Новые производные бензотиазолона
Иллюстрации
Показать всеНастоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами агонистов β2-адренорецепторов. В формуле (I)
R1 представляет собой водород; каждый из R2, R3, R4, R5, R4' и R5' независимо представляет собой водород или C1-С6алкил; е равен 0 или 1; А представляет собой С(O); D представляет собой кислород или серу; m равен целому числу от 0 до 3; n равен целому числу от 0 до 3; R6 представляет собой группу -(X)p-Y-(Z)q-R10; Х и Z каждый независимо представляет собой C1-С6алкиленовую группу; р и q каждый независимо равен 0 или 1; Y представляет собой связь, кислород, СН2 или NR9; R7a и R7b независимо представляют собой водород или C1-С6алкил; R9 представляет собой C1-С6алкил; R10 представляет собой водород или насыщенную или ненасыщенную 6-членную кольцевую систему, возможно содержащую по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, причем эта кольцевая система возможно замещена C1-С6алкоксикарбонилом; R7 представляет собой 6-12-членную ароматическую кольцевую систему, которая возможно замещена галогеном, трифторметилом, гидроксилом, C1-С6алкилом, C1-С6алкокси или NH2; при условии, что R6 не представляет собой водород или незамещенную C1-С6алкильную группу. Изобретение также относится к способам получения соединения формулы (I), к фармацевтической композиции, обладающей свойствами агонистов β2-адренорецепторов, содержащей в качестве активного компонента соединение формулы (I), к применениям соединения формулы (I) в изготовлении лекарственного средства, к комбинации, содержащей соединение формулы (I) и один или более чем один агент.8 н. и 19 з. п. ф-лы, 2 табл.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы гдеR1 представляет собой водород;каждый из R2, R3, R4, R5, R4' и R5' независимо представляет собой водород или C1-С6алкил;е равен 0 или 1;А представляет собой С(O);D представляет собой кислород или серу;m равен целому числу от 0 до 3;n равен целому числу от 0 до 3;R6 представляет собой группу -(X)p-Y-(Z)q-R10;Х и Z каждый независимо представляет собой C1-С6алкиленовую группу;р и q каждый независимо равен 0 или 1;Y представляет собой связь, кислород, СН2 или NR9;R7a и R7b независимо представляют собой водород или C1-С6алкил;R9 представляет собой C1-С6алкил;R10 представляет собой водород или насыщенную или ненасыщенную 6-членную кольцевую систему, возможно содержащую по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, причем эта кольцевая система возможно замещена C1-С6алкоксикарбонилом;R7 представляет собой 6-12-членную ароматическую кольцевую систему, которая возможно замещена галогеном, трифторметилом, гидроксилом, C1-С6алкилом, C1-С6алкокси или NH2;при условии, что R6 не представляет собой водород или незамещенную C1-С6алкильную группу;или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где каждый из R2, R3, R4, R5, R4' и R5' представляет собой водород.
3. Соединение по п.1 или 2, где е равен 0.
4. Соединение по п.1, где m равен 1.
5. Соединение по п.1, где где n равен 1.
6. Соединение по п.1, где R6 представляет собой -X-Y-R10.
7. Соединение по п.1, где R6 представляет собой -X-Y-Z-R10.
8. Соединение по п.1, где Х представляет собой С1-С5алкиленовую группу.
9. Соединение по п.1, где Y представляет собой NR9.
10. Соединение по п.1, где Z представляет собой С1-С2алкиленовую группу.
11. Соединение по п.1, где R9 представляет собой С1-С4алкил.
12. Соединение по п.1, где R10 представляет собой водород.
13. Соединение по п.1, где R6 представляет собой (CH2)qR10a, где q равен 0, 1, 2 или 3; R10a представляет собой фенил, пиридил или NR9aR9b; и R9a и R9b независимо представляют собой С1-4алкил.
14. Соединение по п.1, где R7a и R7b независимо представляют собой водород, метил или этил.
15. Соединение по п.1, где R7 представляет собой 6-10-членную ароматическую кольцевую систему, незамещенную или возможно замещенную одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, трифторметила, гидроксила, C1-С4алкила, С1-С4алкокси или NH2.
16. Соединение по п.1, представляющее собойтрет-бутил-4-({(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)[3-(2-фенилэтокси)пропаноил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилат;N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-бензотиазол-7-ил)-этиламино]-этил}-3-фенетилокси-N-пиперидин-4-илметил-пропионамид;N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил]-N-фенетил-3-фенетилокси-пропанамид;N-бензил-N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-бензотиазол-7-ил)этиламино]-этил]-3-фенетилокси-пропанамид;N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил]-3-фенетилокси-N-(3-пиридилметил)пропанамид;N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил]-3-фенетилокси-N-фенил-пропанамид;N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид;N-(3-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]-амино}пропил)-3-(2-фенилэтокси)-N-(2-фенилэтил)пропанамид;N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил]-3-фенетилокси-N-(5-фенетилоксипентил)пропанамид;3-[2-(4-бромфенил)этокси]-N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил]-N-фенетил-пропанамид;N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-бензотиазол-7-ил)-этиламино]-этил}-3-фенетилокси-N-пиперидин-4-ил-пропанамид;N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-(2-фенилэтокси)пропанамид;N-[2-(диметиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-(2-фенилэтокси)пропанамид;N-[2-(диэтилaминo)этил]-N-(2-{[2-(4-гидpoкcи-2-oкco-2,3-дигидpo-1,3-бeнзoтиaзoл-7-ил)этил]амино}этил)-3-{2-[2-(трифторметил)фенил]этокси}-пропанамид;3-[2-(3-хлорфенил)этокси]-N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)пропанамид;N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(4-гидроксифенил)этокси]пропанамид;3-[2-(2,3-дихлорфенил)этокси]-N-(2-диэтиламиноэтил)-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-пропанамид;3-[2-(2-бром-5-метоксифенил)этокси]-N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-пропанамид;N-(2-диэтиламиноэтил)-3-[2-(3-фторфенил)этокси]-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}пропанамид;N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}-3-(2-метил-2-фенилпропокси)пропанамид;3-[2-(2,6-дихлорфенил)этокси]-N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}пропанамид;N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}-3-[2-(3-трифторметилфенил)этокси]-пропанамид;3-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}пропанамид;3-[2-(3,4-дихлорфенил)этокси]-N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}пропанамид;N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(3-метилфенил)этокси]пропанамид;N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}-3-[2-(3-гидроксифенил)этокси]пропанамид;N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}-3-[2-(3-метоксифенил)этокси]пропанамид;3-[2-(2-хлорфенил)этокси]-N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}пропанамид; илиN-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(2-нафтил)этокси]пропанамид;или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Соединение по п.1, представляющее собой N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Соединение по п.17, представляющее собой N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид.
19. Соединение по п.17, представляющее собой N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамиддигидробромид.
20. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (II) где L1 представляет собой уходящую группу, и другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), с соединением формулы (III) или его подходящей солью где R1 является таким, как определено в формуле (I), в присутствии основания; и, возможно, проведение одного или более чем одного из следующего:превращение полученного соединения в другое соединение формулы (I),образование фармацевтически приемлемой соли данного соединения.
21. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, включающий взаимодействие соединения формулы (IV) где е, R4, R5, R4', R5', R6, R7, A, D, m и n являются такими, как определено в формуле (I), с соединением формулы (III) или его подходящей солью, как определено в п.20, в присутствии подходящего восстановителя; и, возможно, проведение одного или более чем одного из следующего:превращение полученного соединения в другое соединение формулы (I), образование фармацевтически приемлемой соли данного соединения.
22. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, когда А представляет собой С(O), е равен 0, и R2, R3, R4 и R5 все представляют собой водород, включающий снятие защиты с соединения формулы (XIX) где R' представляет собой алкил или другую подходящую часть защитной группы; и, возможно, проведение одного или более чем одного из следующего:превращение полученного соединения в другое соединение формулы (I), образование фармацевтически приемлемой соли данного соединения.
23. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами агонистов β2-адренорецепторов, содержащая в качестве активного компонента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем.
24. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, обладающие свойствами агонистов β2-адренорецепторов.
25. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в изготовлении лекарственного средства, обладающего свойствами агонистов β2-адренорецепторов, для лечения заболеваний или состояний у человека, при которых полезно модулирование активности β2-адренорецепторов.
26. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в изготовлении лекарственного средства, обладающего свойствами агонистов β2-адренорецепторов, для использования в лечении респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), легочной эмфиземы, бронхита, бронхоэктаза, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), астмы или ринита.
27. Комбинация, содержащая соединение формулы (I) по п.1, обладающее свойствами агонистов β2-адренорецепторов, и один или более чем один агент, выбранный из перечня, содержащегонестероидный агонист рецепторов глюкокортикоидов (GR-рецепторов);ингибитор фосфодиэстеразы-4 (PDE4);антагонист мускариновых рецепторов;модулятор функции рецепторов хемокинов; или ингибитор функции р38-киназы.