой метод лечения, приводящий к определенным благоприятным действиям в отношении хронических инфекций, вызываемых вирусами гепатита В и С, заключается в применении рекомбинантного α-интерферона (Davis и др., New Eng. J. Med. 321(22), 1989, сс.1501-1506; Perrillo и др., New Eng. J. Med. 323, 1990, сс.295-301). Однако среди пациентов с инфекциями, вызываемыми вирусом гепатита В, только примерно 35% инфицированных людей реагируют на такое лечение, а среди людей, инфицированных в перинатальном возрасте, только примерно 10% реагируют на лечение. В случае инфекций, вызываемых вирусом гепатита С, несмотря на видимое кратковременное благоприятное действие такой терапии спустя шесть месяцев после окончания лечения у половины пациентов, реагировавших на терапию, наступал рецидив. Кроме того, дополнительная трудность, связанная с терапией с использованием α-интерферона, заключается в том, что композиция часто вызывает токсические побочные действия, такие как тошнота и симптомы, напоминающие грипп, что требует уменьшения доз для чувствительных пациентов.

Печеночно-клеточный рак представляет собой заболевание, связанное с инфекциями, вызываемыми вирусами гепатита В и гепатита С. В целом считается, что печеночно-клеточный рак представляет собой наиболее распространенный тип рака во всем мире. Он является причиной примерно 1000000 смертей каждый год, большинство из которых происходят в Китае и областях Африки, расположенных южнее Сахары. Имеется четкое доказательство этиологической роли инфекции, вызываемой вирусом гепатита В, в возникновении печеночно-клеточного рака. Носители HBV имеют риск развития печеночно-клеточного рака, более чем в 90 раз превышающий этот риск у людей, не являющихся носителями HBV. Во многих случаях ДНК вируса гепатита В интегрируется в клеточный геном опухоли. В последнее время на основе данных о том, что у некоторых пациентов с печеночно-клеточным раком в кровотоке присутствуют антитела к HCV, было установлено, что вирус гепатита С также ассоциирован с печеночно-клеточным раком. В настоящее время хирургическая резекция является единственным методом лечения печеночно-клеточного рака, поскольку химиотерапия, лучевая терапия и иммунотерапия оказываются недостаточно эффективными (Colombo и др., Lancet, 1989, сс.1006-1008; Bisceglie и др., Ann. of Internal Med. 108, 1988, сс.390-401; Watanabe и др., Int J. Cancer 48, 1991, сс.340-343; Bisceglie и др., Amer. J. Gastro. 86, 1991, сс.335-338).

Тяжелый острый респираторный синдром, или «SARS», представляет собой респираторное заболевание, часто приводящее к смертельному исходу, которое было в последние годы выявлено в Азии, Северной Америке и Европе. В последнее время было установлено, что агентом, ответственным за SARS, является неизвестный ранее коронавирус, который был недавно секвенирован в Центре по контролю и предупреждению заболеваемости (CDC).

Принимая во внимание серьезную угрозу людям, подвергнувшимся вирусным инфекциям, таким как инфекция, вызываемая HCV, и SARS, очевидно, что чрезвычайно важна разработка новых методов лечения таких инфекций. Настоящее изобретение направлено на достижение этой и других важных целей.

Краткое изложение сущности изобретения

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложены способы лечения вирусной инфекции у страдающего от них пациента, которые заключаются в том, что пациенту вводят в терапевтически эффективном количестве замещенный оксоазепанилацетамид. В некоторых вариантах осуществления изобретения замещенный оксоазепанилацетамид представляет собой соединение формулы I:

или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, где

Q обозначает О, S, SO, SO₂ или N(R₂₅);

R₂₅ обозначает Н или алкил;

R₈₀ обозначает алкил, необязательно имеющий вплоть до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₀, или арилалкил, необязательно имеющий вплоть до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₃;

-С(=O)арилалкил, -ОС(=O)арилалкил, -С(=O)арилалкилоксигруппу, арилалканоилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилгетероарил, гетероарилалкиламиногруппу, гетероарилалкиламиноалкил, арилалкилоксигруппу и арилсульфонил; где алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероарил, алкилсульфонил, S-алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкиламиногруппа, гетероциклоалкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкиламиноалкил, арил, арилалкил, алкиларил, арилалкиламиногруппа, арилалкиламиноалкил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, арилалканоилалкил,

-С(=O)арил, -ОС(=O)арил, -С(=O)-арилоксигруппа, -С(=O)арилалкоксигруппа, -С(=O)ариламиногруппа, арилоксиалкил, арилалканоилалкил, -С(=O)арилалкил, -ОС(=O)арилалкил, -С(=O)арилалкилоксигруппа, арилалканоилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилгетероарил, гетероарилалкиламиногруппа, гетероарилалкиламиноалкил, арилалкилоксигруппа и арилсульфонил каждый необязательно имеет вплоть до пяти заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₁; и алкил необязательно имеет вплоть до пяти заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₀;

или две группы R₃, когда они присутствуют на соседних атомах углерода, вместе могут образовывать фрагмент формулы -(O)_а-(СН₂)_b-(O)_с-(СН₂)_d-(O)_е-, где а, с и е независимо друг от друга обозначают 0 или 1, и b и d независимо друг от друга обозначают 0, 1, 2 или 3; при условии, что фрагмент не содержит двух соседних атомов кислорода и что сумма а, b, с, d и е равна по меньшей мере 3;

R₁ выбрана из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, где алкил необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₀, и где алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил каждый необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₁;

R₆₀ каждая независимо друг от друга выбрана из группы, включающей ОН, C₁-С₆алкоксигруппу, C₁-С₆гидроксиалкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, CN, NO₂, -S-C₁-С₆алкил, NR₁₂R₁₃, -C(=O)NR₁₂R₁₃, галоген, R₅₀, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, пергалоалкил, пергалоалкоксигруппу, амидиногруппу, арилалкилоксигруппу, -S-арилалкил, азидогруппу, гидразиногруппу, гидроксиламиногруппу, сульфоксигруппу, сульфонил, сульфид, дисульфид, арил и арилалкил, где C₁-С₆алкоксигруппа, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, -S-C₁-С₆алкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, арилалкилоксигруппа, -S-арилалкил, арил и арилалкил каждый необязательно имеет вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, галоген, ОН и С₁-С₆пергалоалкил;

R₆₁ каждая независимо друг от друга выбрана из группы, включающей R₆₀ и C₁-С₆алкил;

Х обозначает простую связь, группу формулы -(СН₂)_n-, где n обозначает 1, 2, 3, 4 или 5; или группу формулы II:

где Y обозначает СН₂, S, SO, SO₂ или N(R₂₀);

R₇₅ и R₇₆ каждая независимо друг от друга выбрана из группы, включающей Н, алкил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, галоген, арилоксигруппу, гетероарил, N(R₂₀)(R₂₁) и R₅₀, где алкилоксигруппа, алкенилоксигруппа, арилоксигруппа и гетероарил каждый необязательно имеет вплоть до пяти заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₁, и где алкил необязательно имеет вплоть до пяти заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₀;

Z обозначает алкил, арил, арилалкил или гетероарил, каждый из которых необязательно имеет вплоть до двух заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₂;

R₂ каждая независимо друг от друга выбрана из группы, включающей H, ОН, алкил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, галоген, арилоксигруппу, гетероарил, N(R₂₀)(R₂₁), R₅₀, карбамоил, карбамоиламиногруппу, карбамоилоксигруппу, NO₂, азидогруппу, гидразиногруппу, гидроксиламиногруппу, сульфоксигруппу, сульфонил, сульфид, дисульфид, алкилсульфонил, S-алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкиламиногруппу, гетероциклоалкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкиламиноалкил, арил, арилалкил, алкиларил, арилалкиламиногруппу, арилалкиламиноалкил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, -арилалканоилалкил, -С(=O)арил, -ОС(=O)арил, -С(=O)-арилоксигруппу, -C(=O)арилалкоксигруппу, -C(=O)ариламиногруппу, арилоксиалкил, арилалканоилалкил, -C(=O)арилалкил, -ОС(=O)арилалкил, -C(=O)арилалкилоксигруппу, арилалканоилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилгетероарил, гетероарилалкиламиногруппу, гетероарилалкиламиноалкил, арилалкилоксигруппу, арилсульфонил и группу формулы -(CH₂)_f-N(R₁₁)-(R₁₀);

где алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероарил, алкилсульфонил, S-алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкиламиногруппа, гетероциклоалкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкиламиноалкил, арил, арилалкил, алкиларил, арилалкиламиногруппа, арилалкиламиноалкил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, -арилалканоилалкил, -C(=O)арил, -ОС(=O)арил, -C(=O)-арилоксигруппа, -C(=O)арилалкоксигруппа, -C(=O)ариламиногруппа, арилоксиалкил, арилалканоилалкил, -C(=O)арилалкил, -ОС(=O)арилалкил, -C(=O)арилалкилоксигруппа, арилалканоилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилгетероарил, гетероарилалкиламиногруппа, гетероарилалкиламиноалкил, арилалкилоксигруппа и арилсульфонил каждый необязательно имеют вплоть до пяти заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₁; и где алкил необязательно имеет вплоть до пяти заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₀;

f обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R₁₁ обозначает Н, алкил или арилалкил;

R₁₀ обозначает алкил, алкенил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкилалкил, где арилалкил, арил и гетероарил каждый необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₁; и где алкил необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₀;

или R₁₁ и R₁₀ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероциклическое кольцо, которое необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₁;

R₁₂ и R₁₃ каждая независимо друг от друга обозначает Н, алкил или арилалкил;

R₂₀ и R₂₁ каждая независимо друг от друга обозначает H, алкил или арилалкил, где арилалкил необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₁, и где алкил необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₀; и

R₅₀ обозначает группу формулы III:

в которой m, n, о и p каждый обозначает 0 или 1 и

R₃₀ и R₃₁ каждая независимо друг от друга обозначает C₁-С₆алкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1 имеет формулу IV:

В других вариантах осуществления изобретения в соединениях, предлагаемых в изобретении, R₈₀ обозначает бензил, необязательно имеющий вплоть до двух заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₃; и Z имеет формулу V или VI:

в которой k и m каждый обозначает 0, 1 или 2, и R₂ все могут быть одинаковыми или иметь различные значения.

В некоторых других вариантах осуществления изобретения R₃ каждая независимо друг от друга выбрана из группы, включающей Н, ОН, алкил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, галоген, арилоксигруппу, гетероарил, N(R₂₀)(R₂₁), R₅₀, арил и арилалкил; где алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероарил, арил и арилалкил каждый необязательно имеет вплоть до пяти заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₁; и где алкил необязательно имеет вплоть до пяти заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₀;

или две группы R₃, когда они присутствуют на соседних атомах углерода, вместе могут образовывать фрагмент формулы -(O)_a-(CH₂)_b-(O)_c-(CH₂)_d-(O)_e-; и

R₂ каждая независимо друг от друга выбрана из группы, включающей Н, ОН, алкил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, галоген, арилоксигруппу, гетероарил, N(R₂₀)(R₂₁), R₅₀, арил, арилалкил и группу формулы -(CH₂)_f-N(R₁₁)-(R₁₀);

где алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероарил, арил и арилалкил каждый необязательно имеет вплоть до пяти заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₁; и где алкил необязательно имеет вплоть до пяти заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₀.

В следующих вариантах осуществления изобретения R₁ выбрана из группы, включающей Н, бензил и алкил; R₃ каждая независимо друг от друга выбрана из группы, включающей Н, ОН, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, СF₃, ОСF₃, аллилоксигруппу, галоген, пиридил, -С(O)-ОС₁-С₆алкил, тиазолил, необязательно замещенный C₁-С₆алкильной группой, феноксигруппу, необязательно имеющую вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкоксигруппу, СF₃ и ОСF₃; и N(R₄₀)(R₄₁), где R₄₀ обозначает C₁-С₆алкил и R₄₁ обозначает С₁-С₆алкил, необязательно замещенный -ОС₁-С₆алкилом;

или две группы R₃, когда они присутствуют на соседних атомах углерода, вместе могут образовывать фрагмент формулы -(O)_а-(СН₂)_b-(O)_с-(СН₂)_d-(O)_е-; и

R₂ каждая независимо друг от друга выбрана из группы, включающей Н, ОН, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, и группу формулы -(CH₂)_f-N(R₁₁)(R₁₀), в которой f обозначает 1; R₁₁ обозначает Н или C₁-С₆алкил; и R₁₀ обозначает необязательно замещенную арилалкильную группу формулы -(CH₂)_g-L, где g обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и L выбран из группы, включающей Н, С₃-С₆циклоалкил, аллил, пиридил и фенил, где фенил необязательно имеет вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, ОН, С₁-С₆алкил, OC₁-С₆алкил, СF₃, ОСF₃ и N(R₁₂)(R₁₃);

или R₁₁ и R₁₀ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать пиперидин, который необязательно замещен гетероциклоалкильной группой.

В некоторых из вариантов осуществления изобретения, дополняющих каждый из вышеописанных вариантов, Z имеет формулу V, или Z имеет формулу VI. В некоторых из других вариантов осуществления изобретения, дополняющих каждый из вышеописанных вариантов, Q обозначает О, или Q обозначает N(R₂₅), или Q обозначает S, или Q обозначает SO, или Q обозначает SO₂. В следующих вариантах осуществления изобретения, дополняющих каждый из вышеописанных вариантов, Х обозначает группу формулы -(СН₂)_n-, в которой n обозначает 2 или 3. В следующих вариантах осуществления изобретения Х обозначает группу формулы II, в которой Y обозначает СН₂, или Y обозначает S, или Y обозначает SO, или Y обозначает SO₂, или Y обозначает N(R₂₀). В других вариантах осуществления изобретения, дополняющих вышеописанные варианты, Q обозначает О; Z имеет формулу V; и Х обозначает группу формулы -(СН₂)_n-, в которой n обозначает 2 или 3. В других вариантах осуществления изобретения, дополняющих вышеописанные варианты, Q обозначает О; Z имеет формулу VI; и Х обозначает группу формулы -(СН₂)_n-, в которой n обозначает 2 или 3.

В других вариантах осуществления изобретения, дополняющих вышеописанные варианты, Q обозначает S; Z имеет формулу V; и Х обозначает группу формулы

-(СН₂)_n-, в которой n обозначает 2 или 3. В других вариантах осуществления изобретения, дополняющих вышеописанные варианты, Q обозначает S; Z имеет формулу VI; и Х обозначает группу формулы -(СН₂)_n-, в которой n обозначает 2 или 3. В следующих вариантах осуществления изобретения, дополняющих вышеописанные варианты, Q обозначает О; Z имеет формулу V; и Х обозначает группу формулы II, в которой Y обозначает СН₂ или S. В некоторых из других вариантов осуществления изобретения, дополняющих вышеописанные варианты, Q обозначает О; Z имеет формулу VI; и Х обозначает группу формулы II, в которой Y обозначает СН₂ или S. В некоторых из других вариантов осуществления изобретения, дополняющих вышеописанные варианты, Q обозначает S; Z имеет формулу V; и Х обозначает группу формулы II, в которой Y обозначает СН₂ или S. В некоторых из других вариантов осуществления изобретения, дополняющих вышеописанные варианты, Q обозначает S; Z имеет формулу VI; и Х обозначает группу формулы II, в которой Y обозначает СН₂ или S.

В некоторых из других вариантов осуществления изобретения соединения, предлагаемые в изобретении, представляют собой соединения, перечисленные ниже в таблице 1.

В определенных вариантах осуществления изобретения соединения, предлагаемые в изобретении, формулы I или формулы IV не представляют собой N-(4-этоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)-2-феноксиацетамид или N-[(2-фторфенил)метил]-N-(2-оксоазепан-3-ил)-2,2-дифенилацетамид.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам ослабления симптома вирусной инфекции, заключающимся в том, что пациенту, страдающему инфекцией, вводят соединение, предлагаемое в изобретении, или композицию, содержащую соединение, предлагаемое в изобретении. В определенных вариантах осуществления изобретения вирусная инфекция вызвана HCV.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам ослабления симптома SARS, заключающимся в том, что пациенту, страдающему им, вводят соединение, предлагаемое в изобретении, или композицию, содержащую соединение, предлагаемое в изобретении.

Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются способы лечения заболевания, вызываемого HCV, у страдающего им пациента, заключающиеся в том, что пациенту вводят в терапевтически эффективном количестве замещенный оксоазепанилацетамид или замещенный оксоазепанилфеноксиацетамид.

Следующими вариантами осуществления настоящего изобретения являются способы лечения SARS у страдающего им пациента, заключающиеся в том, что пациенту вводят в терапевтически эффективном количестве замещенный оксоазепанилацетамид или замещенный оксоазепанилфеноксиацетамид.

Настоящее изобретение относится также к способам ингибирования HCV у пациента, заключающимся в том, что пациенту вводят в терапевтически эффективном количестве соединение, предлагаемое в изобретении.

Настоящее изобретение относится также к способам ингибирования вируса, вызывающего SARS, у пациента, заключающимся в том, что пациенту вводят в терапевтически эффективном количестве соединение, предлагаемое в изобретении.

Объектами настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения объектами изобретения являются соединения формулы II, способность которых ингибировать HCV характеризуется величиной IС₅₀ менее 10 мкМ по данным анализа, описанного ниже в примере 83 или примере 84.

Настоящее изобретение относится также к композициям, содержащим соединения, предлагаемые в изобретении, и к способам применения соединений, предлагаемых в изобретении. Описаны также методы получения соединений, предлагаемых в изобретении. Специалистам в данной области после ознакомления с настоящим описанием должны быть очевидны другие пригодные для данной цели методы. Указанные выше и другие отличительные признаки соединений, предлагаемых в изобретении, более подробно описаны ниже.

Подробное описание изобретения

Одним из объектов настоящего изобретения являются новые способы и композиции, предназначенные для ингибирования вирусных инфекций, прежде всего инфекций, вызываемых HCV, и SARS. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения объектами изобретения являются способы ослабления симптома вирусной инфекции и способы лечения вирусной инфекции, заключающиеся в том, что пациенту, страдающему инфекцией, вводят соединение, предлагаемое в изобретении. В других вариантах осуществления изобретения объектами изобретения являются способы ингибирования HCV или вируса, вызывающего SARS, заключающиеся в том, что пациенту, страдающему ими, вводят соединение, предлагаемое в изобретении. В некоторых вариантах способов, предлагаемых в изобретении, соединение, предлагаемое в изобретении, представляет собой замещенный оксоазепанилацетамид. В других вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой замещенный оксоазепанилфеноксиацетамид. В некоторых вариантах осуществления изобретения замещенный оксоазепанилацетамид представляет собой соединение формулы I:

или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, где

Q обозначает О, S, SO, SO₂ или N(R₂₅);

R₂₅ обозначает Н или алкил;

R₃ каждая независимо друг от друга выбрана из группы, включающей Н, ОН, алкил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, галоген, арилоксигруппу, гетероарил, N(R₂₀)(R₂₁), R₅₀, карбамоил, карбамоиламиногруппу, карбамоилоксигруппу, NO₂, азидогруппу, гидразиногруппу, гидроксиламиногруппу, сульфоксигруппу, сульфонил, сульфид, дисульфид, алкилсульфонил, S-алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкиламиногруппу, гетероциклоалкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкиламиноалкил, арил, арилалкил, алкиларил, арилалкиламиногруппу, арилалкиламиноалкил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, -арилалканоилалкил, -C(=O)арил, -ОС(=O)арил, -C(=O)-арилоксигруппу, -C(=O)арилалкоксигруппу, -C(=O)ариламиногруппу, арилоксиалкил, арилалканоилалкил, -C(=O)арилалкил, -ОС(=O)арилалкил, -C(=O)арилалкилоксигруппу, арилалканоилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилгетероарил, гетероарилалкиламиногруппу, гетероарилалкиламиноалкил, арилалкилоксигруппу и арилсульфонил; где алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероарил, алкилсульфонил, S-алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкиламиногруппа, гетероциклоалкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкиламиноалкил, арил, арилалкил, алкиларил, арилалкиламиногруппа, арилалкиламиноалкил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, -арилалканоилалкил, -C(=O)арил, -ОС(=O)арил, -C(=O)-арилоксигруппа, -C(=O)арилалкоксигруппа, -C(=O)ариламиногруппа, арилоксиалкил, арилалканоилалкил, -C(=O)арилалкил, -ОС(=O)арилалкил, -C(=O)арилалкилоксигруппа, арилалканоилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилгетероарил, гетероарилалкиламиногруппа, гетероарилалкиламиноалкил, арилалкилоксигруппа и арилсульфонил каждый необязательно имеет вплоть до пяти заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₁; и алкил необязательно имеет вплоть до пяти заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₀;

или две группы R₃, когда они присутствуют на соседних атомах углерода, вместе могут образовывать фрагмент формулы -(O)_a-(CH₂)_b-(O)_c-(CH₂)_d-(O)_e-, где а, с и е независимо друг от друга обозначают 0 или 1, и b и d независимо друг от друга обозначают 0, 1, 2 или 3; при условии, что фрагмент не содержит двух соседних атомов кислорода и что сумма а, b, с, d и е равна по меньшей мере 3;

R₆₀ каждая независимо друг от друга выбрана из группы, включающей ОН, C₁-С₆алкоксигруппу, С₁-С₆гидроксиалкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, CN, NO₂, -S-C₁-С₆алкил, NR₁₂R₁₃, -C(=O)NR₁₂R₁₃, галоген, R₅₀, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, пергалоалкил, пергалоалкоксигруппу, амидиногруппу, арилалкилоксигруппу, -S-арилалкил, азидогруппу, гидразиногруппу, гидроксиламиногруппу, сульфоксигруппу, сульфонил, сульфид, дисульфид, арил и арилалкил, где C₁-С₆алкоксигруппа, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, -S-C₁-С₆алкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, арилалкилоксигруппа, -S-арилалкил, арил и арилалкил каждый необязательно имеет вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, включающей С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, галоген, ОН и C₁-С₆пергалоалкил;

R₆₁ каждая независимо друг от друга выбрана из группы, включающей R₆₀ и C₁-С₆алкил;

Х обозначает простую связь, группу формулы -(СН₂)_n-, где n обозначает 1, 2, 3, 4 или 5; или группу формулы II:

где Y обозначает CH₂, S, SO, SO₂ или N(R₂₀);

R₂ каждая независимо друг от друга выбрана из группы, включающей Н, ОН, алкил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, галоген, арилоксигруппу, гетероарил, N(R₂₀)(R₂₁), R₅₀, карбамоил, карбамоиламиногруппу, карбамоилоксигруппу, NO₂, азидогруппу, гидразиногруппу, гидроксиламиногруппу, сульфоксигруппу, сульфонил, сульфид, дисульфид, алкилсульфонил, S-алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкиламиногруппу, гетероциклоалкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкиламиноалкил, арил, арилалкил, алкиларил, арилалкиламиногруппу, арилалкиламиноалкил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, -арилалканоилалкил, -C(=O)арил, -ОС(=O)арил, -C(=O)-арилоксигруппу, -C(=O)арилалкоксигруппу, -C(=O)ариламиногруппу, арилоксиалкил, арилалканоилалкил, -C(=O)арилалкил, -ОС(=O)арилалкил, -C(=O)арилалкилоксигруппу, арилалканоилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилгетероарил, гетероарилалкиламиногруппу, гетероарилалкиламиноалкил, арилалкилоксигруппу, арилсульфонил и группу формулы -(CH₂)_f-N(R₁₁)-(R₁₀);

f обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R₁₁ обозначает Н, алкил или арилалкил;

R₁₂ и R₁₃ каждая независимо друг от друга обозначает Н, алкил или арилалкил;

R₂₀ и R₂₁ каждая независимо друг от друга обозначает Н, алкил или арилалкил, где арилалкил необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₁, и где алкил необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из групп R₆₀; и

R₅₀ обозначает группу формулы III:

в которой m, n, о и p каждый обозначает 0 или 1 и

R₃₀ и R₃₁ каждая независимо друг от друга обозначает C₁-С₆алкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, предлагаемое в изобретении, стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1 имеет формулу IV:

В других вариантах осуществления изобретения в соединениях формулы IV R₈₀ обозначает бензил, необязательно имеющий вплоть до двух заместителей, независимо друг от друга выбранных

Патент 2415132