Производные индол-3-ил-карбонил-пиперидин-бензимидазола в качестве антагонистов рецепторов v1а

Производные индол-3-ил-карбонил-пиперидин-бензимидазола в качестве антагонистов рецепторов v1а

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где пунктирная линия либо отсутствует, либо представляет двойную связь;

R¹ представляет собой Н,

или представляет собой C₁-₆-алкил, возможно замещенный группой CN,

или представляет собой арил, 5- или 6-членный гетероарил или сульфониларил, которые возможно замещены одной или более группами В,

или представляет собой -(СН₂)_m-R^a, где R^a представляет собой:

CN,

ORⁱ,

NRⁱRⁱⁱ,

С_3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одной или более группами В,

или представляет собой -(СН₂)_n-(СО)-R^b или -(CH₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой:

С_1-6-алкил,

С_1-6-алкокси,

С_3-6-циклоалкил,

-(CH₂)_m-NⁱⁱⁱR^iv,

NRⁱRⁱⁱ,

С_3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одной или более группами В,

или R¹ и R³ вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5 или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен =O;

R² представляет собой один или более чем один Н, ОН, гало, CN, нитро, C_1-6-алкил, возможно замещенный группой NRⁱⁱⁱR^iv, C_1-6-алкокси, -О-СН₂-С_2-6-алкенил, бензилокси,

или два R² могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены;

R³ представляет собой Н,

или представляет собой гало, или

представляет собой -(CO)-R^c, где R^c представляет собой:

C_1-6-алкил,

-(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ,

-(СН₂)n-NRⁱⁱⁱR^iv,

5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом, или представляет собой C_1-6-алкил или арил, которые возможно замещены

гало,

-O(СО)-С_1-6-алкилом,

или -NH(СО)R^d, где R^d представляет собой С_1-6-алкил, возможно замещенный группой гало или нитро, или R^d представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены группой гало, нитро, C_1-6-алкилом или C_1-6-галоалкилом;

R⁴ представляет собой один или более чем один Н, гало, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси, или два R⁴ могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены;

R⁵ представляет собой Н, C_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, арил или -(СН₂)_n-(СО)-R^b, где R^b представляет собой NRⁱRⁱⁱ или 4-7-членный гетероциклоалкил, когда пунктирная линия отсутствует, или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;

R⁶ отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;

R⁷ представляет собой Н,

Cl или

NR^eR^f, где R^e и R^f представляют собой Н или C_1-6-алкил, или R^e и R^f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен C_1-6-алкилом,

или R⁶ и R⁷ вместе образуют С=O группу, когда пунктирная линия отсутствует;

В представляет собой гало, CN, NRⁱRⁱⁱ, С_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN, гало или С_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, С_3-6-циклоалкил, -С(O)O-С_1-6-алкил, -С(O)-NRⁱRⁱⁱ, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-C_1-6-алкил, -S(O)₂-NRⁱRⁱⁱ, (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенил или (CRⁱⁱⁱR^iv)_n5- или 6-членный гетероарил, где фенил, или 5, или 6-членный гетероарильный фрагмент возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гало, CN, NRⁱRⁱⁱ, C_1-6-алкила, возможно замещенного группой CN или C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, С_3-6-циклоалкила, -С(O)O-С_1-6алкила, -C(O)-NRⁱRⁱⁱ, -С(O)-С_1-6-алкила, -S(O)₂-С_1-6-алкила, -S(O)₂-NRⁱRⁱⁱ;

Rⁱ и Rⁱⁱ представляют собой Н, C_1-6-алкил, С_1-6-алкил-NRⁱⁱⁱR^iv, -(СО)O-С_1-6-алкил, -С(O)-RⁱⁱⁱR^iv, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-С_1-6-алкил или -S(O)₂-NRⁱⁱⁱR^iv;

Rⁱⁱⁱ и R^iv представляют собой Н или С_1-6-алкил;

m представляет собой 1-6;

n представляет собой 0-4;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических атомов углерода. Таким образом, настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая каждый из индивидуальных энантиомеров и их смеси.

Установлено, что соединения формулы (I) проявляют значительную активность относительно V1a рецептора. Поэтому согласно изобретению предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарств для лечения дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Вазопрессин представляет собой пептид из 9 аминокислот, вырабатываемый главным образом паравентрикулярным ядром гипоталамуса. Известны три вазопрессиновых рецептора, которые все принадлежат к классу I рецепторов, связанных с G-белками. Рецептор V1a экспрессируется в головном мозге, печени, сосудистых гладких мышцах, легком, матке и семеннике, V1b или V3 рецептор экспрессируется в головном мозге и гипофизе, V2 рецептор экспрессируется в почке, где он регулирует выведение воды и опосредует антидиуретические эффекты вазопрессина.

На периферии вазопрессин выполняет функцию нейрогормона и способствует вазоконстрикции, гликогенолизу и антидиурезу. В головном мозге вазопрессин выполняет функцию нейромодулятора и повышается в миндалевидной железе при стрессе (Ebner, К., С.Т. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15 (2): 384-8). V1a рецептор широко экспрессируется в головном мозге и особенно в лимбических областях подобных миндалевидной железе, боковой перегородке и гиппокампу, которые выполняют важную функцию при контролировании тревоги. В действительности V1a нокаутные мыши показывают снижение тревожного поведения в крестообразном лабиринте, открытом поле и освещенно-затемненном ящике (Bielsky, I.F., S.В.Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology). Отрицательная обратная регуляция V1a рецептора при использовании инъекции антисмысловых олигонуклеотидов в перегородку также вызывает снижение тревожного поведения (Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59 (2): 229-39).

Также V1a рецептор опосредует сердечно-сосудистые эффекты вазопрессина в головном мозге посредством центральной регуляции кровяного давление и сердечного ритма в ядрах одиночного пути (Michelini, L.С. and M. Morris (1999). ”Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise.” Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). На периферии он вызывает сокращение сосудистых гладких мышц и длительное ингибирование V1a рецептора улучшает гемодинамические параметры у крыс с инфарктом миокарда (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). ”Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats.” Eur J Pharmacol 449(1-2):135-41).

Таким образом, антагонисты вазопрессиновых рецепторов полезны в качестве лекарственных средств при состояниях дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Предпочтительными показаниями относительно настоящего изобретения являются лечение тревожных и депрессивных расстройств.

Используемый здесь термин «арил» означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Примеры арильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенные фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, а также те, которые в частности проиллюстрированы здесь ниже примерами. Заместители арила включают, но не ограничиваются этим, галоген, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси. Предпочтительными арилами являются фенил и нафтил и более предпочтителен фенил.

Термин «C_1-6-алкил» обозначает насыщенную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например: метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, 2-бутил, трет-бутил, а также те, которые в частности проиллюстрированы здесь ниже примерами. Предпочтительными C_1-6-алкильными группами являются С_1-4-группы, т.е. с 1-4 углеродными атомами.

Термин «C_1-6-алкокси» обозначает группу, где алкильные остатки являются такими, как определено выше, и которая присоединяется посредством атома кислорода. Предпочтительными группами C_1-6-алкокси являются метокси и этокси, а также те, которые в частности проиллюстрированы здесь ниже примерами.

Термин «C_2-6-алкенил» обозначает углеродную цепь от 2 до 6 атомов углерода, содержащую двойную связь в своей цепи. C_2-6-алкенильные группы включают этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бутен-1-ил, бутен-3-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, пентен-3-ил, пентен-4-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, гексен-4-ил и гексен-5-ил, а также те, которые в частности проиллюстрированы здесь ниже примерами.

Термин «бензилокси» обозначает бензильную группу, присоединенную через атом кислорода.

Термин «галоген» или «гало» обозначает хлор (Cl), йод (I), фтор (F) и бром (Br).

Термин «C_1-6-галоалкил» обозначает C_1-6-алкильную группу, как определено выше, которая замещена одним или более галогенами. Примеры C_1-6-галоалкила включают, но не ограничиваются этим: метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, замещенные одним или более атомами Cl, F, Br или I, а также группы, особо проиллюстрированные здесь ниже примерами. Предпочтительными C_1-6-галоалкилами являются дифтор- или трифтор-метил или этил.

«C_1-6-галоалкокси» обозначает группу C_1-6-алкокси, как определено выше, которая замещена одним или более галогенами. Примеры C_1-6-галоалкокси включают, но не ограничиваются этим, метокси или этокси, замещенный одним или более атомами Cl, F, Br или I, а также группы, особо проиллюстрированные здесь ниже примерами. Предпочтительными C_1-6-галоалкокси являются дифтор- или трифтор-метокси или этокси.

Термин «C_3-6-циклоалкил» обозначает одновалентную или двухвалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моноциклического кольца. Циклоалкил может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо друг от друга представляет собой гидрокси, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, галоген, амино, если иное не указано особо. Примеры циклоалкильных группировок включают возможно замещенный циклопропил, возможно замещенный циклобутил, возможно замещенный циклопентил и возможно замещенный циклогексил, а также те, которые особо проиллюстрированы здесь ниже примерами.

Термин «4-7-членный гетероциклоалкил» означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один цикл из 4-7 атомов в качестве членов цикла, включая один, два или три гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, остальные являются атомами углерода. 4-7-членный гетероциклоалкил может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо друг от друга представляет собой гидрокси, C_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, C_1-6-тиоалкил, гало, C_1-6-галоалкил, C_1-6-гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, C_1-6-алкиламино, ди(С_1-6)алкиламино, аминокарбонил или карбониламино, если иное не указано особо. Примеры гетероциклических группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный оксетан, возможно замещенный тетрагидрофуранил, возможно замещенный пиперидинил, возможно замещенный пирролидинил, возможно замещенный морфолинил, возможно замещенный пиперазинил и подобные или те, примеры которых в частности приведены здесь. Заместители можно выбрать из C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкила, гало, CN, ОН, NH₂, а также тех заместителей, которые особо проиллюстрированы примерами далее.

Предпочтительными 4-7-членными гетероциклоалкилами являются 5-6-членные гетероциклоалкилы.

Термин «5 или 6-членный гетероарил» означает ароматическое кольцо из 5- или 6 кольцевых атомов, содержащее в качестве членов кольца один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, остальные являются атомами углерода. 5 или 6-членный гетероарил может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо друг от друга представляет собой гидрокси, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-тиоалкил, гало, C_1-6-галоалкил, C_1-6-гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, C_1-6-алкиламино, ди(С_1-6)алкиламино, аминокарбонил или карбониламино, если иное не указано особо. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный имидазолил, возможно замещенный оксазолил, возможно замещенный тиазолил, возможно замещенный пиразинил, возможно замещенный пирролил, возможно замещенный пиразинил, возможно замещенный пиридинил, возможно замещенный пиримидинил, возможно замещенный фуранил и те, примеры которых в частности приведены здесь.

Термин «сульфониларил» обозначает арильную группу, как определено выше, которая присоединяется через сульфонильную группу.

Выражение «два R² могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены» или «два R⁴ могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены» обозначает оксо или диоксо мостик следующих формул:

или

который связывает два смежных углеродных атома фенильного или индольного кольца соединения формулы (I), с которыми либо R², либо R⁴ связаны.

Примеры группы, иллюстрирующей выражение «R¹ и R³ вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен =O», представляют собой:

и

Выражение «R^e и R^f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикпоалкил, который может быть замещен С_1-6-алкилом» обозначает 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, как определено выше, которая может быть замещена одним или более чем одним С_1-6-алкилом, как определено выше.

Термин «фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли» включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, а также те, которые особо проиллюстрированы здесь ниже примерами.

В конкретном воплощении соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (I), где:

пунктирная линия либо отсутствует, либо представляет двойную связь;

R⁵ представляет собой Н, С_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ или арил, когда пунктирная линия отсутствует, или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;

и R¹, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли.

В дополнительном воплощении соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (I), где:

R¹ представляет собой Н, или

C_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN или C_1-6-алкокси, или

арил, или

5- или 6-членный гетероарил, или

сульфониларил, или

-(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой С_3-6-циклоалкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гало, CN, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -C(O)O-C_1-6-алкила и фенила, возможно замещенного гало, C_1-6-алкилом, C_1-6-галоалкилом или C_1-6-алкокси,

-(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, или

-(СН₂)_n-(СО)-R^b, где R^b представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил;

R² представляет собой один или более чем один Н, гало, CN, нитро, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, -О-СН₂-С_2-6-алкенил, бензилокси, или два R² могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены;

R³ представляет собой Н, или

гало, или

-(CO)-R^c, где R^c представляет собой C_1-6-алкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом, или R^c представляет собой -(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ, или

C_1-6-алкил или арил, которые возможно замещены

-O(СО)-С_1-6-алкилом,

или -NH(CO)R^d, где R^d представляет собой C_1-6-алкил, возможно замещенный группой гало или нитро, или R^d представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены группой гало, нитро, C_1-6-алкилом или С_1-6-галоалкилом;

R⁴ представляет собой один или более чем один Н, гало, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси, или два R⁴ могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены;

R⁵ представляет собой Н, С_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ или арил, когда пунктирная линия отсутствует,

или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;

R⁶ отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;

R⁷ представляет собой Н,

Cl или

NR^eR^f, где R^e и R^f представляют собой Н или C_1-6-алкил, или R^e и R^f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил,

или R⁶ и R⁷ вместе образуют С=O группу, когда пунктирная линия отсутствует;

Rⁱ и Rⁱⁱ независимо друг от друга выбраны из Н, C_1-6-алкила или -(СО)O-С_1-6-алкила;

m представляет собой 1-6;

n представляет собой 0-4;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Также включены соединения формулы (I), которые представляют собой следующие соединения формулы (I-а) согласно изобретению:

где R¹-R⁴ и R⁷ являются такими, как определено выше для формулы (I).

Кроме того, согласно изобретению включены соединения формулы (I-а), где:

R¹ представляет собой Н, или

С_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN или С_1-6-алкокси, или

арил, или

5- или 6-членный гетероарил, или

сульфониларил, или

-(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой С_3-6-циклоалкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гало, CN, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, С_1-6-галоалкокси, -C(O)O-C_1-6-алкила и фенила, возможно замещенного группой гало, C_1-6-алкилом, C_1-6-галоалкилом или C_1-6-алкокси,

-(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, или

-(CH₂)_n-(CO)-R^b, где R^b представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил;

R² представляет собой один или более чем один Н, гало, CN, нитро, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, -O-СН₂-С_2-6-алкенил, бензилокси, или два R² могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены;

R³ представляет собой Н, или

гало, или

-(CO)-R^c, где R^c представляет собой C_1-6-алкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом, или R^c представляет собой -(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ, или

C_1-6-алкил или арил, которые возможно замещены

-O(СО)-С_1-6-алкилом,

или -NH(CO)R^d, где R^d представляет собой C_1-6-алкил, возможно замещенный группой гало или нитро, или R^d представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены группой гало, нитро, C_1-6-алкилом или C_1-6-галоалкилом;

R⁴ представляет собой один или более чем один Н, гало, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси, или два R⁴ могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены;

R⁷ представляет собой Н,

Cl или

NR^eR^f где R^e и R^f представляют собой Н или C_1-6-алкил, или R^e и R^f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен C_1-6-алкилом;

Rⁱ и Rⁱⁱ независимо друг от друга выбраны из Н, C_1-6-алкила или -(СО)O-С_1-6-алкила;

m представляет собой 1-6;

n представляет собой 0-4;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными соединениями формулы (I-а) являются те соединения формулы (I-а), где:

R¹ представляет собой Н, или

C_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN, или

-(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой арил, который возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гало, CN, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -C(O)O-C_1-6-алкила и фенила, возможно замещенного группой гало, C_1-6-алкилом, C_1-6-галоалкилом или C_1-6-алкокси,

R² представляет собой один или более чем один Н, гало или C_1-6-алкокси;

R³ представляет собой Н, или

-(CO)-R^c, где R^c представляет собой C_1-6-алкил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом, или

C_1-6-алкил;

R⁴ представляет собой Н;

R⁷ представляет собой Cl или

NR^eR^f, где R^e и R^f представляют собой Н или C_1-6-алкил, или R^e и R^f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен C_1-6-алкилом;

m представляет собой 1-6;

а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(1-бензил-2-метил-1H-индол-3-ил)-[4-(2-хлор-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанон;

(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензимидазол-1-ил]-пиперидин-1-ил}-метанон;

(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-[4-(2-морфолин-4-ил-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанон;

(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-[4-(2-пиперидин-1-ил-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанон;

[4-(2-хлор-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1H-индол-3-ил)-метанон;

[4-(2-диметиламино-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1Н-индол-3-ил)-метанон и

[4-(2-метиламино-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1H-индол-3-ил)-метанон.

Также включены соединения формулы (I), которые представляют собой следующие соединения формулы (I-б) согласно изобретению:

где R¹-R⁵ являются такими, как определено выше для формулы (I).

Кроме того, согласно изобретению включены соединения формулы (1-б),

где:

R¹ представляет собой Н, или

C_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN или C_1-6-алкокси, или

арил, или

5- или 6-членный гетероарил, или

сульфониларил, или

-(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой С_3-6-циклоалкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гало, CN, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -C(O)O-C_1-6-алкила и фенила, возможно замещенного группой гало, C_1-6-алкилом, C_1-6-галоалкилом или C_1-6-алкокси,

-(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, или

-(CH₂)_n-(CO)-R^b или -(CH₂)_n-(SO)-R^b, где R^b представляет собой:

NRⁱRⁱⁱ,

4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним гало, C_1-6-алкилом, возможно замещенным группой CN, гало или C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси или (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенилом;

R² представляет собой один или более чем один Н, гало, CN, нитро, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, -O-СН₂-С_2-6-алкенил, бензилокси, или два R² могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены;

R³ представляет собой Н, или

гало, или

-(СО)-R^c, где R^c представляет собой С_1-6-алкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом, или R^c представляет собой -(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ, или

C_1-6-алкил или арил, которые возможно замещены

-O(СО)-С_1-6-алкилом,

или -NH(CO)R^b, где R^b представляет собой С_1-6-алкил, возможно замещенный группой гало или нитро, или R^d представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены группой гало, нитро, C_1-6-алкилом или С_1-6-галоалкилом;

R⁴ представляет собой один или более чем один Н, гало, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси, или два R⁴ могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены;

R⁵ представляет собой Н, С_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, арил или -(CH₂)_n-(CO)-R^b, где R^b представляет собой NRⁱRⁱⁱ или 4-7-членный гетероциклоалкил;

Rⁱ и Rⁱⁱ независимо друг от друга выбраны из Н, С_1-6-алкила или -(СО)O-С_1-6-алкила;

Rⁱⁱⁱ и R^iv представляют собой Н или C_1-6-алкил;

m представляет собой 1-6;

n представляет собой 0-4;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными соединениями формулы (I-б) являются те соединения формулы (I-б), где:

R¹ представляет собой Н, или

C_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN, или

-(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой арил, который возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гало, CN, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -C(O)O-C_1-6-алкила и фенила, возможно замещенного группой гало, С_1-6-алкилом, C_1-6-галоалкилом или C_1-6-алкокси, или

-(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, или

-(CH₂)_n-(CO)-R^b или -(CH₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой:

NRⁱRⁱⁱ,

4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5-, или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним гало, C_1-6-алкилом, возможно замещенным группой CN, гало или С_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси или (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенилом;

R² представляет собой один или более чем один Н, гало или C_1-6-алкокси;

R³ представляет собой Н, или

-(CO)-R^c, где R^c представляет собой C_1-6-алкил или 5-, или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный С_1-6-алкилом, или C_1-6-алкил;

R⁴ представляет собой Н;

R⁵ представляет собой Н, C_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, арил или -(СН₂)_n-(СО)R^b,

где R^b представляет собой NRⁱRⁱⁱ или 4-7-членный гетероциклоалкил;

Rⁱ и Rⁱⁱ независимо друг от друга выбраны из Н, С_1-6-алкила или -(СО)O-С_1-6-алкила;

Rⁱⁱⁱ и R^iv представляют собой Н или C_1-6-алкил;

m представляет собой 1-6;

n представляет собой 0-4;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

В дополнительных воплощениях изобретения соединения формулы (1-б), где:

R¹ представляет собой Н, или

C_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN или C_1-6-алкокси, или

арил, или

5- или 6-членный гетероарил, или

сульфониларил, или

-(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой С_3-6-циклоалкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, арил или 5-, или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гало, CN, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -C(O)O-C_1-6-алкила и фенила, возможно замещенного группой гало, C_1-6-алкилом, C_1-6галоалкилом или C_1-6-алкокси,

-(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, или

-(CH₂)_n-(CO)-R^b, где R^b представляет собой арил или 5-, или 6-членный гетероциклоалкил;

R² представляет собой один или более чем один Н, гало, CN, нитро, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, -О-СН₂-С_2-6-алкенил, бензилокси, или два R² могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены;

R³ представляет собой Н, или

гало, или

-(CO)-R^c, где R^c представляет собой C_1-6-алкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом, или R^c представляет собой -(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ, или

C_1-6-алкил или арил, которые возможно замещены

-O(CO)-C_1-6-алкилом,

или -NH(СО)R^d где R^d представляет собой С_1-6-алкил, возможно замещенный группой гало или нитро, или R^d представляет собой арил или 5-, или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены группой гало, нитро, С_1-6-алкилом или C_1-6-галоалкилом;

R⁴ представляет собой один или более чем один Н, гало, С_1-6-алкил или C_1-6-алкокси, или два R⁴ могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены;

R⁵ представляет собой Н, C_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ или арил;

Rⁱ и Rⁱⁱ независимо друг от друга выбраны из Н, C_1-6-алкила или -(СО)O-С_1-6-алкила;

m представляет собой 1-6;

n представляет собой 0-4;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительное воплощение изобретения охватывает соединения формулы (I-б), где:

R¹ представляет собой Н, или

C_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN, или

-(СН₂)_m-R^a, где R^a представляет собой арил, который возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гало, CN, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -C(O)O-C_1-6-алкила и фенила, возможно замещенного группой гало, C_1-6-алкилом, C_1-6-галоалкилом или C_1-6-алкокси,

R² представляет собой один или более чем один Н, гало или C_1-6-алкокси;

R³ представляет собой Н, или

-(СО)-R^c, где R^c представляет собой C_1-6-алкил или 5-, или 6-членный гетероцикпоалкил, возможно замещенный С_1-6-алкилом, или C_1-6-алкил;

R⁴ представляет собой Н;

R⁵ представляет собой Н или C_1-6-алкил;

m представляет собой 1-6;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Следующие примеры являются согласно изобретению:

1-[1-(1-метил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[2-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он и

1-{1-[6-хлор-1-(3,5-дифтор-бензолсульфонил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он.

Предпочтительными являются следующие примеры согласно изобретению:

1-[1-(1-бензил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(1-бензил-2-метил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(1-изопропил-6-метокси-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(6-фтор-1-изопропил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(1-изопропил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(1-циклогексилметил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(3-фтор-бензоил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-(1-{6-хлор-1-[2-(3-фтор-фенил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(2-фтор-бензоил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-ди гидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(2,3-дифтор-бензоил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(3,5-дифтор-бензил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(3,5-дифтор-бензоил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-(1-{6-хлор-1-[2-(3,4-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(3,5-дифтор-фенил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(пиперидин-1-карбонил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-3-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

2-{3-[1-(6-хлор-1-диэтилкарбамоилметил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-N,N-диэтил-ацетамид;

1-(1-{6-хлор-1-[2-(3,5-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1H-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он и

1-(1-{6-хлор-1-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он.

Наиболее предпочтительными являются следующие соединения по изобретению:

1-{1-[6-хлор-1-(2-диметиламино-этил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-(1-{6-хлор-1-[2-(2-фтор-фенил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

2-{6-хлор-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-N,N-диметил-ацетамид;

1-[1-(6-хлор-1-изопропил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(1-бензил-6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

2-{5,6-дихлор-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-N,N-диметил-ацетамид;

1-[1-(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-3-(2-диметиламино-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(6-хлор-5-фтор-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

2-{6-хлор-5-метил-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-N,N-диметил-ацетамид;

1-(1-{6-хлор-1-[2-(2,5-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-3-(2-диметиламино-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

{6-хлор-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-ацетонитрил;

1-[1-(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-(1-{6-хлор-1-[2-(2,4-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(6-хлор-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(3-фтор-бензил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он и

1-{1-[2-(2-метил-бутирил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он.

Также изобретение охватывает соединения формулы (I), (I-a) или (I-б) для применения при предотвращении или лечении дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), (I-а) или (I-б), которая полезна от дисменореи, гипертензии, хронической серд