Производные спирооксиндола и их применение в качестве терапевтических агентов

Производные спирооксиндола и их применение в качестве терапевтических агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к производным спирооксиндола. В частности, данное изобретение относится к производным спирооксиндола, которые являются блокаторами натриевых каналов и поэтому являются полезными при лечении заболеваний или состояний, опосредуемых натриевыми каналами, таких как боль, а также других заболеваний или состояний, связанных с опосредованием натриевых каналов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Вольтаж-открываемые натриевые каналы, трансмембранные белки, которые инициируют потенциалы действия в нервных, мышечных и других электрически возбуждаемые клетках, являются необходимым компонентом нормального ощущения, эмоций, мышления и движений (Catterall, W.A., Nature (2001), Vol. 409, pp. 988-990). Эти каналы состоят из высокопроцессированной альфа-субъединицы, которая ассоциирована с вспомогательными бета-субъединицами. Порообразующая альфа-субъединица является достаточной для функции канала, но кинетика и вольтаж-зависимость воротного механизма каналов частично модифицируется бета-субъединицами (Goldin et al., Neuron (2000), Vol. 28, pp. 365-368). Каждая альфа-субъединица содержит четыре гомологичных домена I-IV, каждая с шестью предсказанными трансмембранными сегментами. Альфа-субъединица натриевого канала, образующая ион-проводящую пару и содержащая вольтаж-сенсоры, регулирующие проводимость натриевых ионов, имеет относительную молекулярную массу 260000. Электрофизиологическая регистрация, биохимическая очистка и молекулярное клонирование идентифицировали десять разных альфа-субъединиц и четыре бета-субъединицы натриевых каналов (Yu, F.H., et al., Sci. STKE (2004), 253; and Yu, F.H., et al., Neurosci. (2003), 20:7577-85).

Характерные свойства натриевых каналов включают в себя быструю активацию и инактивацию, когда напряжение через плазматическую мембрану возбудимой клетки деполяризуется (вольтаж-зависимое открытие ворот ионных каналов), и эффективную и селективную проводимость натриевых ионов через проводящие поры, присущие структуре белка (Sato, C., et al., Nature (2001), 409:1047-1051). При отрицательных или гиперполяризованных потенциалах мембран натриевые каналы закрываются. После деполяризации мембран натриевые каналы быстро открываются и затем инактивируются. Каналы проводят токи только в открытом состоянии и, после того как они инактивируются, должны возвращаться в состояние покоя, которому способствует гиперполяризация мембран, перед тем как они могут снова открыться. Разные подтипы натриевых каналов различаются диапазоном напряжения, в пределах которого они активируются и инактивируются, а также их кинетиками активации и инактивации.

Семейство натриевых каналов белков экстенсивно изучали и обнаружили, что они принимают участие в ряде витальных функций организма. Исследование в этой области позволило идентифицировать варианты альфа-субъединиц, которые приводят к основным изменениям в функции и активностях каналов, которые могут в конце концов привести к основным патофизиологическим состояниям. При неясно выраженной функции действия это семейство белков считают основными точками терапевтического воздействия. Na_V1.1 и Na_v1.2 сильно экспрессируются в головном мозге (Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 279(44):46234-41) и являются витальными для нормальной функции головного мозга. У людей мутации в Na_V1.1 и Na_v1.2 приводят к тяжелым эпилептическим состояниям и в некоторых случаях вызывают психическое хроническое прогрессирующее заболевание (Rhodes, T.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004),101(30):11147-52; Kamiya, K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 24(11):2690-8; Pereira, S., et al., Neurology (2004), 63(1):191-2). Как таковые оба канала рассматривают как установленные мишени для лечения эпилепсии (см. публикацию патента РСТ № WO 01/38564).

Na_V1.3 широко экспрессируется во всем теле (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Показано, что его экспрессия позитивно регулируется в сенсорных нейронах дорсального роговидного отростка крыс после повреждения нервной системы (Hains, B.D., et al., J. Neurosci. (2003), 23(26):8881-92). Многие эксперты в данной области рассматривают Na_V1.3 как подходящую мишень для терапии боли (Lai, J., et al., Curr. Opin. Neurobiol. (2003), (3):291-72003; Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (2004), 61(1):55-71; Chung, J.M., et al., Novartis Found Symp. (2004), 261:19-27; discussion 27-31, 47-54).

Экспрессия Na_V1.4 по существу ограничивается мышцей (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Обнаружено, что мутации в этом гене оказывают сильные действия на мышечную функцию, включая паралич (Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9):769-70). Поэтому этот канал можно считать мишенью для лечения аномальной мышечной сократимости, спазма или паралича.

Сердечный натриевый канал, Na_V1.5, экспрессируется в основном в желудочках и предсердиях сердца (Raymond, C.K., et al., op. cit.) и его можно обнаружить в синусно-предсердном узле, желудочковом узле и, возможно, в клетках Пуркинье. Быстрое повышение потенциала сердечной деятельности и быстрая передача импульса через сердечную ткань является результатом открытия канала Na_V1.5. Как таковой, Na_V1.5 является основным в возникновении сердечных аритмий. Мутации в Na_V1.5 человека приводят к многочисленным аритмическим синдромам, включая, например, длительный QT3 (LQT3), синдром Brugada (BS), унаследованный дефект сердечной проводимости, синдром скоропостижной неожиданной ночной смерти (SUNDS) и синдром внезапной смерти внешне здорового ребенка (SIDS) (Liu, H. et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3):173-9). Терапию с блокатором натриевых каналов экстенсивно применяли при лечении сердечных аритмий. Первое антиаритмическое лекарственное средство, хинидин, открытый в 1914, классифицировали как блокатор натриевых каналов.

Na_V1.6 кодирует присутствующий в изобилии, широко распространенный, раскрываемый напряжением натриевый канал, обнаруженный на всем протяжении центральной и периферической нервных систем, образуемый в виде кластеров в перехватах узла Ранвье аксонов нейронов (Caldwell, J.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000), 97(10): 5616-20). Хотя никакую мутацию у людей не обнаружили, считают, что Na_V1.6 играет роль в проявлении симптомов, связанных с рассеянным склерозом, и рассматривают Na_V1.6 в качестве мишени для лечения такого заболевания (Craner, M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004), 101(21):8168-73).

Na_V1.7 сначала клонировали из клеточной линии феохромоцитомы РС12 (Toledo-Aral, J. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997), 94:1527-1532). Его присутствие при высоких уровнях в конусах роста нейронов малого диаметра позволяет предположить, что он может играть роль в передаче ноцицептивной информации. Хотя это и оспаривалось экспертами в данной области, между тем как Na_V1.7 экспрессируется также в нейроэндокринных клетках, связанных с автономной системой (Klugbauer, N., et al., EMBO J. (1995), 14(6):1084-90), и как таковой принимает участие в автономных процессах. Подразумеваемая роль в автономных функциях была демонстрирована генерацией нулевых мутантов Na_V1.7, исключением Na_V1.7 во всех сенсорных и симпатических нейронах, что приводило к летальному перинатальному фенотипу (Nassar, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004), 101(34):12706-11.). В противоположность этому, исключением экспрессии Na_V1.7 в субпопуляции сенсорных нейронов, которые преимущественно являются ноцицептивными, демонстрировали его роль в механизмах боли (Nassar, et al., op. cit.). Дополнительным подтверждением роли блокаторов Na_V1.7, активных в субпопуляции нейронов, является открытие, что два наследственных болевых состояния человека, первичная эритермиалгия и семейная ректальная боль, как было показано, картированы в отношении Na_V1.7 (Yang, Y., et al., J. Med. Genet. (2004), 41(3):171-4).

Экспрессия Na_V1.8 по существу ограничивается DRG (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Не имеется идентифицированных мутаций человека для Na_V1.8. Однако мутантные мыши с нулевым Na_V1.8 были жизнеспособными, фертильными и нормальными по внешнему виду. Явная аналгезия на вредные механические стимулы, небольшие дефициты во вредной терморецепции и замедленное развитие воспалительной гипералгезии подтвердили для исследователей, что Na_V1.8 играет основную роль в передаче сигнала боли (Akopian, A. N., et al., Nat. Neurosci. (1999), 2(6): 541-8). Блокирование этого канала широко допускается в качестве потенциального лечения боли (Lai, J, et al., op. cit.; Wood, J.N., et al., op. cit.; Chung, J.M., et al., op. cit.). В опубликованной заявке на патент РСТ № WO 03/037274 А2 описаны пиразоламиды и сульфонамиды для лечения состояний центральной или периферической нервной системы, особенно боли и хронической боли, блокированием натриевых каналов, связанных с началом или рецидивом указанных состояний. В опубликованной заявке на патент РСТ № WO 03/037890 А2 описаны пиперидины для лечения состояний центральной или периферической нервной системы, особенно боли и хронической боли, блокированием натриевых каналов, связанных с началом и рецидивом указанных состояний. Соединения, композиции и методы этих изобретений особенно применяют для лечения нейропатической или воспалительной боли ингибированием прохождения ионного потока через канал, который индуцирует субъединицу PN3 (Na_V1.8).

Обнаружено, что невосприимчивый к тетродотоксину периферический натриевый канал Na_V1.9, описанный Dib-Hajj, S.D., et al. (см. Dib-Hajj, S.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(15):8963-8), присутствует только в ганглиях дорсальных корешков. Показано, что Na_V1.9 лежит в основе нейротрофин(BDNF)-вызванной деполяризации и возбуждения и является единственным членом суперсемейства открываемых напряжением натриевых каналов, который, как обнаружено, опосредуется лигандом (Blum, R., Kafitz, K.W., Konnerth, A., Nature (2002), 419 (6908):687-93). Ограниченная картина экспрессии этого канала делает его кандидатом-мишенью для лечения боли (Lai, J, et al., op. cit.; Wood, J.N., et al., op. cit.; Chung, J.M. et al., op. cit.).

NaX является предполагаемым натриевым каналом, который, как было обнаружено, открывается напряжением. Помимо экспрессии в легких, сердце, ганглиях дорсальных корешков и клетках Шванна периферической нервной системы, NaX обнаруживают в нейронах и эпендимальных клетках в ограниченных областях ЦНС, особенно вокруг вентрикулярных органов, которые принимают участие в гомеостазе тело-жидкость (Watanabe, E., et al., J. Neurosci. (2000), 20(20):7743-51). Мыши с нулевым NaX проявляли аномальное потребление гипертонического физиологического раствора в условиях истощения запаса как воды, так и соли. Эти данные позволяют предположить, что NaX играет важную роль в центральном восприятии уровня натрия тело-жидкость и регуляции поведения потребления соли. Его картина экспрессии и функции позволяет предположить, что он является мишенью для лечения муковистоза и других связанных с регуляцией соли заболеваний.

Исследования с являющимся блокатором натриевых каналов тетродотоксином (ТТХ), применяемым для снижения активности нейронов в некоторых областях головного мозга, показали его потенциальное применение при лечении аддикции. Лекарственное средство в сочетании со стимулами вызывает страстное желание и рецидив приема лекарственного средства у привыкших к употреблению лекарственного средства крыс и поведение разыскивания лекарственного средства у крыс. Функциональная целостность базолатеральной части миндалины (BLA) необходима для восстановления нормального состояния поведения, направленного на поиск кокаина, вызванного кокаин-кондиционированными стимулами, но не самим кокаином. BLA играет аналогичную роль в восстановлении нормального состояния поведения, направленного на поиск героина. ТТХ индуцировал инактивацию BLA при кондиционированном и героин-праймированном восстановлении нормального состояния подавляемого поведения, направленного на поиск кокаина, на крысиной модели (Fuchs, R.A. and See, R.E., Psychopharmacology (2002) 160(4):425-33).

Это близкородственное семейство белков давно признали в качестве мишеней для терапевтического воздействия. Натриевые каналы подвергали направленной доставке к ним ряда разнообразных фармакологических агентов. Они включали в себя нейротоксины, антиаритмические средства, противосудорожные средства и местные анестезирующие средства (Clare, J.J., et al., Drug Discovery Today (2000) 5:506-520). Все современные фармакологические агенты, которые воздействуют на натриевые каналы, имеют сайты рецепторов на альфа-субъединицах. Идентифицированы, по меньшей мере, шесть определенных сайтов рецептора для нейротоксинов и один сайт рецептора для местных анестезирующих средств и родственных лекарственных средств (Cestéle, S. et al., Biochimie (2000), Vol. 82, pp. 883-892).

Имеющие маленькие молекулы блокаторы натриевых каналов или местные анестезирующие средства и родственные антиэпилептические и антиаритмические лекарственные средства взаимодействуют с перекрывающимися сайтами рецепторов, расположенными во внутреней полости поры натриевого канала (Catterall, W.A., Neuron (2000), 26:13-25). Аминокислотные остатки в S6-сегментах, по меньшей мере, трех из четырех доменов способствуют образованию этого комплекса сайта рецептора и лекарственного средства, причем IVS6-сегмент играет доминантную роль. Эти области являются исключительно консервативными, и как таковые большинство блокаторов натриевых каналов, известных к настоящему времени, взаимодействует с аналогичной активностью со всеми подтипами каналов. Тем не менее была возможность получить блокаторы натриевых каналов с терапевтический селективностью и достаточным терапевтическим окном для лечения эпилепсии (например, ламотригнина, фенитоина и карбамазепина) и некоторых сердечных аритмий (например, лигнокаина, токаинида и мексилетина). Однако активность и терапевтический индекс этих блокаторов не являются оптимальными и ограничивали полезность этих соединений в различных терапевтических областях, в которых блокатор натриевых каналов мог бы быть идеально подходящим.

Устранение острой и хронической боли

Лекарственная терапия является главным способом устранения острой и хронической боли у всех возрастных групп, включая новорожденных, младенцев и детей. Лекарственные средства для устранения боли классифицированы Обществом the American Pain Society в трех основные категориях: 1) неопиоидные аналгетики - ацетаминофен и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), в том числе салицилаты (например, аспирин), 2) опиоидные аналгетики и 3) соаналгетики.

Неопиоидные аналгетики, такие как ацетаминофен и NSAID, являются полезными при острой и хронической боли, обусловленной различными причинами, включающими в себя хирургию, травму, артрит и рак. NSAID показаны для боли, включающей в себя воспаление, вследствие того что у ацетаминофена отсутствует противовоспалительная активность. Опиоиды также лишены противовоспалительной активности. Все NSAID ингибируют фермент циклооксигеназу (СОХ), тем самым ингибируя синтез простагландина и снижая воспалительную болевую реакцию. Имеется, по меньшей мере, две изоформы СОХ, СОХ-1 и СОХ-2. Обычные неселективные ингибиторы СОХ включают в себя ибупрофен и напроксен. Считается, что ингибирование СОХ-1, который обнаруживают в тромбоцитах, желудочно-кишечном тракте, почках и большинстве других тканей человека, связано с отрицательными действиями, такими как желудочно-кишечное кровотечение. Разработка селективных для СОХ-2 NSAID, таких как целекоксиб, валдекоксиб и рофекоксиб, обеспечила преимущество таких NSAID над неселективных NSAID в отношении профилей пониженного отрицательного действия в кишках и почках. Однако современные данные позволяют предположить, что длительное применение некоторых селективных ингибиторов СОХ-2 может привести к повышенному риску случая мозгового кровоизлияния.

Применение опиоидных аналгетиков Обществом the American Pain Society рекомендуется начинать на основе указания на боль истории болезни и врача, которое включает в себя установление частых болей. Вследствие профилей обширных отрицательных действий, связанных с применением опиатов, терапия должна включать в себя диагноз, интегрированное интердисциплинарное лечение боли и подходящий продолжительный мониторинг состояния пациента. Далее рекомендуется, чтобы опиоиды добавляли к неопиоидам для устранения острой боли и связанной с раком боли, которая не реагирует только на неопиоиды. Опиодные аналгетики действуют как агонисты для специфических рецепторов типов мю и карра в центральной и периферической нервной системе. В зависимости от опиоида и его препарата или способа введения он может иметь укороченную или удлиненную продолжительность действия. Все опиоидные аналгетики имеют риск индуцирования респираторной депрессии, печеночной недостаточности, аддикции и зависимости и как таковые не являются идеальными для долгосрочного или постоянного устранения боли.

Ряд других классов лекарственных средств могут усиливать действия опиодов или NSAIDS, в некоторых случаях имеют независимую аналгезирующую активность или противодействуют побочным действиям аналгетиков. Независимо от того, какие из этих действий имеют лекарственные средства, их сообща называют «соаналгетиками». Трициклические антидепрессанты, антиэпилептические лекарственные средства, местные аналгетики, глюкокортикоиды, релаксанты скелетных мышц, антиспазматические агенты, антигистамины, бензодиазепины, кофеин, местные агенты (например, капсаицин), декстроамфетамин и фенотизины, все применяют в групповой врачебной практике в качестве адъювантных терапий или индивидуально при лечении боли. Антиэпилептические лекарственные средства, в частности, позволили достичь некоторого успеха при лечении болевых состояний. Например, габапентин, который имеет неподтвержденную терапевтическую мишень, показан при невропатической боли. Другие клинические исследования предпринимались для установления того, что невропатическая боль ЦНС может реагировать на блокаторы ионных каналов, таких как каналы кальция, натрия и/или NMDA (N-метил-D-аспартат). В настоящее время в разработке находятся блокирующие каналы агенты с низкой аффинностью с NMDA для лечения невропатической боли. В литературе предложено существенное преклическое электрофизиологическое доказательство в поддержку применения антагонистов NMDA при лечении невропатической боли. Такие агенты могут найти также применение при устранении боли после появления толерантности к опиоидной аналгезии, особенно у раковых пациентов.

Системные аналгетики, такие как NSAID и опиоиды, нужно отличать от терапевтических агентов, которые являются полезными только в качестве местных аналгетиков/анестетиков. Хорошо известные местные аналгетики, такие как лидокаин и ксилокаин, являются неселективными блокаторами ионных каналов, которые могут быть смертельными при введении системно. Хорошее описание неселективных блокаторов натриевых каналов имеется в публикации Madge, D. et al., J. Med. Chem. (2001), 44(2):115-37.

Известны несколько модуляторов натриевых каналов для применения в качестве противосудорожных средств или антидепрессантов, такие как карбамазепин, амитриптилин, ламотригин и рилузол, все из которых «нацелены» на восприимчивые к тетрадотоксину (TTX-S) натриевые каналы головного мозга. Такие TTX-S-агенты имеют доза-ограничивающие побочные действия, в том числе головокружение, атаксию и сонливость, в основном вследствие действия у ТТХ-S-каналов в головном мозге.

Роль натриевых каналов при боли

Натриевые каналы играют различные роли в поддержании нормальных и патологических состояний, в том числе давно обнаруженную роль, которую открываемые напряжением натриевые каналы играют в генерации аномальной нейронной активности и невропатической или патологической боли (Chung, J.M. et al.). Повреждение периферических нервов после травмы или заболевания может привести к изменениям в активности натриевых каналов и развитию аномальной афферентной активности, в том числе эктопическим выделениям из аксотомизированных афферентных нервов и спонтанной активности сенсибилизированных интактных болевых рецепторов. Эти изменения могут вызвать длительную аномальную гиперчувствительность к обычно безвредным стимулам или аллодинию. Примеры невропатической боли включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, послегерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, диабетическую невропатию, хроническую боль нижней части спины, фантомную боль конечностей и боль, являющуюся результатом рака и химиотерапии, хроническую боль таза, синдром комплексной региональной боли и родственные невралгии.

Достигнута некоторая степень успеха в лечении симптомов невропатический боли применением лекарственных средств, таких как габапентин и совсем недавно прегабалин, в качестве кратковременных лечений, лечений первого выбора. Однако фармакотерапия для невропатической боли в общем ограничивалась успехом с небольшой восприимчивостью к обычно применяемым, снижающим боль лекарственным средствам, таким как NSAID и опиаты. Следовательно, до сих пор существует значительная потребность в разработке новых способов терапевтического лечения.

В данной области сохраняется ограниченное число сильнодействующих эффективных блокаторов натриевых каналов с минимальными отрицательными случаями в групповой врачебной практике. Имеется также потребность в неизвестных лекарственных средствах для лечения эффективно и без отрицательных побочных действий невропатической боли и других, связанных с натриевыми каналами патологических состояний. Настоящее изобретение предлагает соединения, способы применения и композиции, которые включают в себя эти соединения для удовлетворения этих критических потребностей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к производным спирооксиндола, которые являются полезными для лечения и/или профилактики опосредуемых натриевыми каналами заболеваний или состояний, таких как боль. Соединения настоящего изобретения являются также полезными для лечения других, опосредуемых натриевыми каналами заболеваний или состояний, включающих в себя, но не ограничивающихся перечисленным, состояния, связанные с ЦНС, такие как эпилепсия, тревога, депрессия и биполярное заболевание; сердечно-сосудистые состояния, такие как аритмии, фибрилляция предсердий и фибрилляция желудочков; нервно-мышечные состояния, такие как синдром усталых ног, эссенциальное дрожание и мышечный паралич или столбняк; нейрозащиты против мозгового кровоизлияния, глаукомы, невральной травмы и рассеянного склероза; и лечения каналопатий, таких как эритромиалгия и синдром семейной ректальной боли.

В соответствии с этим, согласно одному аспекту изобретение предлагает соединения формулы (I):

где j и к равны, каждый независимо, 0, 1, 2 или 3;

Q представляет собой C(R^1a)H-, -C(O)-, -O-, -S(O)_m- (где m равно 0, 1 или 2), -CF₂-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁵)- или -N(R⁵)C(O)-;

R^1a представляет собой водород или -OR⁵;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, -R⁸-C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -S(O)₂-R⁵, -R⁹-S(O)_m-R⁵ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-OR⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂, или -R⁹-O-R⁹-OR⁵;

или R¹ представляет собой аралкил, замещенный -C(O)N(R⁶)R⁷, где

R⁶ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил и

R⁷ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, -R⁹-CN, -R⁹-OR⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил;

или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарилалкильная группы для R⁶ и R⁷ могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой аралкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, галогена, галогеналкила, алкила, нитро, циано, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹⁰)R¹¹, -R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹ или -R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹, где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероарил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-OC(O)R⁵, -R⁹-C(O)OR⁵, -R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁹-C(O)R⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, -R⁹-OR⁵, или -R⁹-CN;

R¹² представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или -С(О)R⁵;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарилалкильная группы для R¹⁰ и R¹¹ могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой гетероциклилалкил или гетероарилалкил, где гетероциклилалкильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, алкила, галогена, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁸-N(R⁵)C(O)R⁴, -R⁸-S(O)_mR⁴ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-CN или -R⁸-NO₂;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴; -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵,-N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(=N-CN)N(R⁴)R⁵,

где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

и где каждая из циклоалкильной, циклоалкилалкильной, арильной, аралкильной, аралкенильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной и гетероарилалкильной групп для R^2a, R^2b, R^2c и R^2d может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)R⁴, -R⁸-C(O)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)C(S)_nR⁴, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^2a и R^2b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2c и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2b и R^2c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2c и R^2d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2b имеют значения, указанные выше;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3a и R^3b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3c и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3c и R^3d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3b имеют значения, указанные выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь;

в виде их стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смесей;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

Согласно другому аспекту, изобретение предлагает способы лечения боли у млекопитающего, предпочтительно человека, где способы включают в себя введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения изобретения, описываемого выше.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение предлагает способ лечения или снижения тяжести заболевания, состояния или нарушения, когда при патологическом состоянии происходит активация или гиперактивация одного или нескольких из каналов Na_V1.1, Na_V1.2, Na_V1.3, Na_V1.4, Na_V1.5, Na_V1.6, Na_V1.7, Na_V1.8 или Na_V1.9. Согласно другому аспекту изобретение предлагает способы лечения ряда заболеваний или состояний, опосредуемых натриевыми каналами, например боли, связанной с ВИЧ-заболеванием, невропатии, индуцированной лечением ВИЧ-заболевания, невралгии тройничного нерва, послегерпетической невралгии, эудинии, теплочувствительности, тозаркоидоза, синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, боли, связанной с рассеянным склерозом (MS), бокового амиотрофического склероза (ALS), диабетической невропатии, периферической невропатии, артрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, атеросклероза, пароксизмальной дистонии, синдромов миастении, миотонии, злокачественной гипертермии, муковисцидоза, псевдоальдостеронизма, острого некроза скелетных мышц, гипотироидизма, биполярной депрессии, тревоги, шизофрении, заболеваний, связанных с токсином натриевых каналов, семейной эритермалгии, первичной эритермалгии, семейной ректальной боли, рака, эпилепсии, частичных и общих тонических приступов, синдрома усталых ног, аритмий, фибромиалгии, нейрозащиты при ишемических состояниях, вызванных мозговым кровоизлиянием, лечения глаукомы или невральной травмы, тахиаритмий, фибрилляции предсердий и фибрилляции желудочков.

Согласно другому аспекту, изобретение предлагает способы лечения ряда опосредуемых натриевыми каналами заболеваний или состояний посредством ингибирования ионного потока через зависимый от напряжения натриевый канал у млекопитающего, предпочтительно человека, где способы включают в себя введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения изобретения, описываемого выше.

Согласно другому аспекту, изобретение предлагает фармацевтические композиции, включающие в себя соединения изобретения, описываемые выше, и фармацевтически приемлемые эксципиенты. Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в себя соединение изобретения в фармацевтически приемлемом носителе, и в количестве, эффективном для лечения заболеваний или состояний, связанных с болью, при введении животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку.

Согласно другому аспекту, изобретение предлагает фармацевтическую терапию в сочетании с одним или несколькими другими соединениями изобретения или одной или несколькими другими приемлемыми терапиями или в виде любой их комбинации для повышения активности существующей или будущей лекарственной терапии или для снижения вредных случаев, связанных с приемлемой терапией. Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к сочетанию фармацевтической композиции, включающей в себя соединения настоящего изобретения, с принятыми или будущими терапиями, применяемому для показаний, перечисленных в изобретении.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Некоторым химическим группам, названным здесь, предшествует стенографическое обозначение, указывающее общее число атомов углерода, которое должно быть в указанной химической группе. Например, С₇-С₁₂алкил описывает алкильную группу, значение которой указывается ниже, имеющую всего 7-12 атомов углерода, и С₄-С₁₂циклоалкилалкил описывает циклоалкилалкильную группу, значение которой указывается ниже, имеющую всего 4-12 атомов углерода. Общее число атомов углерода в стенографическом обозначении не включает в себя атомы углерода, которые могут присутствовать в заместителях описанной группы. Например, нижеследующие термины имеют указанные значения:

«С₁-С₁₀алкил» относится к алкильному радикалу, значение которого указывается ниже, содержащему один-десять атомов углерода. С₁-С₁₀алкильный радикал может быть необязательно замещен, как указано ниже для алкильной группы.

«С₂-С₁₂алкинил» относится к алкинильному радикалу, значение которого указывается ниже, содержащему два-двенадцать атомов углерода. С₁-С₁₂алкильный радикал может быть необязательно замещен, как указано ниже для алкенильной группы.

«С₁-С₁₂алкокси» относится к алкоксирадикалу, значение которого указывается ниже, содержащему один-двенадцать атомов углерода. Алкильная часть С₁